工藝驗證培訓(xùn)-課件

過程（工藝）驗證1過程（工藝）驗證1目錄

工藝驗證流程4

驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例52目錄工藝驗證流程4驗證的由來1驗證介紹2工藝驗證的由來

1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回大容量注射液產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達(dá)700多起，其中1973年為225起。頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液及小容量注射液生產(chǎn)廠著手進(jìn)行全面的調(diào)查。3驗證的由來1965年7月驗證的由來調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒作無菌檢查或是將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查（QC方法）本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計建造（制造、QC用設(shè)備或流程）的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。

FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。FDA當(dāng)時認(rèn)為有必要制訂一個新的文件，即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）”。

取樣計劃無論怎樣完善都是有風(fēng)險的，不管抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風(fēng)險！！

調(diào)查中FDA發(fā)現(xiàn)箱式滅菌柜設(shè)計不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力標(biāo)記溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；管理不善，已滅菌及待滅菌的產(chǎn)品發(fā)生了混淆；過程失控4驗證的由來調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批目錄

工藝驗證流程4

驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例55目錄工藝驗證流程4驗證的由來1驗證介紹2工藝收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。證明任一程序、加工、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。證明任何程序、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。驗證介紹

什么是驗證？98版中國GMPWHO1992年美國cGMP2004年2008版FDA工藝驗證的一般原則與慣例"Areyoubuildingtherightthing?你建立正確的事嗎?""Areyoubuildingitright?”“你建立正確嗎?"通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定的要求已得到滿足的認(rèn)定。ISO9001:20086收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證（ComputerSystemValidation）A過程驗證（Processvalidation）清潔驗證（Cleaningvalidation）分析方法驗證（AnalyticalMethodValidation）業(yè)務(wù)部-連續(xù)分注槍進(jìn)行產(chǎn)品分注的過程驗證業(yè)務(wù)部-出荷到美國麥迪遜干冰運輸過程的驗證三部-電動分注槍和量筒進(jìn)行產(chǎn)品大量分注的過程驗證一部-含2-ME試劑產(chǎn)品的包裝運輸驗證一部-P2實驗室破碎裝置清潔驗證一部-成像系統(tǒng)分析驗證QA-Filemaker－QMS系統(tǒng)驗證六部-Oligo

Data

Sheet系統(tǒng)驗證按照驗證對象的不同，可以把驗證分成四種類型:關(guān)鍵工序：指對產(chǎn)品質(zhì)量起決定性作用的工序，如通過加工形成關(guān)鍵、重要特性的工序；加工難度大、質(zhì)量不穩(wěn)定的工序。特殊過程：指對形成的產(chǎn)品是否合格難以通過其后的監(jiān)視和測量加以驗證的過程。7驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證A過程驗證清潔驗證分析方法驗證業(yè)驗證介紹驗證的目標(biāo)一個批次內(nèi)的均一性和批間一致性是工藝驗證活動的目標(biāo)。8驗證介紹驗證的目標(biāo)一個批次內(nèi)的均一性和批間一致性是工藝驗證活驗證介紹驗證的范圍

適用于公司內(nèi)所有產(chǎn)品的過程驗證，包括特殊條件和受控條件下的作業(yè)過程和參數(shù)的驗證，以及設(shè)備的驗證。公共設(shè)施的驗證：特殊實驗室、HVAC、工藝用水等。關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的確認(rèn)：生產(chǎn)、檢測、分注、保存等設(shè)備。制品的各步工序：培養(yǎng)、純化、滅菌、干燥、配制、洗瓶等。分注包裝的各步工序：分注、貼簽、裝盒等。關(guān)鍵程序/規(guī)程的驗證：分析方法、清潔程序、運輸過程（原料及成品)，等等。計算機系統(tǒng)驗證：計算機系統(tǒng)、軟件等其他：供應(yīng)商的確認(rèn)等9驗證介紹驗證的范圍9驗證介紹為什么要進(jìn)行驗證？提高工作效率員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率．驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少．提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益經(jīng)過驗證的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證．保證產(chǎn)品質(zhì)量驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對客戶的承諾．易于通過外部審查供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)執(zhí)行抽樣檢驗，但必須認(rèn)清抽樣檢驗并不能管制及改善品質(zhì)。生產(chǎn)的品質(zhì)源自于適當(dāng)?shù)闹瞥坦苤品椒?。而?dāng)管制方法發(fā)揮效用時，抽樣檢驗可視為是次要的程序和不必要的成本浪費。關(guān)鍵品質(zhì)特性Cpk(實際過程能力)≧2.0、主要品質(zhì)特性≧1.33、次要品質(zhì)特性≧1.0，一旦此要求被接受且證實已達(dá)成，可降低或刪除抽樣檢驗。10驗證介紹為什么要進(jìn)行驗證？提高工作效率員工對生產(chǎn)工藝更好地了目錄

