2021年肺動脈高壓的危險分層與處理策略(全文)

2021年肺動脈高壓的危險分層與處理策略（全文）肺動脈高壓（pulmonaryarterialhypertension,PAH）是一種罕見的且無法治愈的慢性肺血管疾病，以肺動脈壓力和阻力進行性增加同時合并右心功能衰竭為特征性臨床表現(xiàn)［1,2］。PAH病因多樣，包括特發(fā)性、家族性遺傳性以及與其他疾病相關(guān)性PAH等，后者又可進一步分為結(jié)締組織病、先天性心臟病、門靜脈高壓、HIV感染及藥物/毒物相關(guān)性PAH等。目前，盡管有關(guān)PAH的病理生理學(xué)等機理研究已取得重要進展，且有多種PAH靶向治療藥物已相繼問世，但PAH患者的預(yù)后仍未達(dá)到理想水平。近年來，隨著國內(nèi)外多項基礎(chǔ)及臨床研究的廣泛開展，以上述研究結(jié)果為依據(jù)的PAH患者臨床診治指南不斷完善，特別是最新版《2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）肺動脈高壓診斷和治療指南》［3］（簡稱歐洲指南）和《2018年中國肺動脈高壓診斷和治療指南》［4］（簡稱中國指南）的發(fā)表，從PAH的臨床分類、發(fā)病機制、病理特征、危險分層以及診治策略等方面進行系統(tǒng)梳理，極大地規(guī)范了PAH臨床診療標(biāo)準(zhǔn)工作流程，為心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科及兒科等多學(xué)科交叉協(xié)作提供了很好的范本。對于新診斷PAH的患者，采用多參數(shù)危險分層量表評估其疾病嚴(yán)重程度十分重要，可將患者區(qū)分為低危、中危及高危組，并據(jù)此選擇不同的治療方案，包括針對前列環(huán)素、NO通路及內(nèi)皮素通路的多種靶向治療藥物單藥治療或以上述藥物為基礎(chǔ)的雙藥起始聯(lián)合治療方案。如果在隨訪評估過程中，患者未能維持低危層級，則需上調(diào)靶向藥物劑量［3,4］。能夠維持低危狀態(tài)的患者可繼續(xù)采用原治療方案，但仍需定期隨訪評估功能狀態(tài)，以及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的疾病進展情況。對于多數(shù)經(jīng)過治療仍不能有效控制疾病進展的患者，應(yīng)考慮三藥聯(lián)合治療或肺移植。本文就近年來有關(guān)PAH危險分層及處理策略的相關(guān)研究進展進行介紹。一、肺動脈高壓危險分層近期3項獨立注冊研究證實，在治療起始階段及隨訪階段對PAH患者進行危險分層，可有效降低終點事件發(fā)生率并顯著改善患者遠(yuǎn)期生存率。2015年歐洲指南明確指出，初診PAH患者的治療方案應(yīng)根據(jù)其病情嚴(yán)重程度進行綜合決策，而能夠有效判斷患者病情、評價治療效果并評估遠(yuǎn)期預(yù)后的危險分層方案已成為制約PAH臨床診療水平進一步提高的主要限制因素［3,5］。經(jīng)過近30年的不斷探索，PAH危險分層方法從最初的單一指標(biāo)評價發(fā)展到目前的多種臨床參數(shù)綜合評估，其已在臨床診療決策制定及改善PAH患者預(yù)后中發(fā)揮了重要作用。（一）肺動脈高壓危險分層初始模型1991年，美國國立衛(wèi)生研究院特發(fā)性PAH注冊研究(NationalInstitutesofHealthPrimaryPulmonaryHypertensionRegistry)發(fā)布了首個PAH患者遠(yuǎn)期生存率預(yù)測模型［6］。該研究共納入美國32個醫(yī)學(xué)中心的194例患者，平均隨訪時間1?5年，中位生存時間2.8年，結(jié)果表明，患者右心室功能狀態(tài)與死亡率密切相關(guān)，采用肺動脈平均壓、右房平均壓及心指數(shù)三個指標(biāo)構(gòu)建的遠(yuǎn)期生存率預(yù)測公式，可用以指導(dǎo)治療決策制定及醫(yī)療資源分配⑹。