2021年肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)分層與處理策略(全文)

2021年肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)分層與處理策略（全文）肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryarterialhypertension,PAH）是一種罕見(jiàn)的且無(wú)法治愈的慢性肺血管疾病，以肺動(dòng)脈壓力和阻力進(jìn)行性增加同時(shí)合并右心功能衰竭為特征性臨床表現(xiàn)［1,2］。PAH病因多樣，包括特發(fā)性、家族性遺傳性以及與其他疾病相關(guān)性PAH等，后者又可進(jìn)一步分為結(jié)締組織病、先天性心臟病、門(mén)靜脈高壓、HIV感染及藥物/毒物相關(guān)性PAH等。目前，盡管有關(guān)PAH的病理生理學(xué)等機(jī)理研究已取得重要進(jìn)展，且有多種PAH靶向治療藥物已相繼問(wèn)世，但PAH患者的預(yù)后仍未達(dá)到理想水平。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床研究的廣泛開(kāi)展，以上述研究結(jié)果為依據(jù)的PAH患者臨床診治指南不斷完善，特別是最新版《2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》［3］（簡(jiǎn)稱歐洲指南）和《2018年中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》［4］（簡(jiǎn)稱中國(guó)指南）的發(fā)表，從PAH的臨床分類、發(fā)病機(jī)制、病理特征、危險(xiǎn)分層以及診治策略等方面進(jìn)行系統(tǒng)梳理，極大地規(guī)范了PAH臨床診療標(biāo)準(zhǔn)工作流程，為心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科及兒科等多學(xué)科交叉協(xié)作提供了很好的范本。對(duì)于新診斷PAH的患者，采用多參數(shù)危險(xiǎn)分層量表評(píng)估其疾病嚴(yán)重程度十分重要，可將患者區(qū)分為低危、中危及高危組，并據(jù)此選擇不同的治療方案，包括針對(duì)前列環(huán)素、NO通路及內(nèi)皮素通路的多種靶向治療藥物單藥治療或以上述藥物為基礎(chǔ)的雙藥起始聯(lián)合治療方案。如果在隨訪評(píng)估過(guò)程中，患者未能維持低危層級(jí)，則需上調(diào)靶向藥物劑量［3,4］。能夠維持低危狀態(tài)的患者可繼續(xù)采用原治療方案，但仍需定期隨訪評(píng)估功能狀態(tài)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的疾病進(jìn)展情況。對(duì)于多數(shù)經(jīng)過(guò)治療仍不能有效控制疾病進(jìn)展的患者，應(yīng)考慮三藥聯(lián)合治療或肺移植。本文就近年來(lái)有關(guān)PAH危險(xiǎn)分層及處理策略的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。一、肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)分層近期3項(xiàng)獨(dú)立注冊(cè)研究證實(shí)，在治療起始階段及隨訪階段對(duì)PAH患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，可有效降低終點(diǎn)事件發(fā)生率并顯著改善患者遠(yuǎn)期生存率。2015年歐洲指南明確指出，初診PAH患者的治療方案應(yīng)根據(jù)其病情嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合決策，而能夠有效判斷患者病情、評(píng)價(jià)治療效果并評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)分層方案已成為制約PAH臨床診療水平進(jìn)一步提高的主要限制因素［3,5］。經(jīng)過(guò)近30年的不斷探索，PAH危險(xiǎn)分層方法從最初的單一指標(biāo)評(píng)價(jià)發(fā)展到目前的多種臨床參數(shù)綜合評(píng)估，其已在臨床診療決策制定及改善PAH患者預(yù)后中發(fā)揮了重要作用。（一）肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)分層初始模型1991年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院特發(fā)性PAH注冊(cè)研究(NationalInstitutesofHealthPrimaryPulmonaryHypertensionRegistry)發(fā)布了首個(gè)PAH患者遠(yuǎn)期生存率預(yù)測(cè)模型［6］。