血液透析中的抗凝技術(shù)

關(guān)于血液透析中的抗凝技術(shù)凝血“瀑布”機(jī)制

第2頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天尿毒癥患者透前的高凝狀態(tài)透析前血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和凝血酶-抗凝血酶(TAT)復(fù)合物等血濃度升高尿毒癥患者血漿中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和蛋白C的活性下降,體內(nèi)抗凝作用減弱第3頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天體外循環(huán)裝置的促凝血特性第4頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天透析膜接觸后的血小板激活血小板激活標(biāo)志物第5頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗凝-透析順利的保障第6頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天血液透析抗凝治療目的維持血液在血管通路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài)，保證血液透析的順利實(shí)施；預(yù)防因血透引起凝血活化所誘發(fā)的血栓栓塞性疾??；防止血透過(guò)程中血液活化所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，提高血透生物相容性。第7頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血液透析時(shí)的抗凝方法

全身抗凝

常規(guī)肝素抗凝法

低分子肝素抗凝法

小劑量肝素和無(wú)肝素抗凝法

其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班局部抗凝

局部肝素抗凝法

局部枸櫞酸鈉抗凝法

目前應(yīng)用最廣泛的仍為肝素抗凝法，且低分子肝素（LMWH)已基本取代普通肝素(UFH)

第8頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

UFH的抗凝機(jī)理肝素與抗凝血酶III（antithrombin-III，AT-III）的肝素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合；AT-III的構(gòu)象發(fā)生改變使AT-III由慢反應(yīng)凝血因子抑制劑變?yōu)榭旆磻?yīng)抑制劑，而發(fā)揮凝血因子抑制作用。第9頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

UFH的缺點(diǎn)易引起出血并發(fā)癥相對(duì)生物半衰期短影響脂質(zhì)代謝可引起骨質(zhì)疏松：抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收干擾血小板功能

指南：常規(guī)血液透析應(yīng)首選低分子肝素第10頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

常規(guī)的UFH使用方法歐洲抗凝指南推薦：

采用低劑量肝素抗凝負(fù)荷劑量約50IU/kg，隨后持續(xù)靜注800–1500IU/h療效監(jiān)測(cè)：

使用激活部分凝血活酶時(shí)間(APTT)或全血凝固時(shí)間建議APTT或全血凝固時(shí)間延長(zhǎng)至血透前的150%停用肝素：

透析結(jié)束前30分鐘-1小時(shí)停用肝素輸注肝素間歇給藥法：

首劑肝素量4000IU，并每小時(shí)監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間

如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素劑量

2000IU，一般追加2次過(guò)量處理：

肝素過(guò)量或患者活動(dòng)性出血，可使用魚(yú)精蛋白

1mg魚(yú)精蛋白可以中和90-115IU肝素第11頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH的抗凝機(jī)制第12頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH的特點(diǎn)LMWH是普通肝素解聚后的產(chǎn)物，其分子相對(duì)較小且?guī)в懈俚呢?fù)電荷，由此生物利用度提高LMWH分子量相對(duì)較低，與ATIII不能形成完整復(fù)合物，其抗Xa活性強(qiáng)于抗IIa活性第13頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

低分子肝素間的不同

生產(chǎn)制造過(guò)程

肝素的來(lái)源

鹽的性質(zhì)

平均分子量，分子量分布

分子鏈末端的結(jié)構(gòu)

硫酸化程度

抗Xa:IIa活性比值

藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特性

臨床循證第14頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DVT臨床研究第15頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

低分子肝素的分子量分布J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353第16頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第19頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH的優(yōu)點(diǎn)相對(duì)生物半衰期長(zhǎng)對(duì)血小板影響小、不易引起出血并發(fā)癥具有良性降脂作用對(duì)造骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞影響均較小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率低透析中低血壓發(fā)生率低對(duì)透析中炎癥因子的影響小使用方便，安全性大