隨著更多PAH臨床研究的廣泛開展多種PAH患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測模型相繼提出，包括肺動脈高壓連接公式(thePHconnectionequation)［7］、蘇格蘭組合評分(theScottishcompositescore)［8］等，這些預(yù)測模型均以患者的不同基線水平及隨訪參數(shù)為基礎(chǔ)，采用世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)心功能分級、6分鐘步行距離(6-minWalkingDistance,6MWD)及心排量等單一指標(biāo)或多項指標(biāo)的不同組合形式進行遠(yuǎn)期預(yù)后評價。(二)REVEAL風(fēng)險測算公式及評分2010年發(fā)表的美國動脈性肺動脈高壓近期及遠(yuǎn)期管理評價注冊研究(RegistrytoEvaluateEarlyandLong-TermPAHDiseaseManagement,REVEAL)［9］綜合12項臨床指標(biāo)構(gòu)建了風(fēng)險測算公式。該研究共納入2716例PAH患者，選擇基線資料中的12種可變或不可變參數(shù)構(gòu)建了REVEAL風(fēng)險測算公式，預(yù)測患者1年生存率。多變量比例風(fēng)險回歸(Coxproportionalhazards)分析結(jié)果表明，肺總阻力》32woods、PAH合并門靜脈高壓、紐約心功能分級(NewYorkHeartAssociation，NYHA)/WHO心功能分級IV級、男性年齡》60歲以及PAH家族史等是PAH患者死亡率增加的獨立危險因素。而腎功能不全、PAH合并結(jié)締組織疾病、NYHA/WHO心功能皿級、右房平均壓、靜息血壓及心率、6MWD、血漿BNP水平、一氧化碳擴散能力預(yù)測比值以及心包積液等其他指標(biāo)對死亡率均有預(yù)測價值。近期一項研究根據(jù)REVEAL研究基線資料進行5年生存率預(yù)測［10］,另有研究對REVEAL研究對象進行亞組分析，根據(jù)血漿BNP水平篩選出1426例患者并預(yù)測其5年生存率［11］。為進一步提高REVEAL風(fēng)險測算公式的預(yù)測效能，研究人員在原有公式所用基線資料的基礎(chǔ)上，進一步納入初始6個月內(nèi)全因住院率及腎小球濾過率等影響死亡率的參數(shù)，提出REVEAL2.0，即原有公式的改良版本。近期一項研究［12］對比分析REVEAL2.0版公式與法國PAH網(wǎng)絡(luò)(FrenchPulmonaryHypertensionNetwork,FPHN)注冊研究、新型PAH起始治療前瞻性注冊研究(ProspectiveRegistryofNewlyInitiatedTherapiesforPulmonaryHypertension,COMPERA)的風(fēng)險評估方案(表1)［5］,后兩項研究均以2015歐洲指南危險分層量表為基礎(chǔ)。分析發(fā)現(xiàn)，依據(jù)2015歐洲指南危險分層方法，將患者分為低危、中危及高危組時，REVEAL2.0公式評分對應(yīng)為：低危組46分，中危組=7或8分，高危組39分。REVEAL風(fēng)險測算公式的局限性包括預(yù)測周期短(隨訪1年)、所需參數(shù)多(12-14項)。表1四項風(fēng)險評估注冊研究評分對比REVEALSPAHRC0MPERAFPHN*斫需變里數(shù)里12-14S84基線患者數(shù)里271653015SS1017隨訪患者數(shù)量2529非31341017人組患者包括相關(guān)因素斫致PAH是是是不1=1REVEAL平均分?jǐn)?shù)＜平均分?jǐn)?shù)＜4項低危風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)中壽低危風(fēng)險定義評分百分1.51.5含7項不同鳳臉組別1年死亡率（低危中學(xué)一品T殖生L1.07.0.76.02.8,-9.5-^1.2l.ftNA-'l10-30.0危高危）%07注：PAH,動脈性肺動脈高壓；NA，未獲得；*，僅納入首診PAH患者（三）2015年歐洲指南危險分層量表2015年歐洲指南［3］進一步系統(tǒng)制定了PAH危險分層量表，根據(jù)患者臨床癥狀、心功能分級、運動耐量、生化指標(biāo)、心臟超聲及血流動力學(xué)指標(biāo)等可變參數(shù)進行多維度危險分層綜合評估患者預(yù)后情況。與REVEAL風(fēng)險測算公式相比，該量表提出的危險分層方法更為靈活有效，采用右心衰竭臨床征象、癥狀進展情況、昏厥、WHO心功能分級、6乂0口、心肺運動試驗、血漿氨基末端腦鈉肽前體（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-ProBNP）、影像學(xué)及血流動力學(xué)指標(biāo)等9種變量進行綜合評定，而上述可變參數(shù)均具有明確的預(yù)后評估價值。根據(jù)隨訪1年的死亡率預(yù)測結(jié)果，指南將PAH患者分為低危、中危及高危組（表2)[3]。

