分子靶向藥物臨床試驗的重點和難點

腫瘤分子靶向藥物臨床試驗的重點、難點蔡緒柳電話箱：caixuliu@北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司1精品PPT|借鑒參考第一頁，共五十八頁。全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)2011年底在“全國藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作會議”上指出:

“發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗。這是科學(xué)評價創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅實基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實施重大專項的有力保障；是融入國際新藥研發(fā)，實施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。2精品PPT|借鑒參考第二頁，共五十八頁。ICH-GCP5.2.1Asponsormaytransferanyorallofthesponsor'strial-relateddutiesandfunctionstoaCRO,buttheultimateresponsibilityforthequalityandintegrityofthetrialdataalwaysresideswiththesponsor.申辦者可以將與試驗有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個CRO，但是試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。3精品PPT|借鑒參考第三頁，共五十八頁。腫瘤分子靶向藥物的申報現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設(shè)計2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作3規(guī)范臨床試驗質(zhì)量勢在必行44精品PPT|借鑒參考第四頁，共五十八頁。2005年1月1日至2011年7月31日期間，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理審評的國產(chǎn)注冊分類1.1類抗腫瘤化學(xué)藥品共41個(按化合物計)。包括:①傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物(11個)，包括鉑類、氮芥類烷化劑、喜樹堿類、微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類等。②非細(xì)胞毒類，包括一些作用靶點較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、組蛋白乙?；?HDAC)抑制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多(19個)，而針對其他靶點的開發(fā)相對較少，這和國外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢也是類似的。2005－2010年期間申報國際多中心臨床的國外公司產(chǎn)品涉及新化合物35個，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑24個。③其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸類、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，以及一些作用靶點不十分清楚或尚難歸類的化合物.5精品PPT|借鑒參考第五頁，共五十八頁。浙江貝達藥業(yè)有限公司鹽酸?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納），于2011年7月底正式獲得國家一類新藥批文，上市至今銷售額已突破一個億，這標(biāo)志著我國小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進口的狀況已成為歷史。預(yù)計國內(nèi)第二個上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的阿帕替尼。6精品PPT|借鑒參考第六頁，共五十八頁。腫瘤分子靶向藥物的申報現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設(shè)計2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作3規(guī)范臨床試驗質(zhì)量勢在必行47精品PPT|借鑒參考第七頁，共五十八頁。

抗腫瘤新藥的開發(fā)是當(dāng)今國際上藥物研究力量投入最多、投資最大的領(lǐng)域，把一個腫瘤藥物從實驗室?guī)У脚R床一般需要花費10年及超過10億美元的成本。抗腫瘤藥臨床試驗的研究對象是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的腫瘤患者。為達到延長生存期的目標(biāo),醫(yī)護人員和患者可能接受相對非抗腫瘤藥更大的安全性風(fēng)險,使得抗腫瘤藥的風(fēng)險效益權(quán)衡不同于非抗腫瘤藥,其臨床試驗表現(xiàn)出相應(yīng)的特殊性。8精品PPT|借鑒參考第八頁，共五十八頁。對于分子靶向抗腫瘤藥物，由于病例入組的困難，時間和費用上的投入，以及倫理學(xué)上的考慮，如何通過最少的病例獲得最多的信息，是許多研發(fā)企業(yè)探尋的策略。Ⅰ期當(dāng)前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中盡可能多地采集信息，比如將藥代和耐受性合并進行研究，單劑量和多劑量給藥合并進行。9精品PPT|借鑒參考第九頁，共五十八頁。

以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為例，在實體瘤患者中進行的一項Ⅰ期劑量爬坡試驗中，同時研究了每天給藥1次或隔天給藥1次，連續(xù)給藥4周、休息2周的2種方案的耐受性研究。

在進行耐受性觀察的同時，也進行了藥代動力學(xué)研究，在第1天給藥和第28天給藥后采集血樣，比較了單次給藥和多次給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)變化。另外，還進行了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)濃度水平和客觀緩解率的觀察，以評估舒尼替尼的生物學(xué)效應(yīng)和臨床活性，這樣就可以評估藥物濃度與藥效及毒性的相關(guān)系，更好地指導(dǎo)后續(xù)劑量和方案的選擇確定。10精品PPT|借鑒參考第十頁，共五十八頁。

