細(xì)胞組織和腫瘤動(dòng)力學(xué)

關(guān)于細(xì)胞組織和腫瘤動(dòng)力學(xué)02.04.2024102.04.20242第7章細(xì)胞、組織和腫瘤動(dòng)力學(xué)7.1細(xì)胞增殖周期7.2生長(zhǎng)比例7.3細(xì)胞丟失7.4腫瘤生長(zhǎng)的全貌第2頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.20243第7章細(xì)胞、組織和腫瘤動(dòng)力學(xué)7.1細(xì)胞增殖周期用普通顯微鏡觀察，只能見到有絲分裂的過程在細(xì)胞周期的大部分時(shí)間內(nèi)，染色體分散于細(xì)胞內(nèi)，無法觀察到。細(xì)胞周期：兩次有絲分裂之間的時(shí)間第3頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.20244第7章細(xì)胞、組織和腫瘤動(dòng)力學(xué)7.1細(xì)胞增殖周期脈沖標(biāo)記：使細(xì)胞與一定量的3H標(biāo)記的胸腺嘧啶或溴脫氧尿嘧啶接觸一段時(shí)間。該標(biāo)記的DNA前期化合物在細(xì)胞進(jìn)入S期時(shí)通過DNA復(fù)制被結(jié)合進(jìn)DNA。該3H標(biāo)記的胸腺嘧啶可用放射自顯影辨別。3H標(biāo)記的溴脫氧尿嘧啶可用特殊染色或特定抗體辨認(rèn)。第4頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202457.1細(xì)胞增殖周期7.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估7.1.2潛在倍增時(shí)間第5頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202467.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估有絲分裂指數(shù)（mitoticindex,MI指數(shù)）第6頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202477.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估標(biāo)記指數(shù)（labelingindex,LI指數(shù)）注：分裂期的細(xì)胞才能被標(biāo)記第7頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202487.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估1.百分標(biāo)記有絲分裂細(xì)胞技術(shù)（PLM）最易標(biāo)記的時(shí)相是：S期最易觀察的是：M期PLM標(biāo)記技術(shù)：將處于S期的細(xì)胞群標(biāo)記上核素，并觀察這些被標(biāo)記的細(xì)胞在細(xì)胞周期中從S期向M期運(yùn)動(dòng)中在M期的出現(xiàn)時(shí)間技術(shù)特點(diǎn)：費(fèi)時(shí)費(fèi)事需要大量的系列樣本觀察離體細(xì)胞方便第8頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202497.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估1.百分標(biāo)記有絲分裂細(xì)胞技術(shù)（PLM）觀察離體細(xì)胞（1）用3H標(biāo)記的胸腺嘧啶加入細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)；理論上必須在很短的時(shí)間內(nèi)供應(yīng)足夠量的被標(biāo)記細(xì)胞實(shí)踐中一般用20分鐘進(jìn)行標(biāo)記（2）帶脈沖標(biāo)記時(shí)間結(jié)束后，棄去有放射性的培養(yǎng)液，加入新鮮培養(yǎng)液在體實(shí)驗(yàn)（1）腹腔注射將3H標(biāo)記的胸腺嘧啶導(dǎo)入體內(nèi)；（2）20分鐘后用腹腔注射大量的“冷”胸腺嘧啶清除3H標(biāo)記的胸腺嘧啶第9頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024107.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估1.百分標(biāo)記有絲分裂細(xì)胞技術(shù)（PLM）體內(nèi)3H胸腺嘧啶作用的S相的細(xì)胞將放射活性結(jié)合進(jìn)細(xì)胞內(nèi)；標(biāo)記結(jié)束后，細(xì)胞在周期內(nèi)前進(jìn)定期取材：將標(biāo)本固定、染色并準(zhǔn)備自顯影。對(duì)每個(gè)樣本中有放射性標(biāo)記的有絲分裂細(xì)胞百分比進(jìn)行計(jì)數(shù)（標(biāo)記的有絲分裂百分比）LM：標(biāo)記的有絲分裂相UM：未標(biāo)記的有絲分裂相第10頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202411第11頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024127.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估1.百分標(biāo)記有絲分裂細(xì)胞技術(shù)（PLM）LM：標(biāo)記的有絲分裂相UM：未標(biāo)記的有絲分裂相只有1%-2%的細(xì)胞處于分裂狀態(tài)其中只有部分被標(biāo)記上理想細(xì)胞群體：細(xì)胞周期一致；第12頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024137.