激素類抗腫瘤藥物的適應(yīng)證和注意事項

激素類抗腫瘤藥物的適應(yīng)證和注意事項（一）芳香化酶抑制劑芳香化酶是雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶。絕經(jīng)后女性雌激素合成主要是由外周組織中腎上腺內(nèi)的雄激素經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化而來。芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitors,AIs）通過作用于芳香化酶達到阻斷雌激素合成的目的。但是對于絕經(jīng)前的女性，卵巢是產(chǎn)生雌激素的主要器官，因此芳香化酶抑制劑不能完全阻斷卵巢產(chǎn)生的雌激素，因此芳香化酶抑制劑僅適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者。氨魯米特（Aminoglutethimide,AG）為第一代AIs，第二代的代表藥物為福美司坦（Formestane），第三代藥物有阿那曲唑（Anatrozole,Arimidex,瑞寧得），來曲唑（Letrozole,弗?。?，依西美坦（Exemestane，阿諾新）等。第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特（aminoglutethimide,AG）又稱氨基導(dǎo)眠能，為第一代芳香化酶抑制劑。作為非特異性的芳香化酶抑制劑，可以同時抑制腎上腺的多種內(nèi)分泌功能，起到“藥物性腎上腺切除”作用。AG抑制腎上腺分泌腎上腺皮質(zhì)激素，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)Addison綜合征的臨床表現(xiàn)。因此在使用AG治療的同時需要同時使用腎上腺皮質(zhì)激素（氫化可的松）替代療法。因為AG可增加肝臟對地塞米松的降解能力而不宜用地塞米松代替氫化可的松。AG治療除因抑制腎上腺分泌導(dǎo)致患者出現(xiàn)Addison綜合征的臨床表現(xiàn)外，還有其他更多的不良反應(yīng)，而其大于10%的患者不得不因毒副反應(yīng)停止治療。因其缺乏特異性、低效能和不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受到限制?！具m應(yīng)證】1．絕經(jīng)后晚期乳腺癌，對骨轉(zhuǎn)移者療效較好。用于晚期乳腺癌的治療一般用藥劑量為250-500mg/d，2周后逐漸加量到500-1000mg/d。2．有類似腎上腺切除作用，也可用于治療睪丸切除后雌激素治療無效或者復(fù)發(fā)的前列腺癌患者和庫欣綜合征，與雌激素合用可提高療效。【注意事項】1．妊娠、哺乳期婦女及兒童禁用。2．用藥期間定期復(fù)查血象、電解質(zhì)。3．給藥期間同時給予補充適量的糖皮質(zhì)激素。第二代芳香化酶抑制劑福美司坦（Fomestane,蘭他隆，Lentaron）為第二代芳香化酶抑制劑，能夠高度特異性的與芳香化酶不可逆結(jié)合，這種抑制通常被稱為“自殺性抑制”。能夠延長抑制酶活性的時間，持續(xù)時間依賴于新酶的合成和抑制劑的存在時間。體外實驗證明福美司坦抑制芳香化酶活性強于AG30倍，因為福美司坦只作用于芳香化酶，對細(xì)胞色素P450相關(guān)的酶無作用，因此不需同時進行糖皮質(zhì)激素的替代治療。由于福美司坦明顯的不良反應(yīng)和需要長期注射的用法，限制其臨床應(yīng)用?！具m應(yīng)證】主要用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌。使用方法一般為深部肌肉注射，250mg/次，1次/2周?！咀⒁馐马棥?．對福美司坦藥物過敏者禁用；絕經(jīng)前、哺乳期婦女禁用。2．血象和肝功能異常者慎用。3．妊娠婦女不宜使用；應(yīng)用福美司坦治療時應(yīng)定期檢查患者的外周血白細(xì)胞計數(shù)及分類、電解質(zhì)、血糖以及肝腎功能。第三代芳香化酶抑制劑第三代的芳香化酶抑制劑具有高效、低度、高選擇性的優(yōu)勢，又分為甾體類和非甾體類。前者通過與芳香化酶不可逆結(jié)合而抑制其功能，后者則通過競爭性抑制機制發(fā)揮作用。前者包括來曲唑（latrozole）和阿那曲唑，后者的代表性藥物為依西美坦。阿那曲唑與AG相比，能夠抑制芳香化酶活性95%以上，同時并不影響體內(nèi)ACTH和醛固酮水平。用法為1mg/次，1次/d。來曲唑的體內(nèi)活性較AG強150-250倍，體外活性較AG強10000倍，且未發(fā)現(xiàn)對腎上腺甾體類物質(zhì)的生成有顯著影響。使用方法為2.5mg/次，1次/d。依西美坦為芳香化酶的滅活劑，可以和內(nèi)源性配體競爭芳香化酶的活性位點，通過共價鍵結(jié)合，永久性地滅活芳香化酶。推薦用法為25mg口服，1次/d?！