該研究共納入美國(guó)32個(gè)醫(yī)學(xué)中心的194例患者，平均隨訪時(shí)間1?5年，中位生存時(shí)間2.8年，結(jié)果表明，患者右心室功能狀態(tài)與死亡率密切相關(guān)，采用肺動(dòng)脈平均壓、右房平均壓及心指數(shù)三個(gè)指標(biāo)構(gòu)建的遠(yuǎn)期生存率預(yù)測(cè)公式，可用以指導(dǎo)治療決策制定及醫(yī)療資源分配⑹。隨著更多PAH臨床研究的廣泛開(kāi)展多種PAH患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)模型相繼提出，包括肺動(dòng)脈高壓連接公式(thePHconnectionequation)［7］、蘇格蘭組合評(píng)分(theScottishcompositescore)［8］等，這些預(yù)測(cè)模型均以患者的不同基線水平及隨訪參數(shù)為基礎(chǔ)，采用世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)心功能分級(jí)、6分鐘步行距離(6-minWalkingDistance,6MWD)及心排量等單一指標(biāo)或多項(xiàng)指標(biāo)的不同組合形式進(jìn)行遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)。(二)REVEAL風(fēng)險(xiǎn)測(cè)算公式及評(píng)分2010年發(fā)表的美國(guó)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓近期及遠(yuǎn)期管理評(píng)價(jià)注冊(cè)研究(RegistrytoEvaluateEarlyandLong-TermPAHDiseaseManagement,REVEAL)［9］綜合12項(xiàng)臨床指標(biāo)構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)測(cè)算公式。該研究共納入2716例PAH患者，選擇基線資料中的12種可變或不可變參數(shù)構(gòu)建了REVEAL風(fēng)險(xiǎn)測(cè)算公式，預(yù)測(cè)患者1年生存率。多變量比例風(fēng)險(xiǎn)回歸(Coxproportionalhazards)分析結(jié)果表明，肺總阻力》32woods、PAH合并門(mén)靜脈高壓、紐約心功能分級(jí)(NewYorkHeartAssociation，NYHA)/WHO心功能分級(jí)IV級(jí)、男性年齡》60歲以及PAH家族史等是PAH患者死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而腎功能不全、PAH合并結(jié)締組織疾病、NYHA/WHO心功能皿級(jí)、右房平均壓、靜息血壓及心率、6MWD、血漿BNP水平、一氧化碳擴(kuò)散能力預(yù)測(cè)比值以及心包積液等其他指標(biāo)對(duì)死亡率均有預(yù)測(cè)價(jià)值。近期一項(xiàng)研究根據(jù)REVEAL研究基線資料進(jìn)行5年生存率預(yù)測(cè)［10］,另有研究對(duì)REVEAL研究對(duì)象進(jìn)行亞組分析，根據(jù)血漿BNP水平篩選出1426例患者并預(yù)測(cè)其5年生存率［11］。為進(jìn)一步提高REVEAL風(fēng)險(xiǎn)測(cè)算公式的預(yù)測(cè)效能，研究人員在原有公式所用基線資料的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步納入初始6個(gè)月內(nèi)全因住院率及腎小球?yàn)V過(guò)率等影響死亡率的參數(shù)，提出REVEAL2.0，即原有公式的改良版本。近期一項(xiàng)研究［12］對(duì)比分析REVEAL2.0版公式與法國(guó)PAH網(wǎng)絡(luò)(FrenchPulmonaryHypertensionNetwork,FPHN)注冊(cè)研究、新型PAH起始治療前瞻性注冊(cè)研究(ProspectiveRegistryofNewlyInitiatedTherapiesforPulmonaryHypertension,COMPERA)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案(表1)［5］,后兩項(xiàng)研究均以2015歐洲指南危險(xiǎn)分層量表為基礎(chǔ)。分析發(fā)現(xiàn)，依據(jù)2015歐洲指南危險(xiǎn)分層方法，將患者分為低危、中危及高危組時(shí)，REVEAL2.0公式評(píng)分對(duì)應(yīng)為：低危組46分，中危組=7或8分，高危組39分。