藥理學(xué)完整知識(shí)利尿藥

關(guān)于藥理學(xué)完整知識(shí)利尿藥利尿藥的概念尿液生成的機(jī)理及利尿藥的作用原理（第一節(jié)）分類及藥物（第二節(jié)）

高效利尿藥呋塞米中效利尿藥氫氯噻嗪低效利尿藥氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯內(nèi)容提要第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天利尿藥：直接作用于腎臟，增加水和電解質(zhì)（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的藥物。臨床上用于各種原因引起的水腫，也可用于高血壓、尿路結(jié)石等非水腫性疾病的治療。利尿藥的概念第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎臟解剖圖第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎小球?yàn)V過（原尿）腎小管和集合管的重吸收腎小管和集合管的分泌（終尿）尿的生成過程第一節(jié)利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（一）腎小球的濾過180L1~2L動(dòng)脈血入球小動(dòng)脈腎小球出球小動(dòng)脈腎血管外毛細(xì)血管靜脈靜脈血濾過血漿中一部分水、無機(jī)鹽、葡萄糖、尿素原尿中的大部分水、一部分無機(jī)鹽、全部葡萄糖腎小囊腎小管原尿終尿重吸收①②嚴(yán)重心衰或休克時(shí)，發(fā)揮利尿作用（氨茶堿、多巴胺）第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天近曲小管髓袢集合管皮質(zhì)（二）腎小管和集合管的重吸收遠(yuǎn)曲小管髓質(zhì)腎小球終尿通往輸尿管腎單位

腎小體

腎小管

腎小球

腎小囊

近曲小管

髓袢

遠(yuǎn)曲小管

第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.近曲小管重吸收原尿中60～70%的Na+。水、Cl-被動(dòng)重吸收。Na+經(jīng)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、Na+-H+交換至上皮細(xì)胞，再經(jīng)Na+泵主動(dòng)轉(zhuǎn)移至組織間液。第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

近曲小管的離子轉(zhuǎn)運(yùn)因以下各段對(duì)Na+、H2O重吸收有代償性增加，HCO3-排出增加易致代謝性酸中毒，近曲小管不是利尿藥產(chǎn)生利尿作用的主要部位。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺（－）CA：碳酸酐酶ATPNa＋、K＋-ATP酶弱效利尿第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.髓袢降支細(xì)段該段上皮細(xì)胞對(duì)水通透，對(duì)Na+和尿素不通透。尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高。第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.髓袢升支粗段重吸收原尿中的30～35%的Na+，不伴水的重吸收。存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動(dòng)力。K+形成再循環(huán)。Ca2+、Mg2+可從細(xì)胞旁道重吸收。第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天髓袢升支粗段的離子轉(zhuǎn)運(yùn)S同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白離子通道第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎對(duì)尿液的稀釋和濃縮腎對(duì)尿液的稀釋功能：當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時(shí)，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水。腎對(duì)尿液的濃縮功能：由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時(shí)，在抗利尿激素ADH

