產品化學資料評審原則課件

產品化學資料評審原則分析室黑龍江省農藥管理檢定站產品化學資料評審原則1產品化學資料評審原則分析室產品化學資料評審原則1目錄第一條：形式審查第二條：技術審查第三條：專業(yè)評審結論產品化學資料評審原則2目錄第一條：形式審查產品化學資料評審原則2第一條：形式審查（一）完整性審查提供的產品化學資料項目應完全符合《農藥登記資料規(guī)定》的規(guī)定。（二）有效性審查

新農藥應提交國家級質檢報告和方法驗證報告，其他類型登記農藥應提交省級以上法定質量檢測機構出具的質檢報告和方法驗證報告。產品質檢報告和方法驗證報告應由同一檢驗單位出具。產品化學資料評審原則3第一條：形式審查產品化學資料評審原則3第二條：技術審查

（一）原藥(3.2.1.3)

1、有效成分的識別

有效成分的通用名稱、國際通用名稱【執(zhí)行國際標準化組織（ISO）批準的化學名稱】、化學名稱、化學文摘（CAS）登錄號、國際農藥分析委員會（CIPAC）數(shù)字代號、開發(fā)號、結構式、實驗式、相對分子質量（注明計算所用國際相對原子質量表的發(fā)布時間）。

產品化學資料評審原則4第二條：技術審查

（一）原藥(3.2.1.3)

1、有效成分

有效成分有多種存在形式的，應當同時明確該有效成分在產品中最終存在形式，并注明確切的名稱、結構式、實驗式和相對分子質量。有效成分存在異構體且活性有明顯差異的，應當注明比例。產品化學資料評審原則5有效成分有多種存在形式的，應當同時明確該有效成分在產品中最2、有效成分的物化性質

應當提供標準品（純度一般應高于98%）下列參數(shù)及測定方法：外觀（顏色、物態(tài)、氣味等），酸/堿度或pH值范圍、熔點、沸點、溶解度、密度或堆密度、分配系數(shù)（正辛醇/水）、蒸汽壓、穩(wěn)定性（對光、熱、酸、堿）、水解、爆炸性、閃點、燃點、氧化性、腐蝕性、比旋光度（對有旋光性的）等。產品化學資料評審原則6產品化學資料評審原則6如為查詢理化參數(shù)數(shù)據(jù)，應詳細說明：①數(shù)據(jù)來源，如文獻名稱、期刊卷、期、頁等。②與上述查詢數(shù)據(jù)相對應樣品的純度，來源。③測定方法。若為國際國內標準方法，標明方法號，否則，提供詳細方法。如自行測定理化參數(shù)，應優(yōu)先采用國標、行標或國際公認的檢測方法。產品化學資料評審原則7如為查詢理化參數(shù)數(shù)據(jù)，應詳細說明：產品化學資料評審原則73、原藥的物化性質

原藥產品一般不能引用文獻資料數(shù)據(jù)，需給出測定結果；如果原藥含量達到98%以上，可以引用相關文獻資料數(shù)據(jù)。產品化學資料評審原則83、原藥的物化性質產品化學資料評審原則84、控制項目及其指標（1）有效成分含量。明確有效成分的最低含量（以質量分數(shù)表示），不設分級，至少取5批次有代表性的樣品，測定其有效成分的含量，取3倍標準偏差作為含量的下限。（2）相關雜質含量。明確相關雜質的最高含量（以質量分數(shù)表示），并說明主要確定依據(jù)，一般以檢測結果的最高值或平均值加3倍標準偏差作為確定雜質最高含量的依據(jù)。產品化學資料評審原則94、控制項目及其指標產品化學資料評審原則9