REVEAL風(fēng)險(xiǎn)測(cè)算公式的局限性包括預(yù)測(cè)周期短(隨訪1年)、所需參數(shù)多(12-14項(xiàng))。表1四項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)研究評(píng)分對(duì)比REVEALSPAHRC0MPERAFPHN*斫需變里數(shù)里12-14S84基線患者數(shù)里271653015SS1017隨訪患者數(shù)量2529非31341017人組患者包括相關(guān)因素斫致PAH是是是不1=1REVEAL平均分?jǐn)?shù)＜平均分?jǐn)?shù)＜4項(xiàng)低危風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)中壽低危風(fēng)險(xiǎn)定義評(píng)分百分1.51.5含7項(xiàng)不同鳳臉組別1年死亡率（低危中學(xué)一品T殖生L1.07.0.76.02.8,-9.5-^1.2l.ftNA-'l10-30.0危高危）%07注：PAH,動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓；NA，未獲得；*，僅納入首診PAH患者（三）2015年歐洲指南危險(xiǎn)分層量表2015年歐洲指南［3］進(jìn)一步系統(tǒng)制定了PAH危險(xiǎn)分層量表，根據(jù)患者臨床癥狀、心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)耐量、生化指標(biāo)、心臟超聲及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等可變參數(shù)進(jìn)行多維度危險(xiǎn)分層綜合評(píng)估患者預(yù)后情況。與REVEAL風(fēng)險(xiǎn)測(cè)算公式相比，該量表提出的危險(xiǎn)分層方法更為靈活有效，采用右心衰竭臨床征象、癥狀進(jìn)展情況、昏厥、WHO心功能分級(jí)、6乂0口、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、血漿氨基末端腦鈉肽前體（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-ProBNP）、影像學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等9種變量進(jìn)行綜合評(píng)定，而上述可變參數(shù)均具有明確的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。根據(jù)隨訪1年的死亡率預(yù)測(cè)結(jié)果，指南將PAH患者分為低危、中危及高危組（表2)[3]。

表22015歐洲指南PAH危險(xiǎn)分層量表預(yù)后決定因奈（評(píng)估1年死亡率］低危U5研中危工10睨高危右心衰竭臨床表現(xiàn)無(wú)無(wú)有癥狀進(jìn)展無(wú)憬快車趣無(wú)偶爾反筆發(fā)作HHC1心功能分世IIIIIIIVfiMWD>440m用4t0m<163m峰值VOj峰值，limlmintg\q?庫(kù)值<llmlnLtn-kgll-liml'Hiiii-kg心肺運(yùn)動(dòng)試監(jiān)?砧一硼值）（＜355t預(yù)計(jì)閏但此*預(yù)計(jì)苴）VEVCQ?料率?：，強(qiáng)VEVCOg料率VEVCt^料率3^449BNPjQ.JOOn^11RNPu卅唔11BNP>300^-1血漿NT-PmBNP水平NT-ProBNP300-1400NT-P^BNP<3Wng-'l14W咚1n5'l靜像學(xué)檢查《心肚超聲、RA面積＜-LS工RA面枳12$cm」RA面枳＞26皿』心機(jī)磁共振等）無(wú)心包枳液無(wú)或少貴心與積施心包積液RAP<8riinTTpwRAPS-14mmHgRAP>UhihiHe*血流動(dòng)力學(xué)指不CI<2.0I-'mtnm-SvCL*3/SvGh>W-S5%SvChvlKM注：6MWD,6分鐘步行距離；ENP，腦訥膚；HT-PmBNP,血漿氨基末端腦訥膚前體；VQ氧耗里；VEMCQ,,二氧化碳排出的通氣當(dāng)量；9，右心房三RAP-右房壓;仃，心指數(shù)？舐?：，混合靜脈血氧飽和度;型叫世界衛(wèi)生組犯近期，瑞典PAH注冊(cè)研究（SwedishPAHRegistry,SPAHR）［13］、COMPERA研究［14］以及FPHN研究［15］等3項(xiàng)注冊(cè)研究對(duì)2015歐洲指南推薦的危險(xiǎn)分層方案進(jìn)行驗(yàn)證性研究，結(jié)果見(jiàn)表1。其中，COMPERA與SPAHR研究均以IPAH及相關(guān)因素所致PAH患者為研究對(duì)象，在基線水平及首次隨訪時(shí)，根據(jù)指南危險(xiǎn)分層方法進(jìn)行評(píng)分（低危組1分，中危組2分，高危組3分）。