第21頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)凝血因子的影響

Stefoni等對(duì)54例使用兩種抗凝劑的MHD患者進(jìn)行36個(gè)月隨訪

Nephron.2002;92(3):589-600

LWMH比普通肝素安全有效地抗凝,減少血小板活化第22頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)脂代謝的影響兩組血透患者UFH、LMWH抗凝18月后血脂的比較

Nephron.2002;92(3):589-600第23頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)脂代謝的影響LMWH抗凝治療中能發(fā)揮降脂作用IntUrolNephrol(2007)39:609-618第24頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH改善脂代謝紊亂的機(jī)制

——之一對(duì)脂酶的影響

LPL是TC、TG分解代謝的關(guān)鍵酶

LMWH患者體內(nèi)LPL儲(chǔ)備的消耗較少

與SH相比，LMWH阻斷LPL與脂蛋白結(jié)合的作用較弱

LMWH患者的LPL活性恢復(fù)較快第25頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH改善脂代謝紊亂的機(jī)制

——之二對(duì)脂蛋白代謝的影響Williams等給體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞分別加入SH、LMWH刺激后觀察肝細(xì)胞脂蛋白的分泌情況與未刺激肝細(xì)胞相比，SH使肝臟脂蛋白分泌增加48.7±0.3%與未刺激肝細(xì)胞相比，LMWH使肝臟脂蛋白分泌增加15.2±0.7%

JClinInvest.1991Oct;88(4):1300-6增加肝臟脂蛋白分泌的作用較SH患者小第26頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)骨代謝的影響Lai等對(duì)44例HD患者進(jìn)行兩個(gè)階段的研究：

各研究階段的透析充分性、藥物輔助治療均相同

均在各研究段的第四個(gè)月檢測(cè)骨代謝指標(biāo)第一階段：24個(gè)月UFH抗凝第二階段：8個(gè)月LMWH抗凝LaiKNIntJArtifOrgans2001Jul;24(7):447-55第27頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

骨代謝相關(guān)酶異?；颊咚嫉谋壤齃MWH抗凝可以顯著改善HD患者的骨代謝紊亂第28頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)氧化應(yīng)激的影響

HumExpToxicol.2003May;22(5):229-35）第29頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)炎癥介質(zhì)的影響Schwartz等

給暴露于肺炎鏈球菌環(huán)境下的原代大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞外源性LMWH干預(yù)結(jié)果

TNF-a產(chǎn)生降低25-64%；

NO分泌減少30%；PGE2的產(chǎn)生減少10%JNeurolSci.1998Feb18;155(1):13-22第30頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)炎癥介質(zhì)的影響Weigert等

體外高糖培養(yǎng)的系膜細(xì)胞加入不同濃度的LMWH干預(yù)結(jié)果

可濃度時(shí)間依賴性的降低TGF-β1的表達(dá)

可濃度時(shí)間依賴性的減少上請(qǐng)中FN、Ⅳ型膠原的產(chǎn)生KidneyInt.2001Sep;60(3):935-43第31頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)NO活性的影響10例MHD患者分別使用SH、LMWH，透中低血壓發(fā)生時(shí)NO水平/透前NO的水平比值前者顯著高于后者，表明LMWH對(duì)NO影響較小，可降低低血壓發(fā)生率BloodPurif.2002;20(2):145-9第32頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH降低透析中NO產(chǎn)生的可能原因

Yokokawa研究發(fā)現(xiàn)血透低血壓患者血中NO水平增高

NO主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板中由酶作用于精氨酸產(chǎn)生

SH可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板產(chǎn)生NO

LMWH與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合弱，對(duì)血小板影響小，很少或不引起NO

的增高綜上所述：血透中易發(fā)生低血壓患者最好以LMWH抗凝第33頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH對(duì)內(nèi)分泌代謝的影響

