益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進展

關(guān)于益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進展內(nèi)容第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天呼吸道感染是兒科最常見的疾病兒科門診患兒年齡構(gòu)成比(N=86277)呼吸感染占兒科門診疾病的比例(N=86277)百分率（%）中國實用醫(yī)刊.2014;41(14):56-7.第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天兒童使用抗菌藥物面臨嚴重的風險耳毒性危害肝腎等臟器危害益生菌群破壞抗生素濫用引起各種不良反應（神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)損害等）細菌抗藥性的產(chǎn)生藥學與臨床研究.2010;18(3):307-9.第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天人體菌群或共生菌群正常微生物群(normalmicroflora）共生細菌群（commensalbacteria）共生微生物群（commensalmicrobiota）微生物群或菌群（microbiota）數(shù)量：為1014，是人體細胞10倍,重量約1271克，相當于肝臟的體積種類：1000余種，分屬7個菌門：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門、酸桿菌門和疣微菌門微生態(tài)學：研究宿主與其正常微生物群相互關(guān)系第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天人是與共生微生物構(gòu)成的“超級生物體”NatRevMicrobiol.2013;11(9):639-47.人類健康受宿主、微生物群與環(huán)境的影響第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天人體菌群和微生物組研究成為國際熱點微生物組2010年被《Nature》雜志預測為未來十年科學的走向之一微生物組學與疾病—列入《Nature》2013年“新年新科學”論文發(fā)表數(shù)量迅速增加