COMPERA研究以驗(yàn)證2015歐洲指南危險(xiǎn)分層方法評(píng)估患者病情的能力及在隨訪過(guò)程中評(píng)估低危患者的潛在優(yōu)勢(shì)為研究目的；SPAHR研究以證實(shí)基線和隨訪中危險(xiǎn)分層方法的有效性為研究目的。FPHN研究以首診PAH患者為研究對(duì)象，以4項(xiàng)低危標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估，包括:WHO/NYHA心功能分級(jí)工/H級(jí)、6MWD>440m、右房壓（rightatrialpressure,RAP）<8mmHg及心指數(shù)n2.5L?min-1?m-2?；颊吒鶕?jù)首診PAH（基線水平）或再評(píng)估時(shí)符合低危標(biāo)準(zhǔn)情況進(jìn)行分組。FPHN研究目的為評(píng)估基線和首次隨訪時(shí)，達(dá)到低危風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的數(shù)量和長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果表明，因以基線水平及首次隨訪為依據(jù)的危險(xiǎn)分層方法不同，3項(xiàng)研究獲得的5年生存率及未行器官移植患者的生存率預(yù)期值存在明顯差異。此外，近期一項(xiàng)研究［16］表明，F(xiàn)PHN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)于遠(yuǎn)期生存率的評(píng)估較COMPERA更為準(zhǔn)確。目前，上述研究中所使用的危險(xiǎn)評(píng)估方法尚難以應(yīng)用于實(shí)際臨床工作中，尤其不適用于中危及高?；颊撸疑鲜龇椒ú⑽纯紤]年齡、性別、PAH類型以及并發(fā)癥（如腎功能不全、糖尿病、冠心?。┑葏?shù)。（四）第6屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)簡(jiǎn)化危險(xiǎn)分層量表以2015歐洲指南危險(xiǎn)分層量表為基礎(chǔ)，2018年于法國(guó)尼斯舉辦的第6屆世界PAH大會(huì)將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型簡(jiǎn)化到4個(gè)維度6個(gè)參數(shù)（表3）［4,5］,進(jìn)一步明確低、中、高危定義，以期將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型更好地應(yīng)用于PAH診療流程中［5］。新版簡(jiǎn)化量表以治療前基礎(chǔ)狀態(tài)和短期治療（3-6個(gè)月）后的關(guān)鍵臨床參數(shù)作為觀察指標(biāo)，預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況。同時(shí)建議，根據(jù)PAH患者心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)耐量、生化指標(biāo)、心臟超聲及血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度；對(duì)病情穩(wěn)定的PAH患者進(jìn)行隨訪，周期3-6個(gè)月；充分靶向藥物治療，使PAH患者病情達(dá)到或維持在低危水平；若患者病情持續(xù)進(jìn)展或難以維持低危狀態(tài)，應(yīng)考慮靶向治療不充分。表32018年世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)簡(jiǎn)化危險(xiǎn)分層量表指標(biāo)低危風(fēng)險(xiǎn)中危風(fēng)險(xiǎn)高危風(fēng)險(xiǎn)*H口心功能分級(jí)HIIIIIVUMWD(m)165440<163NT-ProEXPin5-L)<300300-1400>1400RAP(umiH5)<SS-14314CI[L-miir，.2)必1.1-2.4<20(%)<50-65<<50蘭隆分層標(biāo)準(zhǔn)至少三種低危風(fēng)誨指朽且無(wú)高危風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)-介于依總風(fēng)險(xiǎn)和高危風(fēng)險(xiǎn)之目至少2個(gè)高危風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo).其=1必須包另口和注；&MWD，6分鐘步行距離：NT-PmBNP，血漿氨基末端腦訥肽前體：RAP，右房壓：門(mén)，心指數(shù)：前0，混合靜脈血氧飽和度iWH。