腫瘤患者給予很低劑量或單次給藥，存在一定的倫理爭議，因為可能使患者暴露在無效劑量下，而未能從試驗藥物中獲益。所以研究方案中，往往須允許患者如果毒性可以耐受的話，接受重復(fù)給藥，這勢必影響單次給藥研究的實施和評價。采用健康志愿者進行單劑量爬坡試驗，可以為患者多劑量研究的起始劑量確定提供更多依據(jù)。國外近幾年開發(fā)上市的一些小分子靶向藥物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在Ⅰ期研究中納入了健康志愿者。這類研究主要限于特定目的藥代動力學(xué)研究，一般涉及非常有限的暴露人數(shù)，給藥時間有限(多為單次給藥)，采用較低的起始劑量，沒有治療的意圖,并且在有充分的臨床前數(shù)據(jù)支持、嚴(yán)格的安全性監(jiān)測條件下進行。11精品PPT|借鑒參考第十一頁，共五十八頁。

一些非細(xì)胞毒類藥物因為毒性較輕，在相對低的劑量下，可能不會對受試者產(chǎn)生明顯毒性，基于臨床前資料對耐受性和毒理學(xué)的結(jié)果，以及對其藥理學(xué)作用的估計，如試驗藥物有良好的安全范圍，其不良反應(yīng)易于監(jiān)測和控制，沒有遺傳毒性、生殖毒性；Ⅰ期臨床研究，選擇健康志愿者進行也是可行的。健康受試者干擾因素少，能準(zhǔn)確反映藥物的特點，且易于觀察和評估，顯然比在晚期腫瘤患者中實施起來要方便得多，可以更有效地確定藥物的特點。12精品PPT|借鑒參考第十二頁，共五十八頁。

Ⅱ期一般采用多階段設(shè)計，其優(yōu)點在于：多階段設(shè)計有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗藥的有效率較低時，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療。多階段試驗中，無論是否早期終止試驗，都可能犯錯誤：繼續(xù)研究時可能犯第一類錯誤(或稱假陽性，誤將無效藥物當(dāng)作有效，繼續(xù)研究時才發(fā)現(xiàn)其無效)，早期終止時可能犯第二類錯誤(或假陰性，誤將有效藥物認(rèn)為無效而將其放棄)。假陰性是更為嚴(yán)重的錯誤，一旦否決，該藥將通常無進一步機會顯示其作用，所以多數(shù)設(shè)計都致力于減少假陰性結(jié)果的可能性。13精品PPT|借鑒參考第十三頁，共五十八頁。

二階段設(shè)計(twostagedesign)是腫瘤新藥Ⅱ期臨床試驗中應(yīng)用比較廣泛的一種設(shè)計。記第一、二階段的樣本含量為n1、n2，總樣本含量N=n1+n2，第一、第二階段相應(yīng)的臨界值分別為r1、r2。二階段設(shè)計的基本思路為：如果第一階段n1例病人中如有r1例或更少的病人對試驗藥有效，則終止研究；否則，另外n2例病人進入第二階段，如在N例病人中共有r2例或更少的病人對試驗藥有效，則終止研究。14精品PPT|借鑒參考第十四頁，共五十八頁。

Ⅲ期臨床試驗是確證性試驗，是研究藥物獲得上市批準(zhǔn)的最關(guān)鍵的支持證據(jù)。由于試驗結(jié)果意義重大和試驗本身的復(fù)雜性，必須要有良好的設(shè)計、嚴(yán)格的實施和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。15精品PPT|借鑒參考第十五頁，共五十八頁。

在靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗中，是否將研究藥物藥理學(xué)治療靶點的表達作為受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)仍然是個困難的決定。在理想的情況下，如果將Ⅲ期臨床試驗的目標(biāo)人群限制在那些靶點陽性的患者，因為僅入組了最可能對研究藥物有效的受試者，所以即能確保試驗的成功，又能提高試驗的效率。但是這樣可能會使部分可能從治療中獲益但沒有靶點表達的患者失去接受有效治療的機會，甚至還可能會因為靶點選擇不當(dāng)而導(dǎo)致整個試驗的失??；而如果不對靶點的表達進行選擇，則可能因為入組了部分療效不佳的受試者而使得試驗整體的把握度不夠，導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。16精品PPT|借鑒參考第十六頁，共五十八頁。

例如多個關(guān)于乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗已證實曲妥珠單抗的治療獲益人群為有HER2高表達的患者，因此在最近進行曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床試驗中，僅入選了有HER2高表達的患者，并獲得了試驗的成功。與之相反，在吉非替尼與安慰劑對照治療化療失敗的NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(ISEL研究)中入選了一個廣泛的人群，結(jié)果在試驗的總?cè)巳褐屑翘婺岬寞熜]有超過安慰劑。17精品PPT|借鑒參考第十七頁，共五十八頁。

因此在決定靶向治療藥物Ⅲ期臨床試驗的目標(biāo)人群時，應(yīng)該結(jié)合臨床前和早期臨床試驗的觀察結(jié)果充分考慮。故將靶點表達作為入選標(biāo)準(zhǔn)必須滿足三個前提條件：(1)要有證據(jù)表明研究藥物與其治療靶點表達之間有明確的相互作用；(2)必須在早期臨床試驗中觀察到靶點表達和藥物臨床療效之間具有明顯的關(guān)聯(lián)性；(3)要有可行的,可靠的靶點檢測方法。18精品PPT|借鑒參考第十八頁，共五十八頁。根據(jù)不同的瘤種，有不同的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。常見的入選標(biāo)準(zhǔn)：1.經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診，至少有一個未經(jīng)治療(放療、冷凍等局部治療)的可測量病灶(螺旋CT掃描長徑≥10mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15mm，掃描層厚不大于5mm，符合RESCIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)的要求)；2.接受過幾個化療方案，且最后一個化療方案治療失敗的患者(治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā))；3.能夠提供腫瘤組織蠟塊或者病理切片8-20張；19精品PPT|借鑒參考第十九頁，共五十八頁。4.預(yù)計生存期≥12周；5.受試者自愿簽署知情同意書，依從性好。(非腫瘤藥物臨床試驗一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過和結(jié)果。所以在處理知情同意過程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護的，但現(xiàn)實中確實存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。)20精品PPT|借鑒參考第二十頁，共五十八頁。排除標(biāo)準(zhǔn):1.患有高血壓且且經(jīng)單一降壓藥物治療無法獲得良好控制者(收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg)，患有Ｉ級以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QTcF：男性≥450ms，女性≥470ms)及Ｉ級心功能不全，分級參考NCI-CTCAE3.0；2.凝血功能異常(PT或PT-INR>1.5ULN、APTT>1.5ULN)，具有出血傾向(如活動性消化道潰瘍)或正在接受溶栓或抗凝治療；3.尿常規(guī)提示尿蛋白≥++，且證實24小時尿蛋白定量>1.0g；4.四周內(nèi)參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗。21精品PPT|借鑒參考第二十一頁，共五十八頁。研究終點無進展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)：是指患者入組之日至任何有記錄的腫瘤進展或任何原因的死亡之間的時間。客觀緩解率(Objectiveresponserate,ORR)：指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例，包含了完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的病例。疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)：指經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定并持續(xù)4周以上的病例數(shù)在可評價療效患者中的百分比。臨床獲益率(CBR)：是指試驗中療效評價為CR、PR、

SD(SD穩(wěn)定24周)患者的比例。生活質(zhì)量(QualityofLife,QoL)：觀察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀檢查結(jié)果的變化進行計分。按生活質(zhì)量量表的內(nèi)容，評估記錄，按附件中的要求將量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在CRF表中?？偵嫫?OverallSurvival,OS)：指患者入組之日至任何原因引起的死亡之間的時間。其他研究終點還有：PK/PD相關(guān)性研究；血清甲胎蛋白(AFP)水平等。22精品PPT|借鑒參考第二十二頁，共五十八頁。