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估理想細(xì)胞群體：細(xì)胞周期一致；細(xì)胞群處于S期時(shí)，剛好被標(biāo)記上（標(biāo)志細(xì)胞群）；標(biāo)記結(jié)束后，細(xì)胞周期繼續(xù)前進(jìn)；開始幾個(gè)小時(shí)內(nèi)取的材料沒有被標(biāo)記的有絲分裂相；標(biāo)志細(xì)胞群到M期時(shí)，出現(xiàn)被標(biāo)記的有絲分裂相（b）；M期末期，有絲分裂細(xì)胞數(shù)最多（所有）（c）；有絲分裂過程（c-d）；有絲分裂完畢，標(biāo)記細(xì)胞數(shù)很快下降為零（d-e）。第13頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202414第7章細(xì)胞、組織和腫瘤動(dòng)力學(xué)7.1細(xì)胞增殖周期第14頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202415第15頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024167.1.1細(xì)胞周期的組成部分的定量評(píng)估2.離體和在體實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞周期時(shí)間的測(cè)定結(jié)論：缺乏第二峰，則細(xì)胞周期時(shí)間范圍很寬惡性細(xì)胞有較短的周期時(shí)間G2、M和S時(shí)相相對(duì)固定G1時(shí)相差異決定了細(xì)胞周期的差異第16頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024177.1.2潛在倍增時(shí)間方法：流式細(xì)胞儀（flowcytometer;FCM）將流體噴射技術(shù)、激光技術(shù)、空氣技術(shù)、γ射線能譜術(shù)及電子計(jì)算機(jī)等技術(shù)與顯微熒光光度計(jì)密切結(jié)合的一種非常先進(jìn)的檢測(cè)儀器。通過測(cè)量細(xì)胞及其他生物顆粒的散射光和標(biāo)記熒光強(qiáng)度，來快速分析顆粒的物理或化學(xué)性質(zhì)，并可以對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類收集，可以高速分析上萬個(gè)細(xì)胞，并能同時(shí)從一個(gè)細(xì)胞中測(cè)得多個(gè)細(xì)胞特征參數(shù)，進(jìn)行定性或定量分析，具有速度快、精度高、準(zhǔn)確性好等特點(diǎn)。第17頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202418多數(shù)流式細(xì)胞計(jì)是一種零分辨率的儀器它只能測(cè)量一個(gè)細(xì)胞的諸如總核酸量，總蛋白量等指標(biāo)而不能鑒別和測(cè)出某一特定部位的核酸或蛋白的多少也就是說，它的細(xì)節(jié)分辨率為零第18頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024197.1.2潛在倍增時(shí)間方法：流式細(xì)胞儀（flowcytometer;FCM）流式細(xì)胞儀主要由四部分組成。流動(dòng)室和液流系統(tǒng)激光源和光學(xué)系統(tǒng)光電管和檢測(cè)系統(tǒng)計(jì)算機(jī)和分析系統(tǒng)第19頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202420第20頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202421第21頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024227.1.2潛在倍增時(shí)間定義：測(cè)定能持續(xù)增值的細(xì)胞的增長(zhǎng)速度目的：獲得細(xì)胞周期內(nèi)不同時(shí)相的細(xì)胞分布，為預(yù)測(cè)一個(gè)分次照射的放療計(jì)劃可能得到的結(jié)果提供一個(gè)參考方法：流式細(xì)胞儀（FCM）第22頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024237.1.2潛在倍增時(shí)間Potentialdoublingtime,Tpot結(jié)果：將病人分為兩組Tpot小于四天，腫瘤生長(zhǎng)快Tpot大于四天，腫瘤生長(zhǎng)慢第23頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024247.1.2潛在倍增時(shí)間將病人分為兩組Tpot小于四天，腫瘤生長(zhǎng)快Tpot大于四天，腫瘤生長(zhǎng)慢治療組：常規(guī)治療組70Gy/7周加速超分割治療組72Gy/5周腫瘤生長(zhǎng)慢，兩個(gè)治療組沒區(qū)別；腫瘤生長(zhǎng)快，加速治療組效果更好。第24頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024257.2生長(zhǎng)比例腫瘤細(xì)胞分兩類：增殖細(xì)胞（proliferatingcell,P）靜止細(xì)胞（quiescentcell,Q）生長(zhǎng)比例第25頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024267.2生長(zhǎng)比例補(bǔ)充腫瘤內(nèi)的細(xì)胞有：①分裂細(xì)胞②靜止細(xì)胞③無增殖能力的細(xì)胞④破碎細(xì)胞