，世界衛(wèi)生組組目前，各項(xiàng)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦的危險(xiǎn)分層量表僅適用于成人PAH患者，而其他類型及兒童PAH尚無(wú)公認(rèn)的危險(xiǎn)分層量表，且所有已報(bào)道的PAH患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法均存在局限性［5］。首先，盡管部分驗(yàn)證性研究已應(yīng)用于前瞻性注冊(cè)研究，但這些研究的本質(zhì)仍為回顧性分析。其次，目前已發(fā)表的注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)收集情況均存在問(wèn)題，包括重要數(shù)據(jù)缺失及隨訪過(guò)程中患者丟失等。最后，心肌磁共振、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等重要參數(shù)以及咯血、肺動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張伴胸腔臟器壓迫、心律失常等威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥并未得到系統(tǒng)收集及有效分析。后續(xù)研究應(yīng)綜合考慮上述所有重要參數(shù)，實(shí)現(xiàn)更為客觀有效且系統(tǒng)的PAH患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。二、肺動(dòng)脈高壓處理策略自2015歐洲指南系統(tǒng)總結(jié)PAH患者一般性治療以來(lái)，尚無(wú)進(jìn)一步更新。目前，PAH患者抗凝治療尚存爭(zhēng)議，應(yīng)在個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上決定是否行抗凝治療。此外，指南建議可鼓勵(lì)PAH患者適量運(yùn)動(dòng)，避免運(yùn)動(dòng)過(guò)量。已長(zhǎng)期不能耐受運(yùn)動(dòng)的患者，如果在靶向藥物治療基礎(chǔ)上病情較為穩(wěn)定，可建議其在醫(yī)師指導(dǎo)下適量運(yùn)動(dòng)。近期多項(xiàng)研究表明，PAH患者可從運(yùn)動(dòng)中獲益［3,5,17］。為獲取PAH患者的綜合流行病學(xué)資料，目前國(guó)內(nèi)外已廣泛開(kāi)展多個(gè)級(jí)別的PAH臨床注冊(cè)研究，上述研究為劃分不同類型PAH病因、評(píng)估疾病預(yù)后、明確高危因素、評(píng)價(jià)治療效果及患者依從性等提供了重要幫助。多項(xiàng)研究結(jié)果已相繼完成成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實(shí)踐，成為指導(dǎo)臨床用藥的重要參考。目前，累計(jì)已有40余項(xiàng)針對(duì)PAH靶向治療的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)表以及多種靶向藥物上市，但PAH治療仍是臨床工作中的難點(diǎn)［5］。目前，PAH靶向治療藥物仍為針對(duì)三條經(jīng)典通路的抑制劑或激動(dòng)劑，包括活性減弱的前列環(huán)素、一氧化氮(nitricoxide，NO)通路，以及活性增強(qiáng)的內(nèi)皮素通路。上述三條通路均可顯著影響血管內(nèi)皮功能，其表達(dá)和活性失調(diào)可導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈阻塞性增殖性病理改變，如不及時(shí)治療，最終可致心力衰竭甚至死亡。臨床上使用的前列環(huán)素類似物及其受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶5抑制劑(phosphodiesterasetype5inhibitors，PDE5is)、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelinreceptorantagonist，ERA)等藥物均為針對(duì)上述三條通路發(fā)揮作用，以糾正其功能失調(diào)。2003年意大利威尼斯召開(kāi)的第3屆世界PAH大會(huì)首次將上述三種類型靶向藥物準(zhǔn)入臨床治療指南［18］。過(guò)去近20年來(lái)，PAH藥物治療進(jìn)展迅速，這些進(jìn)展并非緣于新的致病信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，而應(yīng)歸功于基于以上三條信號(hào)通路的新型靶向藥物的研發(fā)、聯(lián)合治療策略的驗(yàn)證以及以臨床療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)的用藥方案調(diào)整。