口服藥物的吸收

第二章口服藥物吸收4/2/20241第二章口服藥物吸收4/2/20241第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收

膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）:物質(zhì)通過(guò)生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一。

藥物的吸收（absorption）:是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。4/2/20242第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane（一）生物膜的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類(lèi)組成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類(lèi)型

1）經(jīng)典模型

由Danielli與Davson提出細(xì)胞膜經(jīng)典

模型（classicalmodel）

脂質(zhì)雙分子、帶電荷的小孔、特殊載體和酶

2）液態(tài)鑲嵌模型

由Singer和Nicolson提出生物膜液

態(tài)鑲嵌模型（fluidmosaicmodel）

流動(dòng)性、不對(duì)稱(chēng)性、糖脂和糖蛋白

3）晶格鑲嵌模型

由Wallach提出晶格鑲嵌模型

脂質(zhì)運(yùn)動(dòng)呈小片的點(diǎn)狀分布→解釋了穩(wěn)定性一、生物膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)4/2/20243（一）生物膜的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類(lèi)組成。上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖4/2/20244上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖4/2/20244（二）生物膜性質(zhì)1.膜的流動(dòng)性構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。

2.膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱(chēng)性膜的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及糖類(lèi)物質(zhì)分布不對(duì)稱(chēng)。

3.膜結(jié)構(gòu)的半透性

膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過(guò)，另一些藥物則不能通過(guò)。4/2/20245（二）生物膜性質(zhì)1.膜的流動(dòng)性構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellularpathway):

-藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。-存在多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)(paracellularpathway)-是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。-小分子水溶性藥物可通過(guò)該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。

4/2/20246（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellul二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖4/2/20247二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖4/2/20247定義：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。

1．單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制過(guò)程。單純擴(kuò)散屬于一級(jí)速率過(guò)程，服從Fick’s擴(kuò)散定律：

dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

當(dāng)藥物口服后，胃腸道中的濃度大于血中的藥物濃度，

P＝DAk/h。

則上式可簡(jiǎn)化為：

dC/dt=PCGI

（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)4/2/20248定義：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）是指2．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（membraneporetransport）：藥物通過(guò)含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。

上皮細(xì)胞膜上有約0.4～0.8nm大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿(mǎn)水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收通道。

膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽(yáng)離子（如鈣離子），其正電荷形成的球形靜電空間電場(chǎng)能排斥陽(yáng)離子，陰離子藥物容易通過(guò)。

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：

①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。

②不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性。

③不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)

胞代謝抑制劑的影響。

④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類(lèi)物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。

4/2/202492．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（membraneporetransport

定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程稱(chēng)為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）。

1．促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）又稱(chēng)為易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃側(cè)向低濃側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程(不耗能）。

例：甲氨喋呤進(jìn)入白細(xì)胞2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱(chēng)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）。（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)4/2/202410

定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：-逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；-需要消耗機(jī)體能量，能量來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；-需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；-結(jié)構(gòu)類(lèi)似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收；-受代謝抑制劑的影響；-有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。4/2/202411主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：-逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；4/2/20241

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率示意圖4/2/202412被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率示意圖4/2/202412載體：

離子泵：

Na-K-ATP

Ca2+泵

I2泵

藥物外排泵”（drugexfluxpump），P-糖蛋白（P-glycoprotein）:

可能量依賴(lài)性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。4/2/202413載體：

離子泵：

Na-K-ATP

（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

定義：（membranemobiletransport）是指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）

胞飲作用（pinocytosis）：攝取的藥物為溶解

物或液體

吞噬作用（phagocytosis）：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物

4/2/202414（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

定義：（membranemobile三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。4/2/202415三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、人體胃腸道解剖圖4/2/202416人體胃腸道解剖圖4/2/202416胃腸道生理和藥物吸收部位pH長(zhǎng)度（cm）表面積轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間胃1～4－小0.5~3(hr)十二指腸4～620～30較大6(sec)空腸6～7150～250很大1.5~7（hr）回腸6.5～7.5200～350很大盲腸/右結(jié)腸5.5～7.590～150較小14~80(hr)左結(jié)腸/直腸6.1~7.54/2/202417胃腸道生理和藥物吸收胃（一）胃胃黏膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，酸性藥物可吸收。成人每天分泌約2L胃液。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類(lèi)和0.4%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0~1.5mm厚的黏液層，它主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供了一層保護(hù)層?？诜乃幬镌谖竷?nèi)的停留過(guò)程中大部分崩解、分散和溶解。

