藥物性肝損傷最全

關(guān)于藥物性肝損傷最全藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時(shí)升高且其中至少有一項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。定義第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)國外報(bào)道藥物性肝損傷：1、占整個(gè)藥物不良反應(yīng)的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10％～25％。第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天病因上市應(yīng)用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導(dǎo)致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素、激素及相關(guān)藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢(shì)，占所有藥物性肝損傷的20％～30％。

第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動(dòng)機(jī)體細(xì)胞或/和體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機(jī)體對(duì)不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險(xiǎn)因素。第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷機(jī)制研究中的應(yīng)用分析與肝損傷有關(guān)的蛋白，尋找用于肝損傷診斷和防治的生物標(biāo)志物第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天目前，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已應(yīng)用于現(xiàn)有已知的幾乎各種類型的肝損傷機(jī)制的研究中。從查閱到的文獻(xiàn)的數(shù)量來看，目前蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷本質(zhì)研究中的應(yīng)用以DILI為主，其次為CCl4肝損傷。第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天概述蛋白質(zhì)組學(xué)是以蛋白質(zhì)組為研究對(duì)象的新研究領(lǐng)域，主要研究細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的組成及其活動(dòng)規(guī)律，建立完整的蛋白質(zhì)文庫，其學(xué)術(shù)理念和技術(shù)方法已廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域，如疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究，疾病生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證研究等。第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)組學(xué)在藥源性肝損傷研究中的應(yīng)用實(shí)例：VanSwelm等將對(duì)乙酰氨基酚(PAPA)以0～350mg/kgip小鼠，收集給藥24h內(nèi)尿液，采集24h時(shí)血樣.PAPA劑量達(dá)到275mg/kg及其以上時(shí)，血漿丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)顯著升高(P＜0.0001)，肝小葉中心壞死;第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天進(jìn)一步基于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)采集的尿液進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，PAPA引起了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和鈣調(diào)蛋白(CaM)3種新型蛋白表達(dá)的顯著升高，表明尿SOD1，CA3，CaM可作為PAPA致DILI的新型生物標(biāo)志物。第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例2Wang等將小鼠灌胃給藥吡咯里西啶類生物堿isoline，通過血清生化指標(biāo)檢測(cè)和病理切片觀察isoline的急性肝損傷，抽提肝組織蛋白做雙向凝膠電泳(2-DE)分析差異表達(dá)蛋白，進(jìn)而通過基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS）技術(shù)鑒定，第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天差異表達(dá)蛋白，結(jié)果顯示，isoline110mg/kg引起了小鼠血清ALT，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)顯著升高和肝組織病理性損傷，表明isoline引起了DILI;利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)小鼠肝組織樣品分析后發(fā)現(xiàn)并鑒定了13個(gè)差異表達(dá)蛋白點(diǎn)，并證實(shí)其中有9個(gè)蛋白參與了isoline致小鼠DILI的氧化應(yīng)激性損傷過程或肝細(xì)胞內(nèi)能量代謝過程。第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天研究現(xiàn)狀及策略1.廣度與深度：研究標(biāo)本多集中在血清，肝臟標(biāo)本；各種標(biāo)志物描述性展示應(yīng)一步通過對(duì)其他組織(或尿、膽汁、線粒體等)蛋白質(zhì)組生物標(biāo)志物的研究，拓寬蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷本質(zhì)研究中應(yīng)用的廣度;在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考察多個(gè)生物標(biāo)志物之間的相互作用如何關(guān)聯(lián)，從而增強(qiáng)蛋白質(zhì)組學(xué)在肝損傷本質(zhì)研究中應(yīng)用的深度。第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.加強(qiáng)蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物保肝本質(zhì)研究中的應(yīng)用力度目前，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在藥物保肝本質(zhì)的研究中已有應(yīng)用，如薯蕷皂苷對(duì)CCl4大鼠肝損傷保護(hù)機(jī)制;五味子乙素保肝本質(zhì)探討等。第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天下階段應(yīng)加強(qiáng)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在藥物保肝本質(zhì)研究中的應(yīng)用力度。可以先從當(dāng)前公認(rèn)的保肝藥物著手，探討其蛋白質(zhì)組機(jī)制;在此基礎(chǔ)上，開展不為人熟知的保肝藥物的蛋白質(zhì)組機(jī)制，最終全面揭示保肝藥物的蛋白質(zhì)組本質(zhì)，從而為保肝藥物的科學(xué)應(yīng)用提供更深入更全面的科學(xué)依據(jù)。第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天中毒性肝損傷免疫介導(dǎo)性肝損傷有可預(yù)見性不可預(yù)見性呈劑量依賴無明顯劑量相關(guān)性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以復(fù)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不可以復(fù)制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長病程短第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的機(jī)制第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天DILI發(fā)生的一般機(jī)制1.藥物自身性質(zhì)（毒性）2.個(gè)體的易感性---根據(jù)藥物的初始損害分類,一般分為固有肝毒性和異質(zhì)肝毒，后者再分為過敏性肝毒性和非過敏肝毒性。第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天三步損傷模型