工藝驗證流程4

驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例511目錄工藝驗證流程4驗證的由來1驗證介紹2工藝一段時間后的重復(fù)性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同步進(jìn)行新產(chǎn)品新工藝新設(shè)備特殊過程正式生產(chǎn)前產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證保存期限驗證以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的同類產(chǎn)品工藝驗證工藝驗證分類按照產(chǎn)品、工藝、設(shè)備及程序變更的特點，可以把驗證分成四種方式:生產(chǎn)前和生產(chǎn)后驗證同步驗證回顧性驗證再驗證12一段時間后的重復(fù)性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備和特殊過程正式生產(chǎn)前的質(zhì)量活動，必須完成和達(dá)到設(shè)定的要求。有特殊技術(shù)要求的產(chǎn)品；靠常規(guī)生產(chǎn)控制和成品檢驗，不足以確保質(zhì)量的重現(xiàn)性；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工序和特殊過程；同類產(chǎn)品的歷史資料不足，難以對工藝過程或參數(shù)進(jìn)行回顧性驗證。技術(shù)資料必須完整、正確；產(chǎn)品試產(chǎn)時的資料，設(shè)計轉(zhuǎn)換充分；驗證要達(dá)到的要求是明確和定量化的。生產(chǎn)前驗證適用于具備條件13工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備和特殊過程正工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證

留樣觀察為生產(chǎn)后驗證的一種形式，包括對產(chǎn)品穩(wěn)定性和保存期限進(jìn)行驗證。定期QC是生產(chǎn)后驗證嗎？14工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證定期QC是生產(chǎn)后驗證嗎？14工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)工藝規(guī)程的適用性驗證。同類產(chǎn)品的工藝驗證；有同類產(chǎn)品連續(xù)的批次生產(chǎn)記錄；(一般至少3批)記錄的數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計分析的；原檢驗方法和檢驗器具是通過確認(rèn)的。如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等?；仡櫺则炞C適用于具備條件15工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進(jìn)行的一種驗證方式，用實際運行獲得的數(shù)據(jù)作為文件依據(jù)，以此來證明達(dá)到預(yù)期的要求。對驗證的工藝具有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗，檢驗方法、抽樣方法和監(jiān)控措施相當(dāng)成熟。生產(chǎn)和工藝條件的監(jiān)控比較成熟；對所驗證的產(chǎn)品或工藝有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握；所用的檢驗方法已經(jīng)過驗證。同步驗證適用于具備條件?為此，在驗證方案中，要明確規(guī)定在驗證工作全面完成之前放行此驗證批次產(chǎn)品的必要條件。?應(yīng)當(dāng)注意到這種驗證方式可能帶來的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，切勿濫用這種驗證方式。16工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進(jìn)行的一種驗證方式，用實際運行獲得工藝驗證分類再驗證是指對已驗證過的產(chǎn)品、工藝、設(shè)備、物料或系統(tǒng)在生產(chǎn)一定時間后進(jìn)行的重復(fù)性驗證。旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗證。在下列情況下需進(jìn)行再驗證：按規(guī)定的運行周期進(jìn)行；關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒有變更情況下也要求定期進(jìn)行再驗證。如培養(yǎng)罐的滅菌。數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性誤差；生產(chǎn)、工藝條件發(fā)生改變時；例如關(guān)鍵設(shè)備大修或更換，批次量數(shù)量級的變更。國際標(biāo)準(zhǔn)和行政法規(guī)有規(guī)定時。17工藝驗證分類再驗證在下列情況下需進(jìn)行再驗證：17工藝驗證分類四種驗證小結(jié)：