（加壓素）的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天髓袢升支粗段：影響腎對(duì)尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲髓質(zhì)H2OH2OH2OH2O高滲髓質(zhì)皮質(zhì)低滲ADH第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天髓袢升支粗段的離子轉(zhuǎn)運(yùn)呋塞米強(qiáng)效利尿：腎的稀釋功能腎的濃縮功能第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HO2HO2Na+Na+近曲小管降支髓袢升支粗段Na+Cl+KNa+遠(yuǎn)曲小管集合管髄質(zhì)等滲低滲H2OH2OH+H+第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4.遠(yuǎn)曲小管重吸收原尿中的5～10%的Na+。存在Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將Na+、Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，對(duì)水幾乎不通透，進(jìn)一步稀釋尿液。Ca2+在甲狀旁腺激素（PTH）調(diào)節(jié)下，經(jīng)鈣通道至細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)Na+-Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間液。第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天遠(yuǎn)曲小管初段的離子轉(zhuǎn)運(yùn)噻嗪類中效利尿第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天5.集合管重吸收濾液中2～5%的Na+。主細(xì)胞：K+-Na+交換A型插入細(xì)胞：H+-Na+交換，受醛固酮的調(diào)節(jié)：①促進(jìn)H+-Na+交換。②促進(jìn)Na+通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，促進(jìn)Na+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。③激活Na+泵，促進(jìn)K+-Na+交換。只有在抗利尿激素存在下，集合管才對(duì)水通透（通過水通道蛋白）。第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天5.集合管H+Na+HCO3－H2CO3CO2+H2OCO2H++NH3NH4+低效利尿第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天(三）利尿藥的分類高效利尿藥作用于髓袢升支粗段，干擾Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)。常用藥物：呋噻米、布美它尼、拖拉塞米、依他尼酸、阿佐塞米等。中效利尿藥低效利尿藥作用于遠(yuǎn)曲小管，抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)。主要的藥物有噻嗪類（氫氯噻嗪等）和噻嗪樣利尿藥（氯噻酮、吲噠帕胺等）。作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，抑制K+、Na+交換而產(chǎn)生弱的利尿作用。包括Na+通道阻滯藥（氨苯蝶啶、阿米洛利）和醛固酮受體拮抗藥（螺內(nèi)酯）；抑制近曲小管碳酸酐酶（乙酰唑胺）第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天利尿藥作用部位高效中效低效低效低效第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

（一）高效利尿藥第二節(jié)影響電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的利尿藥呋噻米（速尿）布美它尼（作用強(qiáng)，毒性?。┩欣滓浪崴幔ǘ拘源螅儆茫┌⒆羧走量┧岬?3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天作用快而短暫，口服約30分鐘起效，1～2小時(shí)達(dá)高峰，作用維持約6～8小時(shí)；靜脈注射約5～10分鐘起效，0.5～1.5小時(shí)達(dá)高峰，維持4-6小時(shí)。t1/2約1h，肝腎功能不全時(shí)可達(dá)10h。血漿蛋白結(jié)合率大。個(gè)體差異大。呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）『藥動(dòng)學(xué)』第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天呋塞米『藥理作用與機(jī)制』作用于Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制NaCl的重吸收，使尿液的稀釋功能受到抑制。使尿液的濃縮功能受到抑制。尿中H+及K+排出增加，致低血鉀及低鹽綜合征。Cl-

的排出大于Na+的排出，易致低氯性堿中毒。尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低鎂血癥。較少發(fā)生低鈣血癥。1.利尿作用：迅速、強(qiáng)大而短暫第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.

擴(kuò)血管作用擴(kuò)張小動(dòng)脈，增加腎血流量，腎衰時(shí)尤明顯。擴(kuò)張小靜脈，減輕心臟負(fù)荷，減輕肺水腫。呋塞米『藥理作用與機(jī)制』第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天①嚴(yán)重水腫：因易引起電解質(zhì)紊亂，用于其它利尿藥無效的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫。②急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米擴(kuò)張靜脈，降低心臟負(fù)荷，消除左心衰竭，用于急性肺水腫。能使血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫。