人類是一個超級生物體(superorganism),由細菌和人體自身共同組成對認識人類健康與疾病、疾病的臨床診斷和治療有深遠的意義第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天上呼吸道菌群的建立及其演變胎兒的呼吸道是無菌的至出生28天(1月齡)時，咽部定植細菌形成以甲型溶血或α溶血性鏈球菌為主要優(yōu)勢菌群（約占73%）、奈瑟菌為亞優(yōu)勢菌群（約占30%），包括由棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、白色念珠菌、厭氧鏈球菌群和梭桿菌屬組成的鼻咽部菌群，此時的這些菌群的組成已基本達到正常成人水平鼻咽部的優(yōu)勢菌群對維持上呼吸道的菌群穩(wěn)定起主要的作用，如甲型溶血性鏈球菌（S.viridans）能夠抑制肺炎鏈球菌（S.pneamoniae）和化膿性鏈球菌（S.pyogenic）的過度生長，化膿性鏈球菌（A組β溶血性）能夠抑制金黃色葡萄球菌的過度生長，乳糖奈瑟球菌能夠抑制腦膜炎奈瑟球菌的侵入和過度繁殖等第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天正常人下呼吸道有細菌定植既往認為聲門以下的氣管、支氣管樹（下呼吸道）是沒有細菌定植的支氣管鏡檢查獲取下呼吸道標本，如支氣管肺泡灌冼液（BALF）技術(shù)的普及和不依賴細菌培養(yǎng)的16SrRNA細菌基因測序技術(shù)的應用在正常健康人的下呼吸道也有細菌定植，研究表明整個呼吸道菌群存在高度的同源性，下呼吸道菌群僅僅是上呼吸道菌群的一種延續(xù)在生物量上有所不同，從上呼吸道到下呼吸道，菌群數(shù)量逐漸減少第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸道微生物在人體發(fā)揮多種重要功能腸道微生物的關(guān)鍵功能膳食成分代謝膽固醇代謝膽汁酸腸肝循環(huán)維生素合成免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸蠕動AmJGastroenterolSuppl.2012;1:41-6第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸道微生物與免疫系統(tǒng)相互作用免疫系統(tǒng)和腸道微生物的相關(guān)作用SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群失調(diào)影響全身免疫反應SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.胃腸道菌群對機體免疫反應的調(diào)控影響的模型第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天呼吸道病原體可進入消化道大量研究表明，沉積在小鼠鼻腔的液體、顆粒、甚至微生物，很短時間后也能在消化道發(fā)現(xiàn)。事實上，少至2·5μl的鼻腔接種物就能隨后在消化道檢出。因此，消化道最終會暴露于呼吸系統(tǒng)的任何病原體或抗原。這也表明，消化道黏膜免疫系統(tǒng)可以作為來自環(huán)境的抗原和微生物的一個主要傳感器。SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群對呼吸道免疫產(chǎn)生影響腸-肺軸的概念圖SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群對呼吸道的病毒感染有重要作用腸道微生物對呼吸道病毒（如流感）感染的調(diào)節(jié)和免疫反應具有至關(guān)重要的作用1,2。對感染小鼠的實驗研究顯示，腸道微生物能直接影響病毒特異性CD4和CD8T細胞亞群1,2。腸道菌群提供了微生物信號或決定因素，這對免疫啟動和形成病毒性肺炎反應至關(guān)重要1,3。美國科學院院刊影響因子：9.674自然免疫學影響因子：20.004SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.IchinoheT,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2011;108(13):5354-9.IchinoheT,etal.NatImmunol.2010;11(5):404-10.第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天腸道菌群對呼吸道的細菌感染有重要作用腸道微生物對呼吸道細菌感染的調(diào)節(jié)和免疫反應具有至關(guān)重要的作用1,2。腸道菌群缺乏與激活的IL-10介導的炎癥低反應狀態(tài)相伴隨。在無菌小鼠，IL-10抑制炎癥介質(zhì)的生產(chǎn)和中性粒細胞的募集，有利于病菌（如肺炎克雷伯菌）生長和傳播2。LPS（細菌脂多糖）預處理的無菌小鼠能發(fā)生有效的炎癥反應，導致細菌清除和提高感染時的生存率2。共生微生物通過促進對肺部病原體的正常炎癥反應，維持宿主對感染性病原體的防御能力1。免疫學雜志影響因子：4.922SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.FagundesCT,etal.JImmunol.2012;188(3):1411-20.第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天微生態(tài)制劑——全新的管理策略微生態(tài)制劑（microecologicalpreparation）又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學原理，利用對宿主有益的正常微生物或其促進物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進宿主健康的作用。中國實用兒科雜志.2011;26(1):20-3.第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天抓住兒童的菌群調(diào)節(jié)關(guān)鍵期人生的前3年是針對菌群調(diào)節(jié)以改善兒童生長發(fā)育和促進健康，給予飲食干預的最關(guān)鍵時期。RodríguezJM,etal.MicrobEcolHealthDis.2015Feb2;26:26050.第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌作用機制--黏膜免疫系統(tǒng)骨髓腸粘膜相關(guān)淋巴組織GALT胸腺中樞淋巴器官淋巴結(jié)和脾粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)泌尿生殖道粘膜相關(guān)淋巴組織支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織BALT鼻粘膜相關(guān)淋巴組織NALT第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌抗呼吸道病毒的作用機制益生菌在呼吸道病毒感染中可能的抗病毒作用機制示意圖EurJClinMicrobiolInfectDis.2014;33(8):1289-302.第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌預防呼吸道細菌感染的作用機制LicciardiPV,etal.PLoSPathog.2012;8(6):e1002652.益生菌預防肺炎球菌感染的生物學效應模式第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌預防兒童上呼吸道感染有多項研究BMCInfectDis.2014Apr10;14:194.第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Cochrane綜述：

益生菌預防急性上呼吸道感染篩選標準：隨機、對照試驗(RCTs)，比較益生菌和安慰劑預防急性URTIs的療效和安全性入選試驗：有效記錄737個，最后確定了12項研究（n=3720）進行薈萃分析主要結(jié)果/結(jié)論：在降低受試者急性URTI發(fā)生次數(shù)，一次急性URTI的平均持續(xù)時間，使用抗生素和感冒相關(guān)缺課方面，益生菌優(yōu)于安慰劑說明益生菌預防急性URTI可能比安慰劑更有效益生菌的副作用輕微，最常見的是胃腸道癥狀CochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌顯著降低兒童急性URTI發(fā)生次數(shù)ITTanalysis:probioticsversusplacebo–ThenumberofparticipantswhoexperiencedURTIepisodes:atleast1eventCochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌顯著減少使用抗生素的人數(shù)ITTanalysis:probioticsversusplacebo–ThenumberofparticipantswhousedantibioticsCochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌用于兒童，