第26頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202427

S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；

G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。

細(xì)胞周期與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)第27頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024287.2生長(zhǎng)比例將標(biāo)記的胸腺嘧啶注入帶腫瘤的動(dòng)物，經(jīng)過幾個(gè)細(xì)胞周期后取出腫瘤，切片做自顯影假設(shè)腫瘤內(nèi)細(xì)胞有兩個(gè)明顯的亞群：一個(gè)群具有一致的細(xì)胞周期另一個(gè)群根本不生長(zhǎng)（沒死or沒死）第28頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024297.2生長(zhǎng)比例第29頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024307.2生長(zhǎng)比例第30頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024317.3細(xì)胞丟失腫瘤生長(zhǎng)是因細(xì)胞分裂致細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)和各種類型的細(xì)胞丟失平衡的結(jié)果。后果：腫瘤的生長(zhǎng)速度比根據(jù)所了解的個(gè)體細(xì)胞周期時(shí)間和生長(zhǎng)比例所作出的預(yù)計(jì)慢得多。測(cè)量：比較新細(xì)胞的產(chǎn)生速度和觀察到的腫瘤生長(zhǎng)速度來得到。細(xì)胞丟失因子：第31頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024327.3細(xì)胞丟失細(xì)胞丟失因子：細(xì)胞丟失因子代表細(xì)胞丟失率和新細(xì)胞產(chǎn)生率之比，它代表了腫瘤所丟失的生長(zhǎng)潛力。第32頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024337.3.1細(xì)胞丟失的途徑1.營(yíng)養(yǎng)不足而死亡。最常見，最主要2.凋亡或程序性細(xì)胞死亡。有孤立的退化細(xì)胞核遠(yuǎn)離于明顯的壞死區(qū)3.死于免疫攻擊。4.轉(zhuǎn)移。如通過血液和淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散5.剝落。主要存在人的腫瘤，如腸道第33頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202434腫瘤細(xì)胞群的增殖動(dòng)力學(xué)第34頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024357.3.2在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤內(nèi)測(cè)定細(xì)胞丟失實(shí)驗(yàn)測(cè)量細(xì)胞丟失因子：第35頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024367.3.2在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤內(nèi)測(cè)定細(xì)胞丟失第36頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024377.3.2在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤內(nèi)測(cè)定細(xì)胞丟失實(shí)驗(yàn)測(cè)量細(xì)胞丟失因子特點(diǎn)：肉瘤有低的細(xì)胞丟失因子值；<30%癌有高的細(xì)胞丟失因子值。>70%臨床反應(yīng)：照射后，細(xì)胞產(chǎn)生減少（相同）癌可能在照射一個(gè)劑量后很快就有戲劇性的縮??；肉瘤則不會(huì)不明顯。第37頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024387.4腫瘤生長(zhǎng)的全貌決定腫瘤生長(zhǎng)速度的因素有三個(gè)：1.群體中增殖細(xì)胞的細(xì)胞周期時(shí)間；2.