表22015歐洲指南PAH危險分層量表預(yù)后決定因奈（評估1年死亡率］低危U5研中危工10睨高危右心衰竭臨床表現(xiàn)無無有癥狀進展無憬快車趣無偶爾反筆發(fā)作HHC1心功能分世IIIIIIIVfiMWD>440m用4t0m<163m峰值VOj峰值，limlmintg\q?庫值<llmlnLtn-kgll-liml'Hiiii-kg心肺運動試監(jiān)?砧一硼值）（＜355t預(yù)計閏但此*預(yù)計苴）VEVCQ?料率?：，強VEVCOg料率VEVCt^料率3^449BNPjQ.JOOn^11RNPu卅唔11BNP>300^-1血漿NT-PmBNP水平NT-ProBNP300-1400NT-P^BNP<3Wng-'l14W咚1n5'l靜像學(xué)檢查《心肚超聲、RA面積＜-LS工RA面枳12$cm」RA面枳＞26皿』心機磁共振等）無心包枳液無或少貴心與積施心包積液RAP<8riinTTpwRAPS-14mmHgRAP>UhihiHe*血流動力學(xué)指不CI<2.0I-'mtnm-SvCL*3/SvGh>W-S5%SvChvlKM注：6MWD,6分鐘步行距離；ENP，腦訥膚；HT-PmBNP,血漿氨基末端腦訥膚前體；VQ氧耗里；VEMCQ,,二氧化碳排出的通氣當(dāng)量；9，右心房三RAP-右房壓;仃，心指數(shù)？舐?：，混合靜脈血氧飽和度;型叫世界衛(wèi)生組犯近期，瑞典PAH注冊研究（SwedishPAHRegistry,SPAHR）［13］、COMPERA研究［14］以及FPHN研究［15］等3項注冊研究對2015歐洲指南推薦的危險分層方案進行驗證性研究，結(jié)果見表1。其中，COMPERA與SPAHR研究均以IPAH及相關(guān)因素所致PAH患者為研究對象，在基線水平及首次隨訪時，根據(jù)指南危險分層方法進行評分（低危組1分，中危組2分，高危組3分）。COMPERA研究以驗證2015歐洲指南危險分層方法評估患者病情的能力及在隨訪過程中評估低?；颊叩臐撛趦?yōu)勢為研究目的；SPAHR研究以證實基線和隨訪中危險分層方法的有效性為研究目的。FPHN研究以首診PAH患者為研究對象，以4項低危標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進行危險評估，包括:WHO/NYHA心功能分級工/H級、6MWD>440m、右房壓（rightatrialpressure,RAP）<8mmHg及心指數(shù)n2.5L?min-1?m-2?；颊吒鶕?jù)首診PAH（基線水平）或再評估時符合低危標(biāo)準(zhǔn)情況進行分組。FPHN研究目的為評估基線和首次隨訪時，達(dá)到低危風(fēng)險指標(biāo)的數(shù)量和長期預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果表明，因以基線水平及首次隨訪為依據(jù)的危險分層方法不同，3項研究獲得的5年生存率及未行器官移植患者的生存率預(yù)期值存在明顯差異。此外，近期一項研究［16］表明，F(xiàn)PHN風(fēng)險評估方法對于遠(yuǎn)期生存率的評估較COMPERA更為準(zhǔn)確。目前，上述研究中所使用的危險評估方法尚難以應(yīng)用于實際臨床工作中，尤其不適用于中危及高危患者，且上述方法并未考慮年齡、性別、PAH類型以及并發(fā)癥（如腎功能不全、糖尿病、冠心?。┑葏?shù)。（四）第6屆世界肺動脈高壓大會簡化危險分層量表以2015歐洲指南危險分層量表為基礎(chǔ)，2018年于法國尼斯舉辦的第6屆世界PAH大會將風(fēng)險評估模型簡化到4個維度6個參數(shù)（表3）［4,5］,進一步明確低、中、高危定義，以期將風(fēng)險評估模型更好地應(yīng)用于PAH診療流程中［5］。