藥物性肝損傷最全

關于藥物性肝損傷最全藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時升高且其中至少有一項升高至正常值上限2倍以上。定義第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天流行病學國外報道藥物性肝損傷：1、占整個藥物不良反應的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10％～25％。第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天病因上市應用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結核藥物、抗生素、激素及相關藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的20％～30％。

第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制1、藥物本身及其毒性代謝產物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產物改變肝細胞蛋白質形成新抗原，啟動機體細胞或/和體液免疫，引起免疫介導肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天蛋白質組學在肝損傷機制研究中的應用分析與肝損傷有關的蛋白，尋找用于肝損傷診斷和防治的生物標志物第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天目前，蛋白質組學技術已應用于現(xiàn)有已知的幾乎各種類型的肝損傷機制的研究中。從查閱到的文獻的數(shù)量來看，目前蛋白質組學在肝損傷本質研究中的應用以DILI為主，其次為CCl4肝損傷。第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天概述蛋白質組學是以蛋白質組為研究對象的新研究領域，主要研究細胞內蛋白質的組成及其活動規(guī)律，建立完整的蛋白質文庫，其學術理念和技術方法已廣泛應用于生命科學各個領域，如疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究，疾病生物標志物的發(fā)現(xiàn)和驗證研究等。第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天蛋白質組學在藥源性肝損傷研究中的應用實例：VanSwelm等將對乙酰氨基酚(PAPA)以0～350mg/kgip小鼠，收集給藥24h內尿液，采集24h時血樣.PAPA劑量達到275mg/kg及其以上時，血漿丙氨酸轉氨酶(ALT)顯著升高(P＜0.0001)，肝小葉中心壞死;第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天進一步基于蛋白質組學技術對采集的尿液進行分析后發(fā)現(xiàn)，PAPA引起了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和鈣調蛋白(CaM)3種新型蛋白表達的顯著升高，表明尿SOD1，CA3，CaM可作為PAPA致DILI的新型生物標志物。第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天實例2Wang等將小鼠灌胃給藥吡咯里西啶類生物堿isoline，通過血清生化指標檢測和病理切片觀察isoline的急性肝損傷，抽提肝組織蛋白做雙向凝膠電泳(2-DE)分析差異表達蛋白，進而通過基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF-MS）技術鑒定，第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天差異表達蛋白，結果顯示，isoline110mg/kg引起了小鼠血清ALT，天冬氨酸轉氨酶(AST)顯著升高和肝組織病理性損傷，表明isoline引起了DILI;利用蛋白質組學技術對小鼠肝組織樣品分析后發(fā)現(xiàn)并鑒定了13個差異表達蛋白點，并證實其中有9個蛋白參與了isoline致小鼠DILI的氧化應激性損傷過程或肝細胞內能量代謝過程。第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天研究現(xiàn)狀及策略1.廣度與深度：研究標本多集中在血清，肝臟標本；各種標志物描述性展示應一步通過對其他組織(或尿、膽汁、線粒體等)蛋白質組生物標志物的研究，拓寬蛋白質組學在肝損傷本質研究中應用的廣度;在此基礎上，進一步考察多個生物標志物之間的相互作用如何關聯(lián)，從而增強蛋白質組學在肝損傷本質研究中應用的深度。第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.加強蛋白質組學在藥物保肝本質研究中的應用力度目前，蛋白質組學技術在藥物保肝本質的研究中已有應用，如薯蕷皂苷對CCl4大鼠肝損傷保護機制;五味子乙素保肝本質探討等。第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天下階段應加強蛋白質組學技術在藥物保肝本質研究中的應用力度。可以先從當前公認的保肝藥物著手，探討其蛋白質組機制;在此基礎上，開展不為人熟知的保肝藥物的蛋白質組機制，最終全面揭示保肝藥物的蛋白質組本質，從而為保肝藥物的科學應用提供更深入更全面的科學依據(jù)。第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天中毒性肝損傷免疫介導性肝損傷有可預見性不可預見性呈劑量依賴無明顯劑量相關性動物實驗可以復制動物實驗不可以復制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長病程短第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷的機制第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天DILI發(fā)生的一般機制1.藥物自身性質（毒性）2.個體的易感性---根據(jù)藥物的初始損害分類,一般分為固有肝毒性和異質肝毒，后者再分為過敏性肝毒性和非過敏肝毒性。第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天三步損傷模型

2009年,Russmann等提出1.初始損傷包括直接細胞應激。直接抑制線粒體和(或)特定的免疫反應；2.初始損傷可導致線粒體通透性轉換(mitochandrialperabilitytransition,MPT)的發(fā)生;3.MPT依賴于ATP的獲得性導致細胞壞死或凋亡.第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1.細胞毒性的初始機制包括:直接細胞應激,直接線粒體損傷和特異性免疫反應.(氧化應激，谷胱甘肽耗竭，介導特異性免疫反應，等等）不同的肝毒性通常與它們損傷的初始機制的具體模式相關。一個簡單的藥物可能有幾個初始的損傷機制。第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天這些初始的特異損傷機制作為/上游事件(upstreamevent),接下來,他們會導致由先天免疫系統(tǒng)參與的非特異的/下游事件(downstreamevent),這樣平衡了促炎和抗炎反應,決定了進一步惡化或者恢復的進程.第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.直接線粒體抑制和死亡受體介導的途徑影響MPT