具m應(yīng)證】用于激素受體陽性乳腺癌患者的輔助治療及晚期乳腺癌的治療，尤其是三苯氧胺治療失敗后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線用藥?！咀⒁馐马棥?．用于絕經(jīng)后乳腺癌患者，用藥前需明確患者處于絕經(jīng)狀態(tài)。2．中重度肝腎功能損害患者慎用。3．由于降低了循環(huán)中雌激素的水平，故有可能導(dǎo)致骨密度下降。對伴有骨質(zhì)疏松或潛在的骨質(zhì)疏松風(fēng)險的婦女，應(yīng)當(dāng)在治療開始以及其后定期的進行正規(guī)的骨密度檢查，并在適當(dāng)?shù)臅r間開始骨質(zhì)疏松的治療或預(yù)防，并進行定期監(jiān)測。4．運動員慎用。（二）雌激素和抗雌激素雌激素雌激素治療晚期乳腺癌有一定的緩解率，其作用機制并未完全清楚，可能機制為抑制垂體促性腺激素的分泌，使卵巢分泌的雌激素減少進而改變體內(nèi)的激素平衡，破壞腫瘤細(xì)胞賴以生存的條件。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者療效略優(yōu)于雄激素。對皮膚及軟組織轉(zhuǎn)移的患者療效較好。目前雌激素僅作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的第二、第三線內(nèi)分泌治療方案應(yīng)用。同時由于雌激素能夠抑制前列腺腺體分泌，使其腺體處于萎縮狀態(tài)，也可用于前列腺癌的治療，但應(yīng)用范圍逐漸縮小。臨床應(yīng)用的雌激素主要為乙烯雌酚（diethylstilbestrol,DES），為人工合成的非甾體雌激素。用法為口服每次5mg，3次/d?！具m應(yīng)證】前列腺癌、晚期乳腺癌，也可用于肺癌、腎癌等?！咀⒁馐马棥?．肝腎功能不良、血栓性靜脈炎、肺栓塞患者禁用或慎用。2．絕經(jīng)前女性乳腺癌等雌激素依賴性腫瘤患者禁用。3．女性乳腺癌患者使用本藥物時應(yīng)先做陰道涂片，雌激素水平低者才可以使用。4．停藥應(yīng)逐漸減量，以免引起陰道出血。三苯氧胺三苯氧胺（tamoxifen，TAM，他莫昔芬）為非甾體類抗雌激素藥物，是雌激素的部分激動劑，具有雌激素樣作用，但強度僅為雌二醇的一半。主要通過和體內(nèi)的雌激素競爭乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體（ER）而達到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。三苯氧胺進入體內(nèi)與雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，形成受體復(fù)合物，轉(zhuǎn)位進入細(xì)胞核內(nèi)，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。此外，三苯氧胺還可通過抑制腫瘤新生血管形成和提高機體細(xì)胞免疫水平等機制抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。耐受性較好，很少患者因毒副反應(yīng)停藥?！具m應(yīng)證】用于激素受體陽性的各期乳腺癌患者，是乳腺癌治療應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)分泌藥物?！咀⒁馐马棥?．用藥前檢查有視力障礙、肝腎功能不全的患者慎用。2．禁用于孕婦。3．長期使用可增加子宮內(nèi)膜癌的罹患風(fēng)險。使用過程中應(yīng)定期復(fù)查子宮內(nèi)膜厚度，必要時行子宮內(nèi)膜診刮術(shù)。托瑞米芬托瑞米芬（tortmifene）又名法樂通（Fareston，TOR）是由芬蘭研究組研制的新一代非甾體類三苯乙烯的衍生物，其抗腫瘤作用機制除了和TAM一樣可以競爭性的與乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖之外，還能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化具有腫瘤抑制作用的生長因子（TGF-β）的產(chǎn)生并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其適應(yīng)證類似于三苯氧胺，不良反應(yīng)較輕，未發(fā)現(xiàn)長期服用所致的子宮內(nèi)膜癌、視網(wǎng)膜改變等不良反應(yīng)。與三苯氧胺相比，該藥在臨床應(yīng)用時間短，病例樣本數(shù)量小，因此療效和不良反應(yīng)有待進一步臨床觀察。（三）雄激素與抗雄激素雄激素雄激素能夠抑制垂體前葉分泌FSH，使得卵巢分泌的雌激素減少并有抗雌激素的作用。其治療乳腺癌的機制并不完全明確，可能是由于阻斷了雌激素的刺激作用所致。同時雄激素具有骨髓刺激作用，可以改善患者血象和一般情況，增加食欲。