新版簡化量表以治療前基礎(chǔ)狀態(tài)和短期治療（3-6個月）后的關(guān)鍵臨床參數(shù)作為觀察指標(biāo)，預(yù)測患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況。同時建議，根據(jù)PAH患者心功能分級、運動耐量、生化指標(biāo)、心臟超聲及血流動力學(xué)等指標(biāo)評估疾病嚴(yán)重程度；對病情穩(wěn)定的PAH患者進行隨訪，周期3-6個月；充分靶向藥物治療，使PAH患者病情達(dá)到或維持在低危水平；若患者病情持續(xù)進展或難以維持低危狀態(tài)，應(yīng)考慮靶向治療不充分。表32018年世界肺動脈高壓大會簡化危險分層量表指標(biāo)低危風(fēng)險中危風(fēng)險高危風(fēng)險*H口心功能分級HIIIIIVUMWD(m)165440<163NT-ProEXPin5-L)<300300-1400>1400RAP(umiH5)<SS-14314CI[L-miir，.2)必1.1-2.4<20(%)<50-65<<50蘭隆分層標(biāo)準(zhǔn)至少三種低危風(fēng)誨指朽且無高危風(fēng)險指標(biāo)-介于依總風(fēng)險和高危風(fēng)險之目至少2個高危風(fēng)險指標(biāo).其=1必須包另口和注；&MWD，6分鐘步行距離：NT-PmBNP，血漿氨基末端腦訥肽前體：RAP，右房壓：門，心指數(shù)：前0，混合靜脈血氧飽和度iWH。，世界衛(wèi)生組組目前，各項指南或?qū)＜夜沧R推薦的危險分層量表僅適用于成人PAH患者，而其他類型及兒童PAH尚無公認(rèn)的危險分層量表，且所有已報道的PAH患者風(fēng)險評估方法均存在局限性［5］。首先，盡管部分驗證性研究已應(yīng)用于前瞻性注冊研究，但這些研究的本質(zhì)仍為回顧性分析。其次，目前已發(fā)表的注冊研究的數(shù)據(jù)收集情況均存在問題，包括重要數(shù)據(jù)缺失及隨訪過程中患者丟失等。最后，心肌磁共振、心肺運動試驗等重要參數(shù)以及咯血、肺動脈瘤樣擴張伴胸腔臟器壓迫、心律失常等威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥并未得到系統(tǒng)收集及有效分析。后續(xù)研究應(yīng)綜合考慮上述所有重要參數(shù)，實現(xiàn)更為客觀有效且系統(tǒng)的PAH患者風(fēng)險評估。二、肺動脈高壓處理策略自2015歐洲指南系統(tǒng)總結(jié)PAH患者一般性治療以來，尚無進一步更新。目前，PAH患者抗凝治療尚存爭議，應(yīng)在個體化風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上決定是否行抗凝治療。此外，指南建議可鼓勵PAH患者適量運動，避免運動過量。已長期不能耐受運動的患者，如果在靶向藥物治療基礎(chǔ)上病情較為穩(wěn)定，可建議其在醫(yī)師指導(dǎo)下適量運動。近期多項研究表明，PAH患者可從運動中獲益［3,5,17］。為獲取PAH患者的綜合流行病學(xué)資料，目前國內(nèi)外已廣泛開展多個級別的PAH臨床注冊研究，上述研究為劃分不同類型PAH病因、評估疾病預(yù)后、明確高危因素、評價治療效果及患者依從性等提供了重要幫助。多項研究結(jié)果已相繼完成成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實踐，成為指導(dǎo)臨床用藥的重要參考。目前，累計已有40余項針對PAH靶向治療的隨機對照研究發(fā)表以及多種靶向藥物上市，但PAH治療仍是臨床工作中的難點［5］。目前，PAH靶向治療藥物仍為針對三條經(jīng)典通路的抑制劑或激動劑，包括活性減弱的前列環(huán)素、一氧化氮(nitricoxide，NO)通路，以及活性增強的內(nèi)皮素通路。上述三條通路均可顯著影響血管內(nèi)皮功能，其表達(dá)和活性失調(diào)可導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺動脈阻塞性增殖性病理改變，如不及時治療，最終可致心力衰竭甚至死亡。臨床上使用的前列環(huán)素類似物及其受體激動劑、磷酸二酯酶5抑制劑(phosphodiesterasetype5inhibitors，PDE5is)、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelinreceptorantagonist，ERA)等藥物均為針對上述三條通路發(fā)揮作用，以糾正其功能失調(diào)。