4/2/202418（一）胃胃黏膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛，吸收面積（二）小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長(zhǎng)約2~3ｍ，直徑約4mm。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開(kāi)口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁(kerckring)，并擁有大量指狀突起的絨毛(villi)。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長(zhǎng)度約0.5~1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位。小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體--派伊爾氏結(jié)（Peyer’spatches，PPs），與微粒吸收密切相關(guān)。4/2/202419（二）小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長(zhǎng)約2~3ｍ，直小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖（二）小腸4/2/202420小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖（二）小腸4/2/202420（三）大腸黏膜上有皺紋但沒(méi)有絨毛停留時(shí)間長(zhǎng)：20~30h蛋白水解酶相對(duì)胃和小腸少的多菌群豐富，厭氧菌400余種：糖苷酶、多糖酶、偶氮還原酶分泌液少，藥物釋放可獲高濃度梯度pH可能比小腸低4/2/202421（三）大腸黏膜上有皺紋但沒(méi)有絨毛4/2/202421一、消化系統(tǒng)因素-1.胃腸液的成分與性質(zhì)-2.胃排空和胃空速率-3.腸內(nèi)運(yùn)行-4.食物的影響-5.胃腸道代謝作用的影響二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素4/2/202422一、消化系統(tǒng)因素第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素4/2/20（一）胃腸液的成分與性質(zhì)

-pH環(huán)境：1~7.6不等，不同的pH環(huán)境決定弱酸性弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)-含有酶類(lèi)：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)-膽酸鹽：表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度。

-粘性多糖－蛋白復(fù)合物：某些藥物可與其結(jié)合而使藥物不能或不完全吸收。

-不流動(dòng)水層（stagnantlayer）：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障

-溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）：水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用

一、消化系統(tǒng)因素4/2/202423（一）胃腸液的成分與性質(zhì)一、消化系統(tǒng)因素4/2/202423(二）胃排空和胃空速率胃排空胃內(nèi)容物從胃幽門(mén)排入十二指腸的過(guò)程稱(chēng)為胃排空。胃空速率胃排空的快慢用胃空速率（gastricemptyingrate）來(lái)描述。由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸，故胃排空加快，到達(dá)小腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時(shí)間也加快。胃排空按照一級(jí)速率過(guò)程進(jìn)行，服從下式：lgVt＝lgV0－Kem·t/2.303胃排空速率與胃內(nèi)容物體積成正比4/2/202424(二）胃排空和胃空速率胃排空胃內(nèi)容物從胃幽門(mén)排入十二指腸影響胃空速率的因素：

①食物理化性質(zhì)的影響：稀的食物快于稠的、液體快于固體；②胃內(nèi)容物粘度、滲透壓：低粘度、低滲透壓胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大；③食物的組成：糖類(lèi)>蛋白質(zhì)>脂肪；④藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降；⑤其他因素：如右側(cè)臥比左側(cè)臥胃排空快，精神因素等也會(huì)對(duì)胃排空產(chǎn)生影響。4/2/202425影響胃空速率的因素：①食物理化性質(zhì)的影響：稀的食物快于稠的（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)有節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和黏膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)三種分節(jié)運(yùn)動(dòng)以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運(yùn)動(dòng)為主，常在一段小腸內(nèi)進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間（20min），很少向前推進(jìn)，使小腸內(nèi)容物不斷分開(kāi)又不斷混合，并反復(fù)與吸收黏膜接觸蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)使內(nèi)容物分段向前推進(jìn)，速度較慢，通常是到達(dá)一個(gè)新的腸段，再開(kāi)始分節(jié)運(yùn)動(dòng)黏膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)是由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收--腸內(nèi)運(yùn)行受到：藥物、生理、病理因素的影響4/2/202426（三）腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)有節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和黏膜（四）食物的影響延緩或減少藥物的吸收-固體制劑崩解、溶出↓，擴(kuò)散↓,-藥物溶解度↓等-胃排空↓促進(jìn)藥物的吸收-膽汁分泌↑：增加了難溶性藥物的溶解度而促進(jìn)其吸收；-胃排空↓：可延長(zhǎng)溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留；有部位特異性吸收的藥物可因食物減慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加快，吸收增加，藥物的生物利用度增大；-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓類(lèi)藥物、鈣結(jié)抗劑和抗組胺藥特非那汀的吸收總量增加3~6倍以上。