AMBITION研究證實(shí)［19］，起始聯(lián)合應(yīng)用安立生坦與他達(dá)拉非治療PAH患者，臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為兩種單藥治療組的50%，且可顯著降低PAH再住院率。2015歐洲指南明確指出［3］，PAH患者治療策略應(yīng)以其首診病情等基線資料為依據(jù)，且后續(xù)用藥調(diào)整應(yīng)根據(jù)前期治療效果進(jìn)行決策。(一)PAH臨床注冊(cè)研究時(shí)間軸及簡(jiǎn)要特點(diǎn)迄今為止，已有40余項(xiàng)PAH靶向藥物注冊(cè)研究公開(kāi)發(fā)表，上述研究共納入患者9000余例［5］。首項(xiàng)注冊(cè)研究應(yīng)追溯到上世紀(jì)80年代，由美國(guó)NIH啟動(dòng)，該研究以獲取肺高壓患者自然病史、治療方案及發(fā)病機(jī)制等詳細(xì)資料為目的。結(jié)果表明，該病預(yù)后與血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度有關(guān)，因當(dāng)時(shí)尚無(wú)有效治療藥物，患者預(yù)后差［1］。目前已發(fā)表的研究中受試對(duì)象治療背景不同且治療策略多樣，為臨床工作中不同患者具體情況的處治提供了重要依據(jù)。圖1PAH注冊(cè)研究時(shí)間軸及簡(jiǎn)要特點(diǎn)［1］近年來(lái)，PAH靶向治療RCT研究設(shè)計(jì)的重要進(jìn)展為主要終點(diǎn)事件由6MWD等短期關(guān)聯(lián)指標(biāo)向臨床病情惡化或心力衰竭等長(zhǎng)期臨床有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變顯著增加了PAH靶向藥物治療有效性結(jié)論的證據(jù)水平［5］。近期發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析研究［20］共納入25項(xiàng)單藥對(duì)比安慰劑RCT研究中的3839例無(wú)治療背景的PAH患者，結(jié)果表明，PAH單藥組死亡率顯著降低約44%。另一項(xiàng)研究［21］納入17項(xiàng)序貫聯(lián)合治療對(duì)比單藥治療RCT研究的4095例患者，結(jié)果表明，序貫聯(lián)合治療可顯著降低臨床病情惡化風(fēng)險(xiǎn)，但并未降低死亡率。目前，靶向藥物RCT研究主要針對(duì)IPAH、遺傳性PAH以及藥物相關(guān)PAH患者，亦有部分研究針對(duì)結(jié)締組織病相關(guān)PAH、艾森曼格綜合征相關(guān)PAH及矯正性先天性心臟病相關(guān)PAH患者。上述RCT研究的主要血流動(dòng)力學(xué)入選標(biāo)準(zhǔn)為：肺動(dòng)脈楔壓Wl5mmHg、平均肺動(dòng)脈壓之25mmHg、肺血管阻力〉3亞。。~$。目前，對(duì)于未完全滿足上述入選標(biāo)準(zhǔn)的患者尚不能明確PAH藥物治療的有效性/安全性比值是否能使其獲益。綜合已發(fā)表PAH靶向藥物RCT研究結(jié)果，可得出以下結(jié)論［5］:.對(duì)于無(wú)治療背景患者，起始單藥治療可顯著改善患者運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及預(yù)后；.對(duì)于首診PAH且未接受治療的患者，與起始單藥治療相比，起始序貫聯(lián)合治療可顯著改善患者臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量及預(yù)后；.對(duì)于已接受治療的患者，與繼續(xù)維持單藥治療方案的患者相比，序貫聯(lián)合治療可顯著改善患者運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及預(yù)后。然而，以上PAH注冊(cè)研究存在三點(diǎn)重要偏倚，包括：1）生存偏倚，源于選擇偏倚，將隨訪患者生存率評(píng)估方案用于首診患者時(shí)，常高估其生存率;2）時(shí)間偏移，源于PAH患者終點(diǎn)事件可能并未發(fā)生在隨訪過(guò)程中；3）隨訪過(guò)程中患者脫落［1］。（二）PAH診療策略以2015歐洲指南為基礎(chǔ)，2018年第6屆世界PAH大會(huì)進(jìn)一步修訂完善了PAH標(biāo)準(zhǔn)診療流程。需注意該診療流程并不適用于其他類型PAH患者，尤其是左心疾病或肺部疾病所致PAH。圖2PAH患者診療流程圖反PAH，動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓三CCB,鈣離子通道拮抗劑；IPAH,特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；HPAH，遛傳性腦動(dòng)脈