2003年意大利威尼斯召開的第3屆世界PAH大會首次將上述三種類型靶向藥物準(zhǔn)入臨床治療指南［18］。過去近20年來，PAH藥物治療進展迅速，這些進展并非緣于新的致病信號通路的發(fā)現(xiàn)，而應(yīng)歸功于基于以上三條信號通路的新型靶向藥物的研發(fā)、聯(lián)合治療策略的驗證以及以臨床療效系統(tǒng)評價為基礎(chǔ)的用藥方案調(diào)整。AMBITION研究證實［19］，起始聯(lián)合應(yīng)用安立生坦與他達(dá)拉非治療PAH患者，臨床事件發(fā)生風(fēng)險僅為兩種單藥治療組的50%，且可顯著降低PAH再住院率。2015歐洲指南明確指出［3］，PAH患者治療策略應(yīng)以其首診病情等基線資料為依據(jù)，且后續(xù)用藥調(diào)整應(yīng)根據(jù)前期治療效果進行決策。(一)PAH臨床注冊研究時間軸及簡要特點迄今為止，已有40余項PAH靶向藥物注冊研究公開發(fā)表，上述研究共納入患者9000余例［5］。首項注冊研究應(yīng)追溯到上世紀(jì)80年代，由美國NIH啟動，該研究以獲取肺高壓患者自然病史、治療方案及發(fā)病機制等詳細(xì)資料為目的。結(jié)果表明，該病預(yù)后與血流動力學(xué)嚴(yán)重程度有關(guān)，因當(dāng)時尚無有效治療藥物，患者預(yù)后差［1］。目前已發(fā)表的研究中受試對象治療背景不同且治療策略多樣，為臨床工作中不同患者具體情況的處治提供了重要依據(jù)。圖1PAH注冊研究時間軸及簡要特點［1］近年來，PAH靶向治療RCT研究設(shè)計的重要進展為主要終點事件由6MWD等短期關(guān)聯(lián)指標(biāo)向臨床病情惡化或心力衰竭等長期臨床有效性評價指標(biāo)轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變顯著增加了PAH靶向藥物治療有效性結(jié)論的證據(jù)水平［5］。近期發(fā)表的一項薈萃分析研究［20］共納入25項單藥對比安慰劑RCT研究中的3839例無治療背景的PAH患者，結(jié)果表明，PAH單藥組死亡率顯著降低約44%。另一項研究［21］納入17項序貫聯(lián)合治療對比單藥治療RCT研究的4095例患者，結(jié)果表明，序貫聯(lián)合治療可顯著降低臨床病情惡化風(fēng)險，但并未降低死亡率。目前，靶向藥物RCT研究主要針對IPAH、遺傳性PAH以及藥物相關(guān)PAH患者，亦有部分研究針對結(jié)締組織病相關(guān)PAH、艾森曼格綜合征相關(guān)PAH及矯正性先天性心臟病相關(guān)PAH患者。上述RCT研究的主要血流動力學(xué)入選標(biāo)準(zhǔn)為：肺動脈楔壓Wl5mmHg、平均肺動脈壓之25mmHg、肺血管阻力〉3亞。。~$。目前，對于未完全滿足上述入選標(biāo)準(zhǔn)的患者尚不能明確PAH藥物治療的有效性/安全性比值是否能使其獲益。綜合已發(fā)表PAH靶向藥物RCT研究結(jié)果，可得出以下結(jié)論［5］:.對于無治療背景患者，起始單藥治療可顯著改善患者運動耐量、血流動力學(xué)指標(biāo)及預(yù)后；.對于首診PAH且未接受治療的患者，與起始單藥治療相比，起始序貫聯(lián)合治療可顯著改善患者臨床癥狀、運動耐量及預(yù)后；.對于已接受治療的患者，與繼續(xù)維持單藥治療方案的患者相比，序貫聯(lián)合治療可顯著改善患者運動耐量、血流動力學(xué)指標(biāo)及預(yù)后。然而，以上PAH注冊研究存在三點重要偏倚，包括：1）生存偏倚，源于選擇偏倚，將隨訪患者生存率評估方案用于首診患者時，常高估其生存率;2）時間偏移，源于PAH患者終點事件可能并未發(fā)生在隨訪過程中；3）隨訪過程中患者脫落［1］。（二）PAH診療策略以2015歐洲指南為基礎(chǔ)，2018年第6屆世界PAH大會進一步修訂完善了PAH標(biāo)準(zhǔn)診療流程。需注意該診療流程并不適用于其他類型PAH患者，尤其是左心疾病或肺部疾病所致PAH。圖2PAH患者診療流程圖反PAH，動脈性肺動脈高壓三CCB,鈣離子通道拮抗劑；IPAH,特發(fā)性肺動脈高壓；HPAH，遛傳性腦動脈