生長(zhǎng)比例，處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞群；3.因細(xì)胞死亡或細(xì)胞從腫瘤內(nèi)丟失所致的細(xì)胞丟失率。第38頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024397.4腫瘤生長(zhǎng)的全貌7.4.1人體腫瘤的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)7.4.2實(shí)體瘤和其對(duì)應(yīng)正常組織細(xì)胞周期時(shí)間的比較第39頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202440腫瘤生長(zhǎng)概貌膨脹性生長(zhǎng)外生性生長(zhǎng)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)第40頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024417.4.1人體腫瘤的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)腫瘤生長(zhǎng)速度特點(diǎn)：1.同樣組織類型的腫瘤長(zhǎng)在不同病人身上，其生長(zhǎng)速度不同；2.同一病人身上的所有轉(zhuǎn)移炤有類似的生長(zhǎng)速度；3.組織類型和生長(zhǎng)速度之間有相關(guān)性；4.分化程度似乎和倍增時(shí)間有關(guān)。第41頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024427.4.1人體腫瘤的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)腫瘤生長(zhǎng)速度特點(diǎn)：已證實(shí)，人體腫瘤中那些有最快的平均生長(zhǎng)速度和最高的生長(zhǎng)比例以及細(xì)胞更新率的組織類型的腫瘤是放射最敏感的；唯一用化療能獲得治愈的是那些組織類型有高標(biāo)記指數(shù)的人體腫瘤；細(xì)胞丟失高的腫瘤有利于對(duì)化療的反應(yīng)，并出現(xiàn)在高標(biāo)記指數(shù)的腫瘤中。第42頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024437.4.2實(shí)體瘤和其對(duì)應(yīng)正常組織細(xì)胞周期時(shí)間的比較一般結(jié)論：惡性細(xì)胞的細(xì)胞周期時(shí)間明顯比它們的正常對(duì)應(yīng)組織為短。例外：發(fā)生于快增殖正常組織的腫瘤，如白血病或胃腸道的腫瘤。受到照射后，結(jié)果如何？第43頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024447.4.2實(shí)體瘤和其對(duì)應(yīng)正常組織細(xì)胞周期時(shí)間的比較受到照射后：1.引起腫瘤細(xì)胞繁殖周期的延長(zhǎng)。2.正常組織的細(xì)胞周期被縮短。也存在例外第44頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202445四、腫瘤對(duì)電離輻射的反應(yīng)（一）腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)（二）腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)（三）腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)（四）腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線（五）照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長(zhǎng)（六）電離輻射與腫瘤細(xì)胞凋亡（七）腫瘤放射敏感性及其預(yù)測(cè)第45頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202446（一）腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)1.早反應(yīng)組織：照射以后損傷很快便表現(xiàn)出來。如果腫瘤周圍是早反應(yīng)組織，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)放射治療的時(shí)間。因?yàn)橹委熕俣冗^快會(huì)引起早反應(yīng)組織的嚴(yán)重反應(yīng)，影響療效。