農藥產品中相關雜質包括：①國家標準或行業(yè)標準中有限量要求的雜質；②屬于農藥有效成分，但在登記產品中作為雜質出現(xiàn)的；③農藥登記管理部門對某農藥或雜質做出禁、限制規(guī)定的；產品化學資料評審原則10農藥產品中相關雜質包括：產品化學資料評審原則10（3）其他添加成分含量。根據(jù)實際情況對所添加的穩(wěn)定劑、安全劑等，應明確具體的名稱、含量。穩(wěn)定劑和安全劑要求提供基本的理化性質及相關參數(shù)，安全劑還需提供有關檢測方法。（4）酸度、堿度或pH范圍。產品化學資料評審原則11（3）其他添加成分含量。根據(jù)實際情況對所添加的穩(wěn)定劑、安全劑（5）固體不溶物。由企業(yè)根據(jù)實際情況確定，溶劑選丙酮，水等對有效成分溶解度大、相對低毒的物質。（6）水分或加熱減量。由企業(yè)根據(jù)實際情況確定，但應保持產品的穩(wěn)定。產品化學資料評審原則12（5）固體不溶物。由企業(yè)根據(jù)實際情況確定，溶劑選丙酮，水等對5、與產品質量控制項目及其指標相對應的檢測方法和方法確認檢測方法：包括方法提要、原理（如化學反應方程式等）、儀器、試劑、操作條件、試液配制、測定步驟、結果計算、允許差和相關譜圖等。檢測方法的確認：包括方法的線性關系、精密度、準確度、譜圖原件等，對低含量（＜0.01%）的控制項目及其指標還應當給出最低檢測濃度。產品化學資料評審原則135、與產品質量控制項目及其指標相對應的檢測方法和方法確認產品

具體要求：（1）譜圖原件：內標法要求有：標樣、樣品、內標物、標樣＋內標物、樣品＋內標物5個譜圖。外標法要求有：標樣和樣品2個譜圖。譜圖應有時間軸、峰強度軸，并注明峰的名稱。（2）線性關系：對被試物相應的線性范圍要求至少應在標明濃度的±20%范圍進行測定。至少選擇3個濃度，每個濃度重復2次。應提供線性方程、斜率、截距和相關系數(shù)等數(shù)據(jù)。相關系數(shù)應大于0.99。產品化學資料評審原則14具體要求：產品化學資料評審原則14（3）精密度：至少作5次重復樣品的測定，計算相對標準偏差RSD%（變異系數(shù)）。（4）準確度：采用標準品添加方式測定產品化學資料評審原則15（3）精密度：產品化學資料評審原則15（5）最低檢出濃度（LOQ）：含量低于0.01%時，需要提供最低檢出濃度。響應信號強度以3倍噪音計。LOQ采用標準品添加方式測定。采用現(xiàn)行國家標準、行業(yè)標準可以不提供精密度數(shù)據(jù)和最低檢出濃度試驗資料。產品化學資料評審原則16（5）最低檢出濃度（LOQ）：產品化學資料評審原則166、控制項目及其指標確定的說明對控制項目及其指標的制定依據(jù)和合理性做出必要的解釋。7、原藥5批次全組分分析報告全組分包括有效成分、0.1%以上含量的任何雜質和0.1%以下的相關雜質。產品化學資料評審原則176、控制項目及其指標確定的說明產品化學資料評審原則17

農藥產品中的相關雜質包括，但不限于以下幾類：（1）國家標準或行業(yè)標準中有限量要求的雜質；（2）屬于農藥有效成分，但在登記產品中作為雜質的，應對該雜質進行限量規(guī)定和檢測；（3）農藥登記管理部門對某農藥或雜質做出禁、限制規(guī)定的，應按規(guī)定要求執(zhí)行；（4）原藥的全組分分析報告中應對FAO/WHO標準中規(guī)定的雜質進行檢測。產品化學資料評審原則18農藥產品中的相關雜質包括，但不限于以下幾類：產品化學資料評A定性分析對有效成分和相關雜質提供：紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、質譜(MS)和核磁共振譜(NMR)的試驗方法、解析過程和結構式。