4/2/202427（四）食物的影響延緩或減少藥物的吸收4/2/202427（五）胃腸道代謝作用的影響消化道黏膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶腸道代謝可在腸腔進(jìn)行，也可在腸壁發(fā)生，既可在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細(xì)胞外進(jìn)行。主要有水解反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)等4/2/202428（五）胃腸道代謝作用的影響消化道黏膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道二、循環(huán)系統(tǒng)因素（一）胃腸血流速度-當(dāng)藥物的透膜速率小于血流速率時(shí)，透膜是吸收的限速過(guò)程；-當(dāng)透膜速率大于血流速率時(shí)，血流是吸收的限速過(guò)程。-血流下降，吸收部位運(yùn)走藥物的能力降低，不能維持漏槽狀態(tài)（sinkstate），藥物吸收降低。-在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運(yùn)走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱(chēng)為漏槽狀態(tài)

4/2/202429二、循環(huán)系統(tǒng)因素（一）胃腸血流速度4/（二）肝首過(guò)作用在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進(jìn)入體循環(huán)前降解或失活，這種作用稱(chēng)為“肝首過(guò)作用”或“肝首過(guò)效應(yīng)（liverfirstpasseffect）”。肝首過(guò)效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會(huì)受到明顯的影響。淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/500~1/1000。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過(guò)肝臟，不受肝首過(guò)作用的影響。大分子藥物、淋巴靶向藥物（三）淋巴循環(huán)4/2/202430（二）肝首過(guò)作用在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進(jìn)三、疾病因素疾病常造成生理功能紊亂從而影響藥物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的pH的變化影響藥物從劑型中的溶出及吸收；-腹瀉時(shí)腸內(nèi)容物快速通過(guò)小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收；-器官組織切除-甲狀腺功能障礙-肝臟疾病：--門(mén)脈高壓癥伴有小腸黏膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收--肝硬化病人由于肝細(xì)胞活性下降及合并門(mén)靜脈旁路，可引起口服生物利用度的增加4/2/202431三、疾病因素疾病常造成生理功能紊亂從而影響藥物吸收：4/2/一、解離度和脂溶性（一）解離度構(gòu)成消化道上皮細(xì)胞膜為類(lèi)脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過(guò)，而解離后的離子型不易透過(guò)，難以吸收。

pH－分配假說(shuō)（pH-partitionhypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說(shuō)。

第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素4/2/202432一、解離度和脂溶性（一）解離度第三節(jié)影響藥物吸收的物理-Hendreson-Hasselbalch方程式：描述胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)，弱酸性藥物：pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物：pKa–pH=lg(Ci/Cu)式中Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。

-通常藥物在小腸中的吸收比pH－分配假說(shuō)所預(yù)測(cè)的值要高，原因有：①小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi)pH低；②小腸吸收表面積大。4/2/202433-Hendreson-Hasselbalch方程式：描（二）脂溶性胃腸上皮細(xì)胞為類(lèi)脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)（Ko/w,P）。針對(duì)單純擴(kuò)散的藥物4/2/202434（二）脂溶性胃腸上皮細(xì)胞為類(lèi)脂膜，是藥物吸收的通道，也是一藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系4/2/202435藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系4/2/202435藥物溶出原理示意圖二、溶出速率定義：溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。

4/2/202436藥物溶出原理示意圖二、溶出速率定義：溶出速率（dissolNoyes-Whitney溶出方程：（一）藥物溶出理論在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sinkstate）。與Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不計(jì)。影響溶出速度的因素：1.粒徑大小2.溶解度