目前臨床應(yīng)用的雄激素主要為丙酸睪丸酮（testosteronepropionate），又名丙酸睪丸素，丙酸睪酮，為人工合成的雄激素?！具m應(yīng)證】1．晚期乳腺癌，尤其對有骨轉(zhuǎn)移患者效果較好；對于非骨轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌，雄激素僅作為第三、四線內(nèi)分泌治療應(yīng)用。對于伴有骨轉(zhuǎn)移的患者，無論絕經(jīng)前后，雄激素類藥物都可以選用。一般適用于老年婦女，這類患者常伴輕度鈉水潴留，故適用于合并心力衰竭的患者。用法為每次100mg深部肌肉注射，每周2-3次，連用2-3個月，總量達4-6g。2．子宮肌瘤、卵巢癌、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤等。與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，并對骨髓有一定的保護作用?！咀⒁馐马棥?．孕婦、前列腺癌患者禁用。2．心、肝、腎功能不良伴有水腫及前列腺肥大者慎用。3．不宜大量長期用藥，用藥前及用藥期間應(yīng)常規(guī)檢查，如有電解質(zhì)紊亂應(yīng)及時停藥。4．藥物需要密閉、避光、低溫保存。氟他胺氟他胺為非甾體類雄激素拮抗劑，可與雄激素競爭雄激素受體，并與之結(jié)合成受體復(fù)合物，進入細(xì)胞核內(nèi)與核蛋白結(jié)合，從而抑制依賴雄激素的腫瘤細(xì)胞生長。也可以阻滯細(xì)胞對雄激素的攝取，抑制雄激素與靶器官的結(jié)合?！具m應(yīng)證】適用于未經(jīng)治療或?qū)に乜刂漂煼o效或失效的晚期前列腺癌患者。劑量為250mg,口服,3次/日，間隔8小時?！咀⒁馐马棥渴褂脮r應(yīng)注意患者的血轉(zhuǎn)氨酶檢測值，高于正常值上限2～3倍者禁用，男性患者應(yīng)定期查精子計數(shù)。有心血管疾患的患者慎用。（四）孕激素孕酮類藥物主要通過負(fù)反饋作用機制抑制卵泡刺激素和黃體激素的分泌，減少卵泡刺激素的產(chǎn)生，通過抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，減少腎上腺皮質(zhì)中雌激素的產(chǎn)生。與孕激素受體結(jié)合競爭抑制雌二醇與雌激素受體的結(jié)合，阻斷雌激素對乳腺癌細(xì)胞的作用。大劑量孕激素還可用于晚期腫瘤患者改善一般狀況，增加患者食欲，保護骨髓造血功能。常用藥物有甲孕酮（medroxyprogesteroneacetate,MPA）和甲地孕酮（megestrolacetate，MA）。甲孕酮用于晚期乳腺癌治療的推薦用法為1000-1500mg/d。甲地孕酮又名美可治，為半合成孕激素衍生物，其作用除了與甲孕酮相同外，還有直接的細(xì)胞毒作用。用于晚期乳腺癌治療的用量為160mg/次，口服，1次/d。孕激素最常見的不良反應(yīng)為體重增加，其次為過度出汗。消化道反應(yīng)較輕，偶有過敏反應(yīng)、血栓形成及發(fā)生糖尿病?！具m應(yīng)證】1．用于對激素敏感的腫瘤，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和腎癌。2．晚期腫瘤患者的食欲不振和惡液質(zhì)。3．與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，減輕化療導(dǎo)致的骨髓抑制。【注意事項】1．合并血栓性靜脈炎、血栓栓塞性疾病的患者禁用。2．嚴(yán)重肝功能不良、高鈣血癥、妊娠或?qū)Ρ舅幬镞^敏者禁用。3．糖尿病、高血壓患者慎用。（五）RH-LH激動劑/拮抗劑天然的促黃體激素釋放激素（luteinizinghormorne-releasinghormone,LH-RH）可以促使垂體分泌LH和FSH，二者具有促進卵巢合成雌激素的作用。合成的促黃體激素釋放激素類似物（luteinizinghormorne-releasinghormoneanalogues,LH-RHa）通過競爭結(jié)合垂體LH-RH的大部分受體，使得LH和FSH的生成和釋放呈一過性增強，但這種刺激的持續(xù)，會導(dǎo)致受體的吞噬、降解增多，受體數(shù)目減少，垂體細(xì)胞的反應(yīng)下降，LH和FSH的分泌能力降低，從而抑制卵巢雌激素的生成。大劑量給予后造成垂體促性腺激素耗竭，最后使得血清中雄激素減少。絕經(jīng)前患者應(yīng)用LH-RH類似物可使雌激素水平降低到絕經(jīng)后水平，此過程是可逆的。對于骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)比卵巢切除輕，所以LH-RHa可用作絕經(jīng)前或者圍絕經(jīng)期患者不可逆性卵巢切除的替代療法。其副作用是卵巢功能抑制導(dǎo)致的各種癥狀，主要是潮熱和性欲減低，偶有頭痛、情緒變化和陰道干燥。常用的藥物包括諾雷得和亮丙瑞林。諾雷德（戈舍瑞林）用