對非相關雜質提供：紅外光譜（IR）、質譜(MS)和核磁共振譜(NMR)中至少一種定性試驗方法、解析過程、結構式和雜質名稱。

反離子的鑒別:當有效成分以一種鹽等形式存在時，而有效成分的鑒別方法不能鑒別其反荷離子時，應單獨提供適應于其反荷離子的鑒別方法。產品化學資料評審原則19A定性分析產品化學資料評審原則19B定量分析提供各組分的質量分數(shù)、測定方法及方法確認過程。產品化學資料評審原則20B定量分析產品化學資料評審原則208、產品質量檢測和方法驗證報告提供符合規(guī)定的質量檢測機構出具的產品質量檢測和方法驗證報告。方法驗證報告應由出具質檢報告的單位同時完成。質檢報告項目應當包括產品質量控制項目中規(guī)定的所有項目。方法驗證報告包括的內容：色譜條件的改變、儀器的改變、樣品制備的改變、平行測定的所有結果、色譜圖（包括標樣和樣品），并對方法的可行性進行評價，加蓋檢測單位公章。產品化學資料評審原則218、產品質量檢測和方法驗證報告產品化學資料評審原則21如果涉及到異構體拆分，也應當對拆分方法進行驗證。方法驗證報告僅對有效成分和相關雜質的測定方法進行驗證，對于其他項目的方法由企業(yè)自行完成相關數(shù)據(jù)，不需要提交方法驗證報告。產品化學資料評審原則22如果涉及到異構體拆分，也應當對拆分方法進行驗證。產品化學資料9、生產工藝

包括：（1）原材料的化學名稱、代碼、純度。代碼可以是CAS的或供應商規(guī)定的。（2）反應方程式（包括主產物、副產物）。（3）生產流程圖。10、包裝應包括材料、形狀、尺寸、重量、運輸和貯存注意事項、安全警示、驗收前等。產品化學資料評審原則239、生產工藝產品化學資料評審原則23（二）制劑（3.3.2.3）1、有效成分的識別有效成分的通用名稱、國際通用名稱、化學名稱、化學文摘（CAS）登錄號、國際農藥分析委員會（CIPAC）數(shù)字代號、結構式、實驗式、相對分子質量（注明計算所用國際相對原子質量表的發(fā)布時間）。產品化學資料評審原則24（二）制劑（3.3.2.3）產品化學資料評審原則24有效成分有多種存在形式（例如，鹽或酯），應當明確該有效成分在產品中最終存在形式，并注明確切的名稱、結構式、實驗式和相對分子質量。有效成分存在異構體且活性有明顯差異的，應當注明比例。產品化學資料評審原則25有效成分有多種存在形式（例如，鹽或酯），應當明確該有效成分在2、原藥（或母藥）基本信息制劑生產廠家應提供原藥（或母藥）產品中有效成分（實際存在的形式）含量、相關雜質含量、異構體比例等。若加工制劑使用的原藥對異構體的比例有規(guī)定，在制劑中也做出相應的規(guī)定。產品化學資料評審原則262、原藥（或母藥）基本信息產品化學資料評審原則263、產品組成制劑產品中所有組分的具體名稱、含量及其在產品中的作用。對于限制性組分，如滲透劑、增效劑、安全劑等還應當提供其化學名稱、結構式、基本物化性質、來源、安全性、境內外使用情況等資料。4、加工方法描述主要設備和加工過程。加工方法的描述應充分反映出有效成分在加工過程中是否轉化為其他衍生物，鹽、酯等。產品化學資料評審原則273、產品組成產品化學資料評審原則27

5、鑒別試驗如采用化學法作為鑒別試驗方法，應提供2種或以上的鑒別方法。異構體的鑒別。反離子的鑒別：當有效成分以某種鹽的形式存在時，而不同的鹽活性是有明顯差異，若有效成分的鑒別方法不能鑒別其反荷離子時，應單獨提供適應于其反荷離子的鑒別方法。產品化學資料評審原則28產品化學資料評審原則28《農藥登記資料規(guī)定》中規(guī)定“對有效成分含量低于1%的衛(wèi)生用藥，在對產品有效成分的鑒別試驗（包括異構體的鑒別）作出說明的情況下，可以不提供相應異構體拆分方法?！苯忉屓缦拢?/p>