副作用發(fā)生次數(shù)與安慰劑相當CochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.ITTanalysis:probioticsversusplacebo–Thenumberofsideeffects第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天可用于嬰幼兒的菌種名單

（byDec.2014）菌種名稱拉丁學名菌株號嗜酸乳桿菌1LactobacillusacidophilusNCFM動物雙歧桿菌BifidobacteriumanimalisBb-12乳雙歧桿菌Bifidobacterium

lactisHN019Bi-07鼠李糖乳桿菌LactobacillusrhamnosusLGGHN001羅伊氏乳桿菌LactobacillusreuteriDSM179381.僅限用于1歲以上幼兒的食品中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會批準第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天益生菌分級第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天施保利通復合益生菌粉固體飲料LGG+BB12雙益生菌組合低聚半乳糖+低聚果糖雙益生元組合菌株100%丹麥（科漢森）原裝進口第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天LGG+Bb-12增加彼此在腸道黏膜的黏附能力腸道感染的第一步是病原菌黏附于黏膜表面，腸道菌群失調(diào)。益生菌黏附于黏膜的能力也非常重要，LGG+Bb-12聯(lián)用能增加彼此在大腸黏膜的黏附能力。LGG+Bb-12聯(lián)用可降低致病菌對所有腸道黏膜的黏附（P<0.05，主要體現(xiàn)在占位機制上）。這種益生菌聯(lián)合對平衡疾病相關(guān)的腸道菌群失調(diào)十分有用。CurrMicrobiol.2007;55(3):260-5.第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天薈萃分析：LGG預防兒童呼吸道感染納入標準：研究補充LGG預防兒童呼吸道感染（研究者定義）效果的所有隨機對照試驗0-18歲來自社區(qū)的兒童干預手段為LGG或LGG加其他益生菌，以任何劑型或劑量，對照組為安慰劑或沒有干預最終有4項RCTs，包括1805名患兒滿足納入標準IndianPediatr.2013Apr;50(4):377-81.第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天LGG顯著降低兒童急性中耳炎風險試驗組對照組風險比風險比研究或亞組事件總數(shù)事件總數(shù)M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI急性中耳炎Hatakka2001792521012610.81[0.64,1.03]Hojsak20108139131420.63[0.27,1.47]Kukkonen200870468894710.79[0.59,1.05]Rautava200973220400.44[0.21,0.90]合計(95%CI)8919140.76[0.64,0.91]事件總數(shù)164223異質(zhì)性Chi2=2.77,df=3(P=0.43);I2=0%整體效果檢驗Z=3.06(P=0.002)0.10.20.512510LGG更優(yōu)IndianPediatr.2013Apr;50(4):377-81.第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天LGG顯著減少兒童抗生素治療試驗組對照組風險比風險比研究或亞組事件總數(shù)事件總數(shù)M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI抗生素治療Hatakka20011192521442610.86[0.72,1.01]Hojsak201023139341420.69[0.43,1.11]Kukkonen20081084681324710.82[0.66,1.03]Rautava2009103224400.52[0.29,0.92]合計(95%CI)8919140.80[0.71,0.91]事件總數(shù)260334異質(zhì)性Chi2=3.16,df=3(P=0.37);I2=5%整體效果檢驗Z=3.31(P=0.0009)0.10.20.512510LGG更優(yōu)IndianPediatr.2013Apr;50(4):377-81.第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Bb-12顯著預防嬰幼兒呼吸道感染出生后8個月發(fā)生呼吸道感染百分率（%）**P=0.014益生菌預防嬰幼兒呼吸道感染的療效BrJNutr.2011;105(3):409-16.隨機、雙盲、對照試驗，69名1個月的新生兒隨機分組，通過緩釋奶嘴服用Bb-12益生菌片（1×1010CFU/日）+木糖醇片或單獨服用木糖醇片，至出生第8個月。第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Bb-12顯著降低嬰幼兒呼吸道感染風險PediatrRes.2016Jan;79(1-1):65-9.2歲前自發(fā)報告的呼吸道感染患病率呼吸道感染患病率（%）**P=0.033隨機、雙盲、對照試驗，109名1個月的新生兒通過緩釋奶嘴或湯匙服用Bb-12益生菌片（日2次，1×1010CFU/日）或安慰劑，直至2歲。第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天LGG+