癌癥治療已經(jīng)開始從過去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生存質(zhì)量并重，這是癌癥治療觀的一個極其重要的轉(zhuǎn)變。生存質(zhì)量等概念的引入，循證腫瘤學(xué)的提出等有助于對腫瘤治療的療效評價更趨于客觀和全面。目前采用的是《生活質(zhì)量評分EORTCQLQ-C30(V3.0中文版)》23精品PPT|借鑒參考第二十三頁，共五十八頁。藥物管理

藥物的運輸、保存及用藥。如果是注射液，一般保存條件是2-8攝氏度，那么從藥物出庫到醫(yī)院到患者，需要全程監(jiān)控溫度，必要時需要安裝有報警裝置。如果是進口藥物，到國內(nèi)必須重新檢測并出具藥檢報告。用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時間、滲漏處理等各個環(huán)節(jié)，更要嚴(yán)格把關(guān)。給患者使用抗腫瘤藥物前必須核對患者信息、藥品信息，并仔細(xì)檢查藥品的外觀狀況，確認(rèn)無誤后方可給藥。特殊管理的抗腫瘤藥物使用時必須由護師復(fù)核。24精品PPT|借鑒參考第二十四頁，共五十八頁。腫瘤分子靶向藥物的申報現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設(shè)計2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作3規(guī)范臨床試驗質(zhì)量勢在必行425精品PPT|借鑒參考第二十五頁，共五十八頁。血液學(xué)毒性：包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降等；非血液學(xué)毒性：包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足綜合癥、疼痛、膽紅素異常、感覺神經(jīng)異常、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺異常、r-GT升高、惡心、皮疹等。已知的不良事件26精品PPT|借鑒參考第二十六頁，共五十八頁。

高血壓是抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性。有大量研究證明，抗VEGF/VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關(guān),即治療后出現(xiàn)血壓升高往往提示療效良好。如果出現(xiàn)4度蛋白尿(腎病綜合征)，則永久性停藥，退出本臨床研究。?sterlund等研究了101例使用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。發(fā)現(xiàn)治療后高血壓發(fā)生率為56%，發(fā)生高血壓的病人較不發(fā)生的ORR更高

(30vs20%;P=0.025)、PFS更長

(10.5vs5.3months;P=0.008)、OS更長

(25.8vs11.7months;P<0.001)。提示貝伐單抗治療后血壓升高與療效良好相關(guān)。(BritishJournalofCancer(2011)104,599–604)27精品PPT|借鑒參考第二十七頁，共五十八頁。

為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者出現(xiàn)耐受較差的現(xiàn)象，可根據(jù)毒性的表現(xiàn)暫停藥物使用，待毒性減輕后繼續(xù)服藥；也允許研究中對劑量進行下調(diào)；一般不允許進行劑量重新上調(diào)。最終研究報告應(yīng)對給藥的劑量強度和停藥時間進行統(tǒng)計。劑量調(diào)整28精品PPT|借鑒參考第二十八頁，共五十八頁。劑量下調(diào)的規(guī)定NCI毒性分級下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開始時毒性恢復(fù)的規(guī)定I度血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，才應(yīng)該重新開始給藥（如發(fā)生IV度毒性，本周期內(nèi)即應(yīng)該減量）下周期開始時，血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，方能開始下一周期的治療Ⅱ度血液學(xué)毒性維持原劑量水平Ⅲ度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到II度或以下，本周期內(nèi)可按原劑量繼續(xù)治療，下周期降低劑量或由研究者決定是否降低劑量IV度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到Ⅱ(建議I度)度或以下，本周期內(nèi)降低一個劑量級繼續(xù)治療29精品PPT|借鑒參考第二十九頁，共五十八頁。NCI毒性分級下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開始時毒性恢復(fù)的規(guī)定I度非血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，才應(yīng)該重新開始給藥下周期開始時，非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，方能開始下一周期的治療Ⅱ度非血液學(xué)毒性可視毒性反應(yīng)的類型，暫停用藥，對癥治療；或繼續(xù)用藥，同時對癥治療，若1周后毒性恢復(fù)到I度則繼續(xù)用藥，下療程維持原劑量水平；若毒性無改善或加重，則暫停，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療；治療期間兩次出現(xiàn)II度或以上毒性，下周期降低劑量Ⅲ度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療，下周期降低劑量IV度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，可減量再繼續(xù)治療，下周期降低劑量（若出現(xiàn)IV度腎損害、神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒性等危急生命的不良反應(yīng)，治療終止，出組）30精品PPT|借鑒參考第三十頁，共五十八頁。