3.粘度和溫度4/2/202437Noyes-Whitney溶出方程：（一）藥物溶出理論在（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)1.藥物的溶解度弱酸或弱堿性化合物的溶解度與pH的關(guān)系密切，胃腸道不同部位的溶出速率不同。弱酸的總?cè)芙舛葹椋?2-9)[HA]是未解離的酸性藥物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是陰離子濃度。陰離子濃度可用解離常數(shù)Ka與C0的乘積表示，則有：（2-10）同理，弱堿性化合物的溶解度為：

（2-11）將上述兩式分別代入NoyesWhitney方程，則得弱酸性藥物的溶出速率方程：

同理，弱堿性藥物的溶出速率方程：4/2/202438（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)1.藥物的溶解度4/2

2.粒子大小-從NoyesWhitney方程可知，藥物的粒子大小與溶出速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。-粒徑和表面積的關(guān)系為：S=（6/d）×（W/D）

粒子直徑（μm）1克粒子的總表面積(cm2)100060100600106000160000臨界粒徑（criticalparticlesize，CPS）：是指不影響藥物吸收的最大粒徑（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)4/2/202439

2.粒子大小粒子直徑（μm）1克粒子的3．多晶型-化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱(chēng)為多晶型（polymorphism）。-穩(wěn)定型：熵值最小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢。-亞穩(wěn)定型：熵值較小、熔點(diǎn)較低、溶解度較大、溶出速度較快。在常溫下比較穩(wěn)定-不穩(wěn)定型：溶解度大，易于轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。-無(wú)定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在貯存過(guò)程中甚至在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型藥物通常有較大的溶解度和溶出速度，所以一般選用亞穩(wěn)定型，但晶型可以轉(zhuǎn)化，應(yīng)注意以下操作條件：（1）熔融和加熱（2）粉碎與研磨。（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)4/2/2024403．多晶型（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)4/2/2024．溶劑化物-藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱(chēng)為溶劑化物。-溶劑為水的稱(chēng)為水合物，不含水的為無(wú)水物。

-溶出速度大小一般順序：水合物＜無(wú)水物＜有機(jī)溶劑化物

口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度

（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)4/2/2024414．溶劑化物口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度（三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性1.受胃腸道的pH的影響-硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低2.受胃腸道酶（上皮細(xì)胞內(nèi)的酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用-阿司匹林的脫乙?；?、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類(lèi)藥物等的酶解破壞。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：-制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。青霉素------氨芐青霉素紅霉素--------紅霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)定-制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃酸中不穩(wěn)定的有效措施。4/2/202442三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性1.受胃腸道的pH第四節(jié)劑型及劑型因素對(duì)藥物吸收的影響一、固體制劑的崩解與溶出（一）崩解

崩解(disintegration)系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過(guò)程。-除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過(guò)篩網(wǎng)。-固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，有利于藥物的溶解和釋放，制劑崩解的快慢及崩解后顆粒的大小均有可能影響藥物療效。-固體藥物制劑的崩解度不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量、藥物在體內(nèi)的吸收和呈現(xiàn)藥效的情況、藥物之間及藥物與賦形劑之間的相互作用。4/2/202443第四節(jié)劑型及劑型因素對(duì)藥物吸收的影響一、固體制劑的崩解與（二）溶出1、溶出度的測(cè)定溶出度(dissolution)是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。-測(cè)定方法溶出度測(cè)定有轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法及崩解儀法等。2005年版中國(guó)藥典二部附錄規(guī)定溶出度測(cè)定法第一法（轉(zhuǎn)籃法）、第二、三法（槳法）。-溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)有人工胃液，人工腸液，蒸餾水等，有時(shí)還需加入適量的表面活性劑，有機(jī)溶劑等，滿(mǎn)足漏槽條件。4/2/202444（二）溶出1、溶出度的測(cè)定溶出度(dissolut

2.溶出度參數(shù)進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度參數(shù)的目的主要有:

-由體外實(shí)驗(yàn)求測(cè)出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；

-以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料（粒度、晶型等的不同）、處方、工藝過(guò)程、劑型等對(duì)制劑質(zhì)量的影響關(guān)系；

-尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)。

4/2/2024452.溶出度參數(shù)進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度三種不同片劑（A、B、C）和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖

4/2/202446三種不同片劑（A、B、C）和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。溶出試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要盡可能根據(jù)體外－體內(nèi)的相關(guān)性來(lái)制定中國(guó)藥典2005版二部附錄中規(guī)定，普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)到70%以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計(jì)釋放度標(biāo)準(zhǔn)：釋放度測(cè)定至少需三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，第一個(gè)取樣時(shí)間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%～50%；第二個(gè)取樣時(shí)間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%～75%；第三個(gè)取樣時(shí)間在二分之一至一個(gè)給藥間隔之間，釋放量應(yīng)不少于75%。3.固體制劑溶出標(biāo)準(zhǔn)的制訂4/2/202447理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。3.固體制劑溶二、劑型對(duì)藥物吸收的影響劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋?/p>

溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片4/2/202448二、劑型對(duì)藥物吸收的影響劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決（一）液體制劑1.溶液劑-吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。2．乳劑-口服乳劑生物利用度較高。-乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積-乳劑中的乳化劑對(duì)胃腸道黏膜的作用-油相促進(jìn)膽汁分泌，有利于難溶性藥物吸收-油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)3．混懸劑-溶解過(guò)程是否為吸收的限速過(guò)程取決于藥物的溶解度和溶出速度。4/2/202449（一）液體制劑1.溶液劑4/2/202449（二）固體制劑1．散劑-吸收較快，生物利用度較高。2．膠囊劑-服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆粒可迅速分散,吸收較好。-明膠膠囊殼對(duì)藥物的溶出有阻礙作用，通常有10～20min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對(duì)大多數(shù)藥物并不重要。3．片劑4/2/202450（二）固體制劑1．散劑4/2/202450三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（一）輔料的影響1.粘合劑過(guò)量能延緩片劑的崩解。2.稀釋劑對(duì)難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強(qiáng)，藥物很難釋放出來(lái)，生物利用度會(huì)顯著降低。親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時(shí)的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于吸收。3.崩解劑4.潤(rùn)滑劑疏水性潤(rùn)滑劑可使藥物與溶媒接觸不良,影響片劑的崩解與溶出；親水性潤(rùn)滑劑能夠促進(jìn)藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。5.增粘劑溶出度和擴(kuò)散速度與粘度呈反比關(guān)系。6.表面活性劑增加藥物表面的濕潤(rùn)性，增加溶出和吸收。4/2/202451三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（一）輔料的影響4/2/20三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用1.胃酸調(diào)節(jié)若同時(shí)服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸收就會(huì)受到影響。2.絡(luò)合作用藥物在制劑中可能與輔料形成絡(luò)合物，藥物絡(luò)合物的性質(zhì)，可能與原來(lái)的藥物有很大的差別。3.吸附作用若吸附物的解離趨勢(shì)大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；吸附解離趨勢(shì)小的吸附劑如活性炭，可使藥物的生物利用度減少。4.固體分散作用5.包合作用4/2/202452三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（二）藥物間及藥物與輔料間的相四、制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響（一）混合與制粒1.混合2.制粒（二）壓片與包衣1.壓片壓力的大小影響片劑的孔隙率，進(jìn)而影響片劑的崩解與藥物的溶出。2.包衣包衣材料和衣層的厚度影響藥物吸收的快慢及血藥濃度的高低。4/2/202453四、制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響（一）混合與制粒4/2/第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（一）分類(lèi)1.分類(lèi)依據(jù)BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類(lèi)，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)－體外的相關(guān)性。藥物的BCS分類(lèi)與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)類(lèi)型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)Ⅰ高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無(wú)Ⅱ低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè)Ⅲ高低透膜是吸收的限速過(guò)程，溶出速率沒(méi)有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性4/2/202454第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)類(lèi)2．分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的定義-劑量值在BCS中，劑量除以溶解度的比得到的劑量值是WHO推薦的最大劑量（以mg計(jì)）。-溶解性高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1～7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。在pH1～7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。-滲透性高滲透性藥物是指在沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90％以上的藥物被吸收（指相對(duì)于給藥劑量的藥物被吸收部分，而不是指整個(gè)人體系統(tǒng)的生物利用度）。4/2/2024552．分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的定義4/2/2024553．分類(lèi)系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)-Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。依據(jù)FDA《依據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)》的指導(dǎo)原則，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做（biowaiver）目前只限于I型藥物，制劑還必須滿(mǎn)足以下條件：①為速釋型口服固體制劑（30min內(nèi)釋放85％以上）；②輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應(yīng)用于口腔的藥物不適用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做原則。4/2/2024563．分類(lèi)系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)4/2/202456-Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過(guò)增加溶解度來(lái)改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問(wèn)題，僅可通過(guò)減小藥物粒徑的手段來(lái)達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。-Ⅲ型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程?？赏ㄟ^(guò)改善藥物的脂溶性來(lái)增加藥物的吸收。-Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。對(duì)于Ⅳ型藥物通?？紤]采用靜脈途徑給藥。4/2/202457-Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程，如果藥物（二）分類(lèi)系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來(lái)描述藥物吸收特征。-吸收數(shù)（absorptionnumber,An）-劑量數(shù)（dosenumber,Do）-溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）對(duì)這三個(gè)數(shù)進(jìn)行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對(duì)藥物在生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)中的類(lèi)別劃分有重要指導(dǎo)意義。4/2/202458（二）分類(lèi)系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)二、促進(jìn)藥物吸收的方法（一）提高藥物溶出速度1．增加藥物的溶解度-(1)制成鹽類(lèi)-(2)制成無(wú)定型藥物-(3)加入表面活性劑-(4)用親水性包合材料制成包合物2．增加藥物的表面積通常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等來(lái)增加藥物的表面積。4/2/202459二、促進(jìn)藥物吸收的方法（一）提高藥物溶出速度4/二、促進(jìn)藥物吸收的方法（二）加入口服吸收促進(jìn)劑-透過(guò)促進(jìn)劑（permeationenhancer）或吸收促進(jìn)劑（absorptionenhancer）能特異或非特異性地增強(qiáng)大分子或極性藥物胃腸道透過(guò)性的物質(zhì)-影響口服藥物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液層:延緩藥物的擴(kuò)散不流動(dòng)水層:限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散細(xì)胞間的緊密連接處:阻礙水溶性藥物的通過(guò)