高任；DPAH，藥物相關(guān)肺動脈高壓三實線為明確推茬］虛線為可選推行起始階段：.無治療背景的PAH患者首診后，建議開始一般性及支持性治療。.對于IPAH、遺傳性PAH、藥物及毒物相關(guān)PAH患者，行急性肺血管擴張試驗，明確其對鈣離子通道拮抗劑(calciumchannelblockers，CCBs)的反應(yīng)性。急肺試驗陽性患者應(yīng)給予大劑量CCBs治療，3-6個月后再評估［22］。CCBs治療反應(yīng)性良好的標(biāo)準(zhǔn)是，CCBs單藥治療至少1年，患者WHO心功能分級維持在I-H級且血流動力學(xué)指標(biāo)較前改善。而CCBs治療反應(yīng)性差的患者應(yīng)接受指南推薦的急肺試驗陰性患者PAH靶向藥物治療。.急肺試驗陰性且危險分層為低?；蛑形５幕颊撸瑧?yīng)接受起始聯(lián)合治療，指南建議選用ERA+PDE5is口服聯(lián)合治療［23,24］。.某些特殊類型PAH患者，因起始聯(lián)合治療有效性/安全性尚不明確，建議采用起始單藥治療。起始單藥治療策略：.因缺乏單藥對比研究數(shù)據(jù)，目前，尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)導(dǎo)向的單藥治療一線用藥推薦。具體用藥應(yīng)結(jié)合多種因素，包括用藥途徑、藥物副作用、與患者已有背景治療之間的相互影響、患者意愿、并發(fā)癥、醫(yī)生經(jīng)驗以及費用等。.對于急肺試驗陰性、無治療背景且為高危分層患者，推薦采用起始聯(lián)合治療，包括靜脈用前列環(huán)素類似物等。因作為單藥應(yīng)用即可顯著降低PAH高?；颊咚劳雎?，首推靜脈用依前列醇。此外，亦可考慮其他起始聯(lián)合治療方案或肺移植。隨訪階段：.如初始治療方案可在3-6個月內(nèi)將患者危險分層降至低?；蚓S持低危層級，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用該方案并制定長期隨訪計劃。.如初始聯(lián)合治療結(jié)果仍為中危層級，應(yīng)上調(diào)治療強度至三藥聯(lián)合;如初始治療方案為單藥治療，應(yīng)上調(diào)至雙藥聯(lián)合。證據(jù)較充分、推薦等級較高的治療方案包括：馬昔騰坦+西地那非［25］、利奧西呱+波生坦［26］、司來帕格+ERA+PDE5is［27,28］。前列環(huán)素類似物也應(yīng)在考慮范圍內(nèi)。需注意，不推薦利奧西呱+PDE5is的聯(lián)合治療方案［29］。必要時應(yīng)考慮肺移植。.如初始治療方案治療效果較差，患者仍為高危層級，應(yīng)靜脈給予最大劑量前列環(huán)素類似物治療。必要時行肺移植。.如第二階段在3-6個月內(nèi)治療效果明顯患者可維持在低危層級，應(yīng)繼續(xù)該方案并強調(diào)定期隨訪。.如第二階段治療結(jié)果為中?；蚋呶蛹墸瑧?yīng)上調(diào)治療藥物至最大劑量，包括皮下或靜脈用前列環(huán)素類似物（建議高危患者選擇靜脈途徑）。對于ERA+PDE5is或利奧西呱雙藥聯(lián)合治療但仍處于中危層級的患者，建議加用司來帕格［27］。對于應(yīng)用包括司來帕格在內(nèi)的三藥聯(lián)合治療的患者，若仍為中危層級或進展至高危層級，應(yīng)建議選擇皮下或靜脈用前列環(huán)素類似物進行替代。必要時行肺移植。.患者在隨訪中由低危進展至中危甚至高危時，結(jié)合已有初始治療方案，應(yīng)采用雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合治療，或上調(diào)至最大用藥劑量。.對于三藥聯(lián)合治療且已上調(diào)至最大用藥劑量但治療效果仍不滿意的患者，應(yīng)建議肺移植治療，且優(yōu)先考慮中?；蚋呶；颊?，根據(jù)當(dāng)?shù)仄鞴倬璜I(xiàn)政策及平均等待時間進行具體調(diào)整。.Hoeper等［30］報道了需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室接受高階治療的重度右心功能衰竭患者的具體方案及流程。.對于已接受最優(yōu)