ArtifOrgans.1998Jul;22(7):614-7

第34頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

LMWH的使用方法歐洲抗凝指南推薦：同UFH相似，即單次給藥后持續(xù)靜脈滴注部分研究：?jiǎn)蝿┙o藥即可滿足預(yù)防體外循環(huán)凝血，當(dāng)透析時(shí)間超過(guò)4h，需要再次給藥

血透和血濾<4h：靜脈快速注射5000IU血透和血濾>4h：靜脈快速注射30-40IU/kg體重，繼以靜脈輸注10-15IU/kg/h低分子肝素也有出血的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)用魚(yú)精蛋白中和（1IU魚(yú)精蛋白可中和1.6抗XaIU/0.64IULMWH）第35頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

使用肝素抗凝治療注意事項(xiàng)劑量調(diào)整—不同透析膜對(duì)肝素的使用影響有限—使用促紅細(xì)胞生成素后，血紅蛋白和血細(xì)胞比容增加需要增加肝素的用量—如果患者已使用影響凝血的藥物，建議根據(jù)個(gè)人情況酌減劑量第36頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同透析膜對(duì)肝素使用的影響

銅仿膜（CU）和合成膜（PGC)透析時(shí)，肝素用量無(wú)顯著差異，提示透析膜對(duì)肝素抗凝劑量影響小AmJKidneyDis.1999Jul;34(1):36-42.第37頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

高凝傾向患者的抗凝治療尿毒癥患者長(zhǎng)期使用EPO，會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞比容升高，應(yīng)根據(jù)紅細(xì)胞比容調(diào)節(jié)抗凝劑量

Nurmohamed推薦劑量:

Hct<0.30時(shí)：LMWH80IU／kg;Hct≥0.30時(shí):LMWH100IU／kg；

NurmohamedMT,etal.ASAIOTrans,2005,37:M459

Janssen推薦劑量:Ht<0.30時(shí)：LMWH60IU／kg；Hct≥0.30時(shí):LMWH80IU／kg。

JanssenMJFM,etal.Kidneylnt,2007,81:806第38頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天特殊用藥史患者的抗凝治療長(zhǎng)期服用抗凝藥物（如乙酰水楊酸、氯吡格雷和香豆素類藥物）的患者，應(yīng)酌情減少肝素劑量

阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶的合成，減少血栓素A的合成，降低血小板的聚集能力，減少肝臟凝血酶原的合成，誘發(fā)出血；華法林阻礙依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX的合成，劑量過(guò)大會(huì)導(dǎo)致出血，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（INR）；

歐洲抗凝指南指出，肝素可減量至空氣捕捉器內(nèi)發(fā)生極輕微的凝血第39頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天出血傾向患者的抗凝治療---歐洲血透指南推薦指南V.3.1

對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)當(dāng)避免使用導(dǎo)致全身系統(tǒng)抗凝的藥物。治療策略包括：常規(guī)鹽水沖洗或局部枸櫞酸鹽抗凝

(證據(jù)等級(jí):A)指南V.3.2

血液透析后患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免局部肝素化(證據(jù)等級(jí):A)第40頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天無(wú)肝素透析抗凝肝素鹽水（3000～5000IU/L)沖洗管路濾器30分鐘，再用生理鹽水沖洗干凈。高血流量透析，Qb>250ml/min嚴(yán)密監(jiān)測(cè)靜脈壓和跨膜壓。每15～30分鐘用100～200ml鹽水沖洗一次透析器第41頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

局部肝素抗凝法在透析裝置的動(dòng)脈一側(cè)管路中持續(xù)注入肝素，在靜脈一側(cè)管路中持續(xù)注入魚(yú)精蛋白，對(duì)肝素進(jìn)行中和，然后再把血液引入體內(nèi)在局部肝素化的過(guò)程中，最好對(duì)管路內(nèi)血液和體內(nèi)血液，按時(shí)測(cè)定凝血時(shí)間，并隨時(shí)調(diào)整肝素和魚(yú)精蛋白的用量肝素與魚(yú)