生物膜:限制低脂溶性藥物的透過(guò)在制劑中加入吸收促進(jìn)劑可改善上述特征，使藥物的吸收速度和吸收量增加。

4/2/202460二、促進(jìn)藥物吸收的方法（二）加入口服吸收促進(jìn)劑4

改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有：-改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉-提高膜的流動(dòng)性：脂肪酸、短碳鏈脂肪酸鈉-膜成分的溶解作用：膽酸鹽-與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開(kāi)，細(xì)胞間的空隙增大，開(kāi)放極性通道。促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有：-溶解拖動(dòng)能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強(qiáng)胰島素?cái)U(kuò)散-肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖、氨基酸-此外，細(xì)胞外Ca2+的螯合作用、上皮細(xì)胞ATP的消耗、對(duì)磷脂酶C介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)及NO對(duì)緊密連接處的膨脹作用等都與細(xì)胞旁路吸收有關(guān)。4/2/202461

改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有：4/2/202461藥物口服吸收促進(jìn)劑一覽表膽鹽膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、硫磺膽酸鈉、甘膽酸鈉表面活性劑聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、脂肪酸癸酸鈉、油酸環(huán)糊精羥丙基β-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精甘油酯植物油、中鏈甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水楊酸鹽水楊酸鈉、甲氧水楊酸鈉螯合劑EDTA、皂角苷可溶脹性聚合物淀粉、殼聚糖、polycarbophil其他檸檬酸、CO2泡騰劑、NO供體類(lèi)別物質(zhì)4/2/202462藥物口服吸收