“作出說明”即：明確異構體的比例、提供鑒別異構體比例的方法、提供對照物和樣品的色譜圖（顯示峰的保留時間和峰的名稱）。產品化學資料評審原則29《農藥登記資料規(guī)定》中規(guī)定“對有效成分含量低于1%的衛(wèi)“可以不提供相應異構體拆分方法”是指控制指標中，可以設定特定異構體的含量，或總酯含量及異構體比例。異構體比例可以作為型式檢驗項目。分析方法中，可以提供總含量的測定方法，而不需要提供異構體的拆分方法，異構體的比例采用鑒別試驗中提供的比例。產品化學資料評審原則30“可以不提供相應異構體拆分方法”是指控制指標中，可以設定特定6、理化性質此項數(shù)據(jù)不能查詢，需要提供該產品理化參數(shù)的測定方法和測定結果。產品化學資料評審原則316、理化性質產品化學資料評審原則317、產品質量控制項目（1）有效成分含量（包括異構體比例）有效成分有多種形式（例如，鹽或酯），除標明有效成分母體含量外，還應當標明產品其他衍生物的含量。①執(zhí)行農業(yè)部1158號公告。②有國家標準、行業(yè)標準的產品，按相應標準規(guī)定有效成分含量。③按表1規(guī)定有效成分含量允許偏差。產品化學資料評審原則327、產品質量控制項目產品化學資料評審原則32

表1產品中有效成分含量范圍要求標明含量X（%或g/100mL，20℃±2℃）允許波動范圍X≤2.5±15%X(對乳油、懸浮劑、可溶液劑等均勻制劑)±25%X(對顆粒劑、水分散粒劑等非均勻制劑)2.5＜X≤10±10%X10＜X≤25±6%X25＜X≤50±5%XX>50±2.5%或2.5g/100mL產品化學資料評審原則33表1產品中有效成分含量范圍要求標明含量

固體制劑的有效成分含量以質量分數(shù)（%）表示。液體制劑產品應當在產品化學資料中同時明確有效成分含量以g/L和質量分數(shù)（%）表示的技術要求。產品化學資料評審原則34固體制劑的有效成分含量以質量分數(shù)（%）④氣霧劑、電熱蚊香片的含量限量允許波動范圍，應換算成質量分數(shù)后按照±25%X執(zhí)行。⑤對盤香產品，其有效成分含量范圍，應當不高于標明值的40%，不低于標明值的20%。⑥特殊產品可以參照表1制定有效成分含量范圍要求。產品化學資料評審原則35④氣霧劑、電熱蚊香片的含量限量允許波動范圍，應換算成質量分數(shù)⑦對氣霧劑產品，應當規(guī)定拋射劑（不能將氯氟化碳類物質作為拋射劑）的名稱及含量。⑧對于有效成分含量低于1%的衛(wèi)生殺蟲劑產品，控制指標中，可以設定特定異構體的含量，或總酯含量及異構體的比例。產品化學資料評審原則36⑦對氣霧劑產品，應當規(guī)定拋射劑（不能將氯氟化碳類物質作為拋射（2）相關雜質含量。明確相關雜質的最高含量（以質量分數(shù)表示），并說明主要確定依據(jù)，一般以檢測結果的最高值或平均值加3個標準偏差作為確定雜質最高含量的依據(jù)。產品化學資料評審原則37（2）相關雜質含量。明確相關雜質的最高含量（以質量分數(shù)表示）對農藥產品中的相關雜質包括，但不限于以下幾類：①國家標準或行業(yè)標準中有限量要求的雜質；②屬于農藥有效成分，但在登記產品中作為雜質的，應對該雜質進行限量規(guī)定和檢測；③農藥登記管理部門對某農藥或雜質做出禁、限制規(guī)定的，應按規(guī)定要求執(zhí)行；產品化學資料評審原則38對農藥產品中的相關雜質包括，但不限于以下幾類：產品化學資料評（3）其他限制性組分。根據(jù)實際情況對所添加的穩(wěn)定劑、安全劑等，應明確具體的名稱、含量。穩(wěn)定劑和安全劑要求提供基本的理化性質及相關參數(shù)，安全劑還需提供有關檢測方法。產品化學資料評審原則39（3）其他限制性組分。根據(jù)實際情況對所添加的穩(wěn)定劑、安全劑等（4）其他與劑型相關的控制項目。見附件1。附件1中未列出的劑型，可參照FAO、WHO制定的規(guī)格要求。創(chuàng)新劑型的控制項目可根據(jù)有效成分的特點、施用方法、安全性等多方面綜合考慮來制定。產品化學資料評審原則40（4）其他與劑型相關的控制項目。見附件1。附件1中未列出的劑（5）貯存穩(wěn)定性。包括低溫穩(wěn)定性（適用于液體制劑）、熱貯穩(wěn)定性（適用于固體、液體制劑）、凍融穩(wěn)定性（適用于微膠囊制劑）。