呋塞米『臨床應(yīng)用』第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天③急性腎功能衰竭：增加腎血流量，對(duì)急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用。④加速有毒物質(zhì)的排泄：用于苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒的解毒。呋塞米『臨床應(yīng)用』第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天呋塞米『不良反應(yīng)』水電解質(zhì)紊亂：可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等。低血鉀最常見，要注意及時(shí)補(bǔ)充鉀、鎂。耳毒性：表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退及暫時(shí)性耳聾。應(yīng)避免與其他可導(dǎo)致耳聾的藥物（如氨基糖苷類）合用。高尿酸血癥：呋塞米和尿酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管上的有機(jī)酸分泌系統(tǒng)，減少尿酸的排泄，并能增強(qiáng)近曲小管對(duì)尿酸的重吸收。其他：胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞、血小板減少、過敏反應(yīng)等。第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天呋塞米與藥物相互作用增加強(qiáng)心苷對(duì)心臟的毒性與氨基糖苷類合用可加重耳毒性與第一、二代頭孢菌素合用，加重腎毒性與阿司匹林、雙香豆素等合用競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白易致出血與糖皮質(zhì)激素合用易致低血鉀第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天起效快、作用強(qiáng)、毒性低、用量小。擴(kuò)張血管增加腎血流量、改善肺循環(huán)。排鉀作用小于呋塞米。同類藥物還有托拉塞米。布美他尼bumetanide（丁苯氧酸）第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（二）中效利尿藥2.噻嗪樣利尿藥氯噻酮、吲達(dá)帕胺等無噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其作用及作用機(jī)制與上相似，稱噻嗪樣作用利尿藥。1.噻嗪類利尿藥氯噻嗪<氫氯噻嗪<氫氟噻嗪<芐氟噻嗪<環(huán)戊噻嗪第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.噻嗪類利尿藥口服吸收良好，在體內(nèi)不被代謝，大部分以原形從腎排出，與血漿蛋白結(jié)合率高。芐氟噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪脂溶性較大，氯噻嗪脂溶性低，口服吸收不良。氫氯噻嗪是臨床較常用的利尿藥?！核巹?dòng)學(xué)』第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天噻嗪類利尿藥『藥理作用』1.利尿作用中等強(qiáng)度利尿作用遠(yuǎn)曲小管近端，干擾Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)影響尿的稀釋功能而利尿，不影響尿的濃縮過程輕度抑制碳酸酐酶，抑制H+

-Na+交換促進(jìn)K+排出，致低血鉀促進(jìn)Mg2+排出，致低血鎂促進(jìn)Ca2+重吸收，產(chǎn)生高鈣血癥第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.降壓作用用藥早期：利尿作用引起血容量下降而降壓。長(zhǎng)期用藥：通過排鈉作用，降低血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性發(fā)揮降壓作用，還可誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生肌肽、前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì)，松弛血管平滑肌，但作用較弱。噻嗪類利尿藥『藥理作用』第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.抗尿崩癥尿崩癥是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足（中樞性或垂體性尿崩癥），或腎臟對(duì)ADH反應(yīng)缺陷（又稱腎性尿崩癥）而引起的癥候群，其特點(diǎn)是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿抑制磷酸二酯酶，使水通透性增加噻嗪類利尿藥『藥理作用』第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天噻嗪類利尿藥『臨床應(yīng)用』

1.水腫：是輕中度心源性水腫首選利尿藥。腎性水腫腎功能損害較輕者效果較好，腎功能不全者慎用。對(duì)肝性水腫與螺內(nèi)酯合用效果好，但易致血氨升高。2.高血壓：?jiǎn)斡弥委熭p度高血壓，也可作為基礎(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用治療中、重度高血壓，減少后者的劑量，減少副作用3.尿崩癥：輕型，減少尿崩患者的尿量，重型療效差。4.其他：高尿鈣癥和骨質(zhì)疏松。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天噻嗪類利尿藥『不良反應(yīng)』1.電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、低血氯，其中低血鉀較常見，與強(qiáng)心苷類或氫化可的松合用應(yīng)及時(shí)補(bǔ)鉀，還引起高血氨，肝硬化患者慎用。2.高尿酸血癥和高尿素氮血癥：噻嗪類與尿酸競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制，較少尿酸的排出，痛風(fēng)患者慎用。3.降低腎小球?yàn)V過率，加重腎功能不全，禁用于嚴(yán)重腎功能不全者第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4.高血糖：糖尿病患者慎用。5.脂質(zhì)代謝紊亂：男性尤為明顯。6.過敏反應(yīng)：粒細(xì)胞及血小板減少，與磺胺類有交叉過敏反應(yīng)。噻嗪類利尿藥『不良反應(yīng)』第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.噻嗪樣利尿藥氯噻酮

chlortalidone利尿強(qiáng)度與氫氯噻嗪相當(dāng)，但維持時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)碳酸酐酶抑制作用強(qiáng)?？芍禄?，還可引起男性性功能減弱。吲達(dá)帕胺