2.晚反應(yīng)組織：表現(xiàn)為形成廣泛的纖維化。如果腫瘤周圍是晚反應(yīng)組織，則增加分次照射的次數(shù)，以得到縮短總治療時(shí)間，加速治療的目的。

放射反應(yīng)的速度并不能衡量腫瘤的放射敏感性。放射反應(yīng)的速度取決于①腫瘤內(nèi)克隆原性細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)；②腫瘤細(xì)胞的壽命。

第46頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202447（二）腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射的反應(yīng)的相關(guān)因素：①增殖活躍的細(xì)胞對(duì)射線敏感；②細(xì)胞周期內(nèi)不同時(shí)相放射敏感性不同；③潛在致死性損傷修復(fù)；④分次照射之間細(xì)胞的再增殖；⑤照射前生長(zhǎng)慢的腫瘤，照射后體積退縮較慢；⑥腫瘤組織受照縮小后，可能有再生長(zhǎng)加速現(xiàn)象；⑦受照射后腫瘤細(xì)胞恢復(fù)較慢。

第47頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202448（三）腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)腫瘤血管生成的過程第48頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202449新生血管形成與惡性腫瘤腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤組織形成腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)原癌基因和抑癌基因突變分泌血管生長(zhǎng)因子分泌蛋白酶水解酶第49頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202450腫瘤與血管生成的關(guān)系

腫瘤組織大于1mm3時(shí)，需要生成新的血管為其繼續(xù)增殖提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，排除代謝產(chǎn)物，同時(shí)腫瘤細(xì)胞通過血管向四周組織和器官侵入，發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，新血管的生成是腫瘤迅速增殖和轉(zhuǎn)移的重要條件。第50頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202451放療與腫瘤血管的關(guān)系腫瘤放療時(shí)，血管分布與腫瘤細(xì)胞的乏氧和再氧合密切相關(guān)。在分次照射治療時(shí)，腫瘤增長(zhǎng)率的降低可使以往因供求不平衡造成的乏氧細(xì)胞趨向再氧合。第51頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202452Control

2Gy×62×(2Gy+0.075Gy×2)第52頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202453（四）腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線1.S形劑量-存活曲線腫瘤局部控制率的正常組織并發(fā)癥發(fā)生率與劑量的關(guān)系第53頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024542.體內(nèi)照射的劑量存活曲線第1相（A）的存活率主要與腫瘤的有氧細(xì)胞有關(guān)；第2相（B）的存活率主要與乏氧細(xì)胞有關(guān)。表明有氧細(xì)胞的輻射敏感性比乏氧細(xì)胞強(qiáng)。WHT/Ht小鼠的鱗狀上皮癌的存活曲線腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第54頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202455

存活率=有氧細(xì)胞存活數(shù)+

乏氧細(xì)胞存活數(shù)腫瘤中的細(xì)胞總數(shù)小劑量照射——死亡的細(xì)胞大部分是有氧細(xì)胞，乏氧細(xì)胞則死亡不多，所以存活率主要與有氧細(xì)胞的改變有關(guān)；大劑量照射——有氧細(xì)胞幾乎全部死亡，所以在此情況下，存活率主要取決于乏氧細(xì)胞的變化。腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第55頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202456（五）照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長(zhǎng)①正常組織受照射后細(xì)胞增殖周期的恢復(fù)較腫瘤細(xì)胞為快。②照射后腫瘤可能有暫時(shí)的加速生長(zhǎng)，但這種生速度比不上正常組織為填補(bǔ)損傷而出現(xiàn)的增殖加速。③腫瘤細(xì)胞群內(nèi)的生長(zhǎng)比例原來就較正常組織為大，受照射損傷死亡較正常組織多，丟失比率大。第56頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202457影響放療療效的主要因素腫瘤的放射敏感性：淋巴類腫瘤,白血病,精源細(xì)胞瘤等＞鱗癌＞大多數(shù)腺癌組織的活躍性和分化程度與氧有關(guān)的因素照射劑量和照射劑量率其他人為因素的影響：射線的選擇，分次照射時(shí)間的改變，放射防護(hù)劑，熱療等照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長(zhǎng)第57頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202458（六）電離輻射與腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡過程（四個(gè)階段）

a.凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；

b.凋亡基因激活；

c.凋亡的執(zhí)行；

d.凋亡細(xì)胞的清除。第58頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.凋亡過程+受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡誘導(dǎo)因素死亡信號(hào)凋亡相關(guān)基因激活Dnase激活Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因激活執(zhí)行凋亡凋亡細(xì)胞清除abcd第59頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202460正常細(xì)胞凋亡細(xì)胞胸腺細(xì)胞第60頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202461CTL正在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡CTL腫瘤細(xì)胞第61頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024622.腫瘤凋亡的異質(zhì)性對(duì)輻射誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞

凋亡的影響凋亡異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞中一部分照射后即發(fā)生凋亡，而另一部分即使給予較高的劑量也不會(huì)發(fā)生凋亡的現(xiàn)象。

第62頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202463腫瘤：三種細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無分裂增殖能力的細(xì)胞：無害