有國標或行標的執(zhí)行相關的標準。①低溫穩(wěn)定性：GB/T19137-2003。產品化學資料評審原則41（5）貯存穩(wěn)定性。包括低溫穩(wěn)定性（適用于液體制劑）、熱貯穩(wěn)定②熱貯穩(wěn)定性：GB/T19136-2003。一般熱貯穩(wěn)定性有效成分分解率不大于5%，有機磷產品熱貯分解率不大于10%。熱貯穩(wěn)定性需要測定相關雜質含量，熱貯后相關雜質的含量應符合產品規(guī)格要求。③凍融穩(wěn)定性。除非另有協(xié)議，結凍和融化穩(wěn)定性試驗應在室溫、（20±2）℃和（-10±2）℃之間做4個循環(huán)，每個循環(huán)結凍18小時，融化6小時。產品化學資料評審原則42②熱貯穩(wěn)定性：GB/T19136-2003。一般熱貯穩(wěn)定性有8、與質量控制項目及其指標相對應的檢測方法和方法確認檢測方法：包括方法提要、原理（如化學反應方程式等）、儀器、試劑、操作條件、試液配制、測定步驟、結果計算、允許差和相關譜圖等。檢測方法的確認：包括方法的線性關系、精密度、準確度、譜圖原件等，對低含量（＜0.01%）的控制項目及其指標還應當給出最低檢測濃度，要求：產品化學資料評審原則438、與質量控制項目及其指標相對應的檢測方法和方法確認產品化學（1）譜圖原件：

內標法要求有：標樣、樣品、內標物、標樣＋內標物、樣品＋內標物5個譜圖。

外標法要求有：標樣和樣品2個譜圖。譜圖應有時間軸、峰強度軸，并注明峰的名稱。產品化學資料評審原則44（1）譜圖原件：產品化學資料評審原則44（2）線性關系：對被試物響應的線性范圍要求至少應在標明濃度的±20%范圍進行測定。至少選擇3個濃度，每個濃度重復2次。應提供線性方程、斜率、截距和相關系數(shù)等數(shù)據(jù)。相關系數(shù)應大于0.99。產品化學資料評審原則45（2）線性關系：產品化學資料評審原則45（3）精密度：至少作5次重復樣品的測定，計算相對標準偏差RSD%。（4）準確度：采用標準品添加方式測定產品化學資料評審原則46（3）精密度：產品化學資料評審原則46（5）最低檢出濃度（LOQ）：含量低于0.01%時，需要提供最低檢出濃度。響應信號強度以3倍噪音計。LOQ采用標準品添加方式測定。采用現(xiàn)行國家標準、行業(yè)標準可以不提供精密度數(shù)據(jù)和最低檢出濃度試驗資料。產品化學資料評審原則47（5）最低檢出濃度（LOQ）：產品化學資料評審原則479、質量控制項目及其指標確定的說明

對控制項目及其指標的制定依據(jù)和合理性做出必要的解釋。

10、產品質量檢測與測定方法驗證報告

提供符合規(guī)定的質量檢測機構出具的產品質量檢測和方法驗證報告。方法驗證報告應由出具質檢報告的單位同時完成。產品化學資料評審原則489、質量控制項目及其指標確定的說明

對控制項目及其質檢報告項目應當包括產品質量控制項目中規(guī)定的所有項目。方法驗證報告包括的內容：色譜條件的改變、儀器的改變、樣品制備