2009年,Russmann等提出1.初始損傷包括直接細(xì)胞應(yīng)激。直接抑制線粒體和(或)特定的免疫反應(yīng)；2.初始損傷可導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換(mitochandrialperabilitytransition,MPT)的發(fā)生;3.MPT依賴于ATP的獲得性導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡.第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1.細(xì)胞毒性的初始機(jī)制包括:直接細(xì)胞應(yīng)激,直接線粒體損傷和特異性免疫反應(yīng).(氧化應(yīng)激，谷胱甘肽耗竭，介導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，等等）不同的肝毒性通常與它們損傷的初始機(jī)制的具體模式相關(guān)。一個(gè)簡(jiǎn)單的藥物可能有幾個(gè)初始的損傷機(jī)制。第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天這些初始的特異損傷機(jī)制作為/上游事件(upstreamevent),接下來,他們會(huì)導(dǎo)致由先天免疫系統(tǒng)參與的非特異的/下游事件(downstreamevent),這樣平衡了促炎和抗炎反應(yīng),決定了進(jìn)一步惡化或者恢復(fù)的進(jìn)程.第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.直接線粒體抑制和死亡受體介導(dǎo)的途徑影響MPT

MPT的發(fā)生可能有兩個(gè)原因一是通過嚴(yán)重細(xì)胞應(yīng)激造成的直接途徑(內(nèi)在路徑)二是通過死亡受體放大通路間接引起的,即輕度細(xì)胞應(yīng)激和(或)特定的免疫反應(yīng)引起的(外在路徑）第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天在內(nèi)在路徑中,嚴(yán)重的細(xì)胞應(yīng)激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路,溶酶體通透性增加,隨后激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax，Bak，Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天在外在路徑中,初始的輕度損傷可能被放大,輕度的應(yīng)激和(或)其他因素可以調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng),結(jié)果,敏感的肝細(xì)胞變得更容易受到TNF-α和IFN-γ的影響.像這樣的內(nèi)在途徑導(dǎo)致MPT,它起著關(guān)鍵作用,是一種常見的步驟,同時(shí)介導(dǎo)內(nèi)在以及外在途徑的細(xì)胞死亡第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死

MPT允許大量涌入的質(zhì)子通過線粒體內(nèi)膜,終止線粒體ATP的合成.MPT導(dǎo)致的線粒體ATP耗竭會(huì)引起線粒體基質(zhì)擴(kuò)張和外膜通透性增加,以及從內(nèi)膜中釋放細(xì)胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天線粒體決定著肝細(xì)胞的生死:線粒體是初始直接毒性的靶點(diǎn),MPT在外在和內(nèi)在途徑中起著關(guān)鍵作用,線粒體提供大部分細(xì)胞的ATP供應(yīng),維持著細(xì)胞內(nèi)氧和氮自由基.線粒體損傷的程度,最后決定肝細(xì)胞凋亡或壞死.第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天三步損傷模式的優(yōu)點(diǎn)

該模型限定了DILI的主要機(jī)制,包括初始損傷的3種方式和3個(gè)連續(xù)主要步驟導(dǎo)致細(xì)胞死亡的縱軸;能夠合理解釋藥物肝損的一些現(xiàn)象（頻繁輕損爆發(fā)壞死，長潛伏期肝損等）第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

按用藥后發(fā)病的急緩程度分為：急性藥物性肝損傷占臨床報(bào)告病例的90%以上。病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達(dá)6個(gè)月。慢性藥物性肝損傷