在分次放療中隨著細(xì)胞的增殖，出現(xiàn)新的凋亡敏感群，體現(xiàn)出凋亡與細(xì)胞增殖的密切關(guān)系?？傊?，凋亡敏感群體再現(xiàn)的分子生物學(xué)機(jī)制的揭示將有助于人們調(diào)節(jié)凋亡反應(yīng)，增加腫瘤放療的敏感性。

腫瘤凋亡的異質(zhì)性對(duì)輻射誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞

凋亡的影響第63頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024643.氧誘導(dǎo)凋亡對(duì)輻射誘導(dǎo)凋亡的影響目的:探討不同濃度氧對(duì)放射所致腫瘤細(xì)胞凋亡的影響方法:實(shí)驗(yàn)分為空氣組、高氧組及低氧組。腫瘤細(xì)胞為小鼠自發(fā)性肺腺癌細(xì)胞,接種于純系小鼠右后肢皮下，待荷瘤肢直徑達(dá)10mm時(shí)照射22Gy，檢測(cè)腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)。結(jié)果:高氧可增加凋亡；低氧吸入0.5min后與空氣組相近。結(jié)論:吸入高濃度氧后改吸低濃度氧的同時(shí)合并放療的方法能夠提高腫瘤細(xì)胞放射敏感性，這一現(xiàn)象可通過其增加腫瘤細(xì)胞凋亡的方式來解釋.第64頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202465實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在高濃度氧（95%）情況下所有人或鼠的腫瘤細(xì)胞系均出現(xiàn)較明顯的凋亡反應(yīng)，而在低氧情況下絕大多數(shù)細(xì)胞系沒有出現(xiàn)凋亡；而且發(fā)現(xiàn)乏氧情況下腫瘤縮小較少，再生長(zhǎng)也快。同時(shí)有c-jun、jun-D及c-fos等基因表達(dá)增強(qiáng)，考慮與bcl-2基因受抑制有關(guān)。氧誘導(dǎo)凋亡對(duì)輻射誘導(dǎo)凋亡的影響第65頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202466BcL-2族分子

BcL-2基因是細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一，其表達(dá)的蛋白質(zhì)BcL-2蛋白最初發(fā)現(xiàn)于B-淋巴細(xì)胞瘤（Bcelllymphoma,BcL-2)而得名，具有抗凋亡作用。BcL-2的高表達(dá)能阻抑多種凋亡誘導(dǎo)因素所引發(fā)的細(xì)胞凋亡。如射線、糖皮質(zhì)激素、熱休克、多種化療藥物。第66頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202467

小鼠全身照射后胸腺細(xì)胞凋亡相關(guān)基因蛋白表達(dá)水平的變化蛋白分子0.075Gy2Gy峰值/低谷(h)峰值/低谷(h)p53a29.8(24)**129.1(12)*60.0(12)*233.3(12)**125.2(48)37.4(24)**63.3(24)*53.9(12)**194.0(8)**83.8(24)*140.0(12)**81.1(12)*16.1(48)**455.7(24)**149.9(48)**153.4(24)**Bcl-2BaxBcl-2/Bax比值Bcl-XLBadFasLGadd45注：表內(nèi)數(shù)值為相當(dāng)于假照射對(duì)照的％，n=4~5；與對(duì)照比較*P<0.05，**P<0.01；第67頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.202468（七）腫瘤放射敏感性及其預(yù)測(cè)1.腫瘤放射敏感性2.影響人體腫瘤放射敏感性的因素

（1）增殖動(dòng)力學(xué)的差異（2）克隆源性細(xì)胞比例的變化（3）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性（4）宿主和腫瘤之間的關(guān)系3.放射敏感性的預(yù)測(cè)

（1）腫瘤放射敏感性的預(yù)測(cè)方法（2）正常組織放射敏感性的檢測(cè)第68頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天02.04.2024691.腫瘤放射敏感性放射感敏性腫瘤種類高敏感性腫瘤白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、髓母細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤、橫紋肌肉