indapamide利尿作用較氫氯噻嗪強(qiáng)，丟鉀作用弱，對(duì)糖耐量及血脂無影響，是相對(duì)安全、不良反應(yīng)較少的中效利尿藥。第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（三）低效利尿藥醛固酮受體拮抗藥：螺內(nèi)酯：作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管。Na+通道阻滯藥：氨苯蝶啶、阿米洛利：阻斷Na+通道，減少Na+的重吸收。近曲小管碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天有明顯的首關(guān)效應(yīng)和肝腸循環(huán)，血漿蛋白結(jié)合率高，代謝產(chǎn)物仍有活性，極少從尿中排出。作用弱，起效慢而維持久，屬留鉀性利尿劑?！核巹?dòng)學(xué)』螺內(nèi)酯spironolactone(安體舒通）第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天利尿作用較弱，較少單用，常與丟鉀利尿藥合用。用于伴醛固酮升高的頑固性水腫，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及腎病綜合癥。螺內(nèi)酯

『作用與用途』螺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)受體，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進(jìn)Na+和水的排出，減少K+的排出。第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天螺內(nèi)酯

『不良反應(yīng)』1.高血鉀，常表現(xiàn)為嗜睡、嫉妒疲乏、心率減慢及心率失常等。2.胃腸道反應(yīng)：消化道潰瘍患者禁用。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)4.性激素樣作用5.其他：口渴、皮疹、粒細(xì)胞缺乏及肌痙攣。第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天氨苯蝶啶、阿米洛利二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同。作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端及集合管上的Na+通道，阻滯Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，使Na+和水排出增加，同時(shí)伴有血鉀升高。單用療效較差，常與噻嗪類合用，療效較好。『作用和用途』第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天常見消化系統(tǒng)癥狀；長(zhǎng)期服用可引起高血鉀癥；氨苯蝶啶可致葉酸缺乏，肝硬化患者服用后可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血?！翰涣挤磻?yīng)』氨苯蝶啶、阿米洛利第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天乙酰唑胺acetazolamide作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，臨床較少作為利尿藥用。抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療?！鹤饔眉皺C(jī)制』嗜睡、面部和四肢麻木感，低血鉀、代謝性酸中毒，并易形成腎結(jié)石。肝、腎功能不全患者慎用?！翰涣挤磻?yīng)』第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天藥物抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)髓袢升支粗段呋噻米布美他尼依他尼酸噻嗪類吲噠帕胺遠(yuǎn)曲小管近端螺內(nèi)酯氨苯喋啶阿米洛利遠(yuǎn)曲小管及集合管競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體或阻滯Na+通道，抑制K+-Na+交換抑制Na+Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要作用部位作用機(jī)制第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天四、臨床應(yīng)用原則1.心源性水腫：輕、中度宜選用噻嗪類；重癥選用高效利尿藥，注意補(bǔ)鉀或加服留鉀利尿藥。2.腎源性水腫：急性腎炎水腫：低鈉膳食＋臥床休息慢性腎炎水腫：補(bǔ)充血蛋白及限食氯化鈉；重度水腫加服氫氯噻嗪并補(bǔ)充鉀鹽，無效時(shí)改用高效利尿藥并補(bǔ)鉀。第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.肝性水腫：宜先用醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯）和氨苯蝶啶，療效不佳時(shí)，合用噻嗪類或高效利尿藥。4.急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米等高效利尿藥減輕心臟負(fù)荷，消除肺水腫，但對(duì)伴有心源性休克的患者禁用。對(duì)腦水腫與甘露醇合用，可明顯降低顱內(nèi)壓。臨床應(yīng)用原則第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用原則5.急性腎衰竭：急性腎衰早期應(yīng)用高效利尿藥，通過利尿及增加腎血流量及流速而防止腎小管萎縮和壞死。急性腎衰少尿期：噻嗪類嚴(yán)重腎衰（無尿期）：禁用高效類第52頁,共