第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點(diǎn)分為：1、肝細(xì)胞性損傷：ALT升高超過正常值上限2倍以上，ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)≥5。2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常；ALT/ALP升高倍數(shù)≤2。3、混合性肝損傷：ALT、同時(shí)升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間。第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1、肝細(xì)胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時(shí)有肝細(xì)胞損害和黃疸的癥狀,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診斷

第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天我國診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，少數(shù)藥物潛伏期長。2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。3、周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞大于6%。4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨嗜細(xì)胞(白細(xì)胞)移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽性。6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。7、偶然再次給藥可誘發(fā)。凡具備上述（1），加上（2）～（7）項(xiàng)條件中任2項(xiàng)，可考慮診斷為藥物性肝損傷。第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1997年歐洲Maria標(biāo)準(zhǔn)

Ⅰ用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系

A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間

4d～

8周(再用藥時(shí)4d以內(nèi))3

4d以內(nèi)或8周以后1

B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間

0～

7d3

8～

15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停藥至檢查正常的時(shí)間(<2倍正常值)

膽汁淤積<6個(gè)月或肝細(xì)胞損傷<2個(gè)月3

肝細(xì)胞損傷>2個(gè)月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多(>6%)

4項(xiàng)以上陰性4

2～

3項(xiàng)陽性3

1項(xiàng)陰性2

無1

Ⅳ有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無癥狀或未再給藥0

Ⅴ所用藥物有肝損報(bào)告

有2

無(上市5年內(nèi))0

無(上市5年以上)-3

最后判斷:>17確定,14～17可能性大,10～

13有可能,6～

9可能性小,<6除外

第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天臨床分析線索：1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時(shí)序特征：首次用藥出現(xiàn)在5～90天，停藥后迅速恢復(fù)，再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應(yīng)類型：藥品說明書已注明或曾經(jīng)報(bào)道是重要參考依據(jù)。第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天治療1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。2、早期清除和排泄體內(nèi)的藥物，洗胃、導(dǎo)瀉、吸附清除胃腸道殘留藥物，應(yīng)用血液透析、血液超濾促進(jìn)藥物排泄。3、臥床休息，加強(qiáng)支持、對(duì)癥治療，監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)的變化。4、可以選擇抗氧化劑、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復(fù)方甘草甜素制劑。5、皮質(zhì)激素有減輕淤膽的作用。7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天特殊解毒劑1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維生素B6靜脈點(diǎn)滴。2、Ｎ-乙酰半胱氨酸對(duì)撲熱息痛過量患者有特殊的療效。第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防1、正確選擇和應(yīng)用各種藥物，尤其慎用已知有肝毒性的藥物。2、忌長期用藥及濫用藥物，已出現(xiàn)過反應(yīng)者應(yīng)避免再次給與同樣或相似藥物。3、注意個(gè)體情況，避免促進(jìn)和誘發(fā)藥物性肝病的因素，如年齡、妊娠、飲酒、營養(yǎng)不良和過敏體質(zhì)。4、了解患者的基礎(chǔ)疾病，用藥前對(duì)肝、腎功能進(jìn)行估計(jì)，用藥期間適時(shí)監(jiān)測(cè)。5、一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸,立即中止藥物治療。第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天監(jiān)測(cè)無明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測(cè)。有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測(cè)。肝臟血清生化指標(biāo)是重要的臨床監(jiān)測(cè)方法。ALT升高超過正常值上限2～5倍，但無臨床癥狀，2～4周監(jiān)測(cè)血清生化指標(biāo)。ALT升高超過正常值上限3倍，TBIL升高超過正常值上限2倍，ALP正常，提示肝細(xì)胞性黃疸，立即停藥。ALT升高超過正常值上限10倍，肯定為急性肝損傷，立即停藥。第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天急性藥物性肝損傷全國多中心回顧性病例調(diào)查

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天方法

采用多中心回顧性病例登記調(diào)查方法，收集統(tǒng)計(jì)全國14家大型醫(yī)院2000年1月～2005年6月間成年住院病例，分析急性藥物性肝損傷臨床征象，按照國際共識(shí)意見診斷方法，進(jìn)行急性藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，列出可能導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物。

第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天全國14家醫(yī)院年度病例報(bào)告數(shù)及其年度分布

第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

全國14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例，其中有185例因個(gè)案調(diào)查資料不完整無法納入分析，可供實(shí)際分析病例數(shù)1022例。第