高任；DPAH，藥物相關(guān)肺動(dòng)脈高壓三實(shí)線為明確推茬］虛線為可選推行起始階段：.無(wú)治療背景的PAH患者首診后，建議開(kāi)始一般性及支持性治療。.對(duì)于IPAH、遺傳性PAH、藥物及毒物相關(guān)PAH患者，行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，明確其對(duì)鈣離子通道拮抗劑(calciumchannelblockers，CCBs)的反應(yīng)性。急肺試驗(yàn)陽(yáng)性患者應(yīng)給予大劑量CCBs治療，3-6個(gè)月后再評(píng)估［22］。CCBs治療反應(yīng)性良好的標(biāo)準(zhǔn)是，CCBs單藥治療至少1年，患者WHO心功能分級(jí)維持在I-H級(jí)且血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)較前改善。而CCBs治療反應(yīng)性差的患者應(yīng)接受指南推薦的急肺試驗(yàn)陰性患者PAH靶向藥物治療。.急肺試驗(yàn)陰性且危險(xiǎn)分層為低?；蛑形５幕颊撸瑧?yīng)接受起始聯(lián)合治療，指南建議選用ERA+PDE5is口服聯(lián)合治療［23,24］。.某些特殊類型PAH患者，因起始聯(lián)合治療有效性/安全性尚不明確，建議采用起始單藥治療。起始單藥治療策略：.因缺乏單藥對(duì)比研究數(shù)據(jù)，目前，尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)導(dǎo)向的單藥治療一線用藥推薦。具體用藥應(yīng)結(jié)合多種因素，包括用藥途徑、藥物副作用、與患者已有背景治療之間的相互影響、患者意愿、并發(fā)癥、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)以及費(fèi)用等。.對(duì)于急肺試驗(yàn)陰性、無(wú)治療背景且為高危分層患者，推薦采用起始聯(lián)合治療，包括靜脈用前列環(huán)素類似物等。因作為單藥應(yīng)用即可顯著降低PAH高?；颊咚劳雎剩淄旗o脈用依前列醇。此外，亦可考慮其他起始聯(lián)合治療方案或肺移植。隨訪階段：.如初始治療方案可在3-6個(gè)月內(nèi)將患者危險(xiǎn)分層降至低?；蚓S持低危層級(jí)，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用該方案并制定長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃。.如初始聯(lián)合治療結(jié)果仍為中危層級(jí)，應(yīng)上調(diào)治療強(qiáng)度至三藥聯(lián)合;如初始治療方案為單藥治療，應(yīng)上調(diào)至雙藥聯(lián)合。證據(jù)較充分、推薦等級(jí)較高的治療方案包括：馬昔騰坦+西地那非［25］、利奧西呱+波生坦［26］、司來(lái)帕格+ERA+PDE5is［27,28］。前列環(huán)素類似物也應(yīng)在考慮范圍內(nèi)。需注意，不推薦利奧西呱+PDE5is的聯(lián)合治療方案［29］。必要時(shí)應(yīng)考慮肺移植。.如初始治療方案治療效果較差，患者仍為高危層級(jí)，應(yīng)靜脈給予最大劑量前列環(huán)素類似物治療。必要時(shí)行肺移植。.如第二階段在3-6個(gè)月內(nèi)治療效果明顯患者可維持在低危層級(jí)，應(yīng)繼續(xù)該方案并強(qiáng)調(diào)定期隨訪。.如第二階段治療結(jié)果為中?；蚋呶蛹?jí)，應(yīng)上調(diào)治療藥物至最大劑量，包括皮下或靜脈用前列環(huán)素類似物（建議高?；颊哌x擇靜脈途徑）。對(duì)于ERA+PDE5is或利奧西呱雙藥聯(lián)合治療但仍處于中危層級(jí)的患者，建議加用司來(lái)帕格［27］。對(duì)于應(yīng)用包括司來(lái)帕格在內(nèi)的三藥聯(lián)合治療的患者，若仍為中危層級(jí)或進(jìn)展至高危層級(jí)，應(yīng)建議選擇皮下或靜脈用前列環(huán)素類似物進(jìn)行替代。必要時(shí)行肺移植。.患者在隨訪中由低危進(jìn)展至中危甚至高危時(shí)，結(jié)合已有初始治療方案，應(yīng)采用雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合治療，或上調(diào)至最大用藥劑量。.對(duì)于三藥聯(lián)合治療且已上調(diào)至最大用藥劑量但治療效果仍不滿意的患者，應(yīng)建議肺移植治療，且優(yōu)先考慮中?；蚋呶；颊?，根據(jù)當(dāng)?shù)仄鞴倬璜I(xiàn)政策及平均等待時(shí)間進(jìn)行具體調(diào)整。.Hoeper等［30］報(bào)道了需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室接受高階治療的重度右心功能衰竭患者的具體方案及流程。.對(duì)于已接受最優(yōu)