18工藝驗證分類四種驗證小結(jié)：

18目錄

工藝驗證流程4

驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例519目錄工藝驗證流程4驗證的由來1驗證介紹2工藝工藝驗證流程驗證實施必要條件1明確責(zé)任2討論3充分的驗證準(zhǔn)備4工藝驗證并非試驗5深刻理解驗證工藝必要條件6確定驗證對象、范圍7確定關(guān)鍵工藝參數(shù)8確定驗證批次9確定取樣計劃10確定測試項目建立驗證組織驗證報告、審核風(fēng)險分析過程分析有完善的操作說明書；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性（產(chǎn)品的質(zhì)量屬性）的參數(shù)關(guān)鍵工藝屬性：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進(jìn)行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝屬性=降解產(chǎn)物限度20工藝驗證流程驗證實施必要條件必要條件建立驗證組織驗證報告、審工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)建立一個跨功能的驗證團(tuán)隊討論驗證方案討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響QA:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測資源方面；穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案；生產(chǎn):資源、時間表等；法規(guī)規(guī)范:相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證；誰組織生產(chǎn)誰對樣品進(jìn)行檢測誰對結(jié)果進(jìn)行匯報誰撰寫相關(guān)報告21工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)建立一個跨功能的驗證工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)制定驗證小組名單并規(guī)定各自職責(zé)：負(fù)責(zé)驗證方案的起草、修改；負(fù)責(zé)組織驗證方案的實施；負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析、審核，報驗證委員會審核；負(fù)責(zé)驗證報告的編寫，并報驗證委員會。制定驗證委員會名單并規(guī)定各自職責(zé)：決定驗證項目為自行驗證或委外驗證；對特殊過程人員的資格進(jìn)行鑒定；負(fù)責(zé)驗證方案的審批；負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作以保證驗證方案規(guī)定的項目順利實施；負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負(fù)責(zé)驗證報告的審批。22工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)制定驗證小組名單并規(guī)工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)品質(zhì)保證部的職責(zé)：負(fù)責(zé)組織驗證方案、報告與結(jié)果的會審會簽；負(fù)責(zé)對驗證全過程實施監(jiān)控；負(fù)責(zé)核查、匯總驗證數(shù)據(jù)；負(fù)責(zé)驗證記錄的保存。設(shè)備課的職責(zé)：負(fù)責(zé)組織實施設(shè)備的驗證；負(fù)責(zé)提供設(shè)備的校正信息；負(fù)責(zé)提供設(shè)備的計量器具的校驗報告。23工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責(zé)品質(zhì)保證部的職責(zé)：2工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝分析應(yīng)從工藝驗證的總體考慮：

如何對這些目標(biāo)進(jìn)行衡量并達(dá)到目標(biāo)

如何滿足顧客要求

如何與其他過程的銜接、兼容

如何符合相關(guān)法律法規(guī)等

整個工藝分為幾個階段

每個階段需要達(dá)成哪些目標(biāo)24工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝分析應(yīng)從工藝驗證的總體考慮：工藝驗證流程風(fēng)險分析環(huán)人機料法生產(chǎn)要素分析工藝中可能影響產(chǎn)品收率、質(zhì)量問題、以及對公共健康造成負(fù)面影響的變異變異對生產(chǎn)過程的屬性（例如質(zhì)量、產(chǎn)品、組分）和參數(shù)（例如工藝、操作和設(shè)備）影響的程度不同，應(yīng)考慮對風(fēng)險較高的屬性或參數(shù)，采取更高程度的控制。25工藝驗證流程風(fēng)險分析環(huán)人機料法生產(chǎn)要素分析工藝中可能影響產(chǎn)品工藝驗證流程過程分析Textinhere風(fēng)險分析設(shè)計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法。工藝設(shè)計實驗設(shè)計(DOE)確定輸入與輸出之間的相互作用，作為建立原料標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù)、質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。風(fēng)險分析工具篩選實驗設(shè)計(DOE)中的潛在變量，實現(xiàn)以最小化的實驗總數(shù)來獲取最大化的知識。26工藝驗證流程過程分析Textin風(fēng)險分析設(shè)計一個有效的工工藝驗證流程