MPT的發(fā)生可能有兩個原因一是通過嚴重細胞應激造成的直接途徑(內在路徑)二是通過死亡受體放大通路間接引起的,即輕度細胞應激和(或)特定的免疫反應引起的(外在路徑）第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天在內在路徑中,嚴重的細胞應激激活內質網通路,溶酶體通透性增加,隨后激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax，Bak，Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天在外在路徑中,初始的輕度損傷可能被放大,輕度的應激和(或)其他因素可以調節(jié)先天免疫系統(tǒng),結果,敏感的肝細胞變得更容易受到TNF-α和IFN-γ的影響.像這樣的內在途徑導致MPT,它起著關鍵作用,是一種常見的步驟,同時介導內在以及外在途徑的細胞死亡第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.細胞凋亡和細胞壞死

MPT允許大量涌入的質子通過線粒體內膜,終止線粒體ATP的合成.MPT導致的線粒體ATP耗竭會引起線粒體基質擴張和外膜通透性增加,以及從內膜中釋放細胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質進入細胞質。第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天線粒體決定著肝細胞的生死:線粒體是初始直接毒性的靶點,MPT在外在和內在途徑中起著關鍵作用,線粒體提供大部分細胞的ATP供應,維持著細胞內氧和氮自由基.線粒體損傷的程度,最后決定肝細胞凋亡或壞死.第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天三步損傷模式的優(yōu)點

該模型限定了DILI的主要機制,包括初始損傷的3種方式和3個連續(xù)主要步驟導致細胞死亡的縱軸;能夠合理解釋藥物肝損的一些現(xiàn)象（頻繁輕損爆發(fā)壞死，長潛伏期肝損等）第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

按用藥后發(fā)病的急緩程度分為：急性藥物性肝損傷占臨床報告病例的90%以上。病程一般在3個月以內，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達6個月。慢性藥物性肝損傷

第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學升高的特點分為：1、肝細胞性損傷：ALT升高超過正常值上限2倍以上，ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)≥5。2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常；ALT/ALP升高倍數(shù)≤2。3、混合性肝損傷：ALT、同時升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間。第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1、肝細胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時有肝細胞損害和黃疸的癥狀,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診斷

第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天我國診斷標準：1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內，少數(shù)藥物潛伏期長。2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。3、周圍血液中嗜酸粒細胞大于6%。4、肝內膽汁淤積或實質細胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細胞轉化試驗或巨嗜細胞(白細胞)移動抑制試驗陽性。6、肝炎病毒標志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。7、偶然再次給藥可誘發(fā)。凡具備上述（1），加上（2）～（7）項條件中任2項，可考慮診斷為藥物性肝損傷。第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1997年歐洲Maria標準

Ⅰ用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系

A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間

4d～

8周(再用藥時4d以內)3

4d以內或8周以后1

B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時間

0～

7d3

8～

15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停藥至檢查正常的時間(<2倍正常值)

膽汁淤積<6個月或肝細胞損傷<2個月3

肝細胞損傷>2個月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多(>6%)

4項以上陰性4

2～

3項陽性3

1項陰性2

無1

Ⅳ有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無癥狀或未再給藥0

Ⅴ所用藥物有肝損報告

有2

無(上市5年內)0

無(上市5年以上)-3

最后判斷:>17確定,14～17可能性大,10～

13有可能,6～

9可能性小,<6除外

第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天臨床分析線索：1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標改變的時序特征：首次用藥出現(xiàn)在5～90天，停藥后迅速恢復，再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應類型：藥品說明書已注明或曾經報道是重要參考依據(jù)。第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天治療1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。2、早期清除和排泄體內的藥物，洗胃、導瀉、吸附清除胃腸道殘留藥物，應用血液透析、血液超濾促進藥物排泄。3、臥床休息，加強支持、對癥治療，監(jiān)測肝功能指標的變化。4、可以選擇抗氧化劑、保護性物質的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預劑或膜損傷的修復劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復方甘草甜素制劑。5、皮質激素有減輕淤膽的作用。7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天特殊解毒劑1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維生素B6靜脈點滴。2、Ｎ-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量患者有特殊的療效。第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天預防1、正確選擇和應用各種藥物，尤其慎用已知有肝毒性的藥物。2、忌長期用藥及濫用藥物，已出現(xiàn)過反應者應避免再次給與同樣或相似藥物。3、注意個體情況，避免促進和誘發(fā)藥物性肝病的因素，如年齡、妊娠、飲酒、營養(yǎng)不良和過敏體質。4、了解患者的基礎疾病，用藥前對肝、腎功能進行估計，用藥期間適時監(jiān)測。5、一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸,立即中止藥物治療。第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天監(jiān)測無明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測。有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測。肝臟血清生化指標是重要的臨床監(jiān)測方法。ALT升高超過正常值上限2～5倍，但無臨床癥狀，2～4周監(jiān)測血清生化指標。ALT升高超過正常值上限3倍，TBIL升高超過正常值上限2倍，ALP正常，提示肝細胞性黃疸，立即停藥。ALT升高超過正常值上限10倍，肯定為急性肝損傷，立即停藥。第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天急性藥物性肝損傷全國多中心回顧性病例調查

中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天方法

采用多中心回顧性病例登記調查方法，收集統(tǒng)計全國14家大型醫(yī)院2000年1月～2005年6月間成年住院病例，分析急性藥物性肝損傷臨床征象，按照國際共識意見診斷方法，進行急性藥物性肝損傷關聯(lián)性評價，列出可能導致急性藥物性肝損傷的藥物。

第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結果第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天全國14家醫(yī)院年度病例報告數(shù)及其年度分布

第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

全國14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例，其中有185例因個案調查資料不完整無法納入分析，可供實際分析病例數(shù)1022例。第