驗證方案，由驗證小組成員起草，經(jīng)全組討論后將驗證方案交給驗證委員會審批，然后分發(fā)至相關(guān)部門。驗證方案1、項目名稱及過程的簡單介紹2、驗證目的3、驗證范圍4、相關(guān)文件5、職責(zé)6、驗證條件7、驗證方法8、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)及評價分析9、驗證實施計劃10、驗證周期11、驗證記錄收集確定驗證范圍：列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格；列出所有的工藝流程；列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)。明確驗證的起點與終點：例：對于一個質(zhì)粒的生產(chǎn)工藝，是否將克隆/篩選/培養(yǎng)/純化分別作為1,2，3項或是4項工藝進(jìn)行驗證?工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進(jìn)行驗證：對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或包裝規(guī)格，則需要進(jìn)行風(fēng)險評估，減少工作量。待驗證工藝是否包括其他工藝：例如培養(yǎng)階段其培養(yǎng)基的滅菌工藝；例如篩選階段的PCR擴(kuò)增過程。例如：為了滿足客戶要求，保證產(chǎn)品質(zhì)量，使運輸過程的運輸溫度控制在要求的范圍之內(nèi)，對海外出荷產(chǎn)品運輸過程的溫度進(jìn)行監(jiān)測，用統(tǒng)計學(xué)的方法分析數(shù)據(jù)，以證明產(chǎn)品運輸過程的溫度是穩(wěn)定可控的。驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?27工藝驗證流程驗證方案，由驗證小組成員起草，經(jīng)全組討論工藝驗證流程驗證方法的注意事項應(yīng)首先明確驗證參數(shù)，對關(guān)鍵工藝參數(shù)做重點考查。明確對哪些生產(chǎn)要素進(jìn)行驗證。制定檢測方法：工藝驗證的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與已定的商品化生產(chǎn)一致；工藝驗證批數(shù)應(yīng)該充分，通常情況下，連續(xù)3批是可以接受的；確定取樣計劃；測試樣品數(shù)量和項目遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批，增加額外的檢測項目和工藝控制指標(biāo)是必要的；工藝驗證應(yīng)能反映出工藝最壞情況，最好做挑戰(zhàn)性試驗。驗證中對所有偏差進(jìn)行記錄，并建立有效的預(yù)防措施。取樣地點、取樣方式、取樣工具、樣品數(shù)目、樣品規(guī)格、樣品標(biāo)簽、樣品儲存驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?28工藝驗證流程驗證方法的注意事項應(yīng)首先明確驗證參數(shù)，對關(guān)鍵工藝工藝驗證流程驗證方案培訓(xùn)實施驗證起草驗證報告驗證實施前，應(yīng)組織驗證人員培訓(xùn)，學(xué)習(xí)驗證方案。依據(jù)已經(jīng)批準(zhǔn)的驗證方案實施驗證，并保存記錄。如果在驗證過程中發(fā)生偏差，應(yīng)通知驗證委員會，進(jìn)行偏差判斷。驗證工作結(jié)束后由驗證小組起草驗證報告，經(jīng)全組討論。29工藝驗證流程驗證方實施驗證起草驗驗證實施前，應(yīng)組織驗證人員培說明整個驗證項目是否需要調(diào)整，是否需要進(jìn)行再驗證根據(jù)驗證數(shù)據(jù)分析，做出明確結(jié)論，包括驗證結(jié)果是否合格；產(chǎn)品或過程是否通過驗證。驗證結(jié)果與驗證標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度進(jìn)行對照分析評價，評價不僅包括結(jié)果是否符合要求，更重要的是結(jié)果的穩(wěn)定可靠性、差異等。包括設(shè)備、設(shè)施的驗證；生產(chǎn)環(huán)境驗證；文件確認(rèn)；人員培訓(xùn)、資質(zhì)驗證；驗證記錄匯總等。簡述驗證方案。對整個驗證實施過程進(jìn)行總結(jié)。工藝驗證流程概述驗證方案過程要素驗證驗證數(shù)據(jù)分析驗證結(jié)論建議驗證報告30說明整個驗證項目是否需要調(diào)整，是否需要進(jìn)行再驗證根據(jù)驗證數(shù)據(jù)工藝驗證流程驗證報告的確認(rèn)批準(zhǔn)

驗證評價報告由驗證委員會審批，并對整個驗證過程進(jìn)行總結(jié)：過程控制方法、工藝參數(shù)、檢驗方法等是否可以作為生產(chǎn)過程的依據(jù)；生產(chǎn)過程是否合理，是否可以持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。形成過程