AE是指發(fā)生在臨床受試者身上的任何不良醫(yī)療事件，不一定與治療有因果關(guān)系。因此AE可以是任何不好或非意向的體征、癥狀或一過性與藥物相關(guān)的疾病，應(yīng)該考慮是否與用藥有關(guān)。

根據(jù)管理需要，從受試者入組開始直至研究結(jié)束都應(yīng)該進行安全性監(jiān)測（報告不良事件或嚴(yán)重不良事件），在簽署知情同意書后和開始試驗治療期間發(fā)生的不良事件也被看作是AEs。(1)不良事件（Adverseevent,AE）31精品PPT|借鑒參考第三十一頁，共五十八頁。

與任何劑量相關(guān)的，對藥物產(chǎn)生的所有毒性和非意向的反應(yīng)均應(yīng)被看作是藥物不良反應(yīng)(ADRs)。對藥物的反應(yīng)意味著藥物與AE之間的因果關(guān)系至少有合理的可能性，也就是說這種關(guān)系不能除外。(2)藥物不良反應(yīng)（ADR）32精品PPT|借鑒參考第三十二頁，共五十八頁。臨床試驗數(shù)據(jù)特別是不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國際標(biāo)準(zhǔn)。ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)是在ICH主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集。MedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個研發(fā)與應(yīng)用周期的行政管理,對醫(yī)學(xué)信息進行分類、檢索、報告與信息交流。其目標(biāo)是提供一個全面的、特異的術(shù)語集,簡化藥事管理過程,促進管理過程的標(biāo)準(zhǔn)化。

33精品PPT|借鑒參考第三十三頁，共五十八頁。WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)是由世界衛(wèi)生組織(WHO)于1969年首次發(fā)布的專業(yè)的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，經(jīng)過40年發(fā)展，在WHO各成員國和全球的制藥企業(yè)和臨床研究組織廣泛使用，一直是不良反應(yīng)術(shù)語合理編碼的基礎(chǔ)。WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)34精品PPT|借鑒參考第三十四頁，共五十八頁。WHO-Drug藥物詞典，簡稱WHODD，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國際藥物檢測項目的重要組成部分，是藥物編碼的最重要詞典，自1968年發(fā)布以來已被制藥公司、臨床研究機構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗報告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報告以及其他來源的報告中提及的藥品。WHO-Drug藥物詞典35精品PPT|借鑒參考第三十五頁，共五十八頁。1)嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（Seriousadverseevent，SAE）是指臨床試驗過程中發(fā)生需要住院治療或延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等的醫(yī)學(xué)事件。包括以下非預(yù)期醫(yī)學(xué)事件：■導(dǎo)致死亡的事件；■危及生命的事件（定義為受試者在事件發(fā)生時有死亡危險）；■需要住院治療或延長住院時間的事件；■可導(dǎo)致永久性或嚴(yán)重殘疾/功能不全的事件；■先天異?；虺錾毕?■藥物過量。(3)嚴(yán)重不良事件（SAE）36精品PPT|借鑒參考第三十六頁，共五十八頁。2)嚴(yán)重不良事件的報告制度

嚴(yán)重不良事件的報告應(yīng)自受試者簽署知情同意書始，直至最后一次使用研究藥物后的28天。試驗期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時內(nèi)報告給臨床監(jiān)查員和主要研究者，同時填寫《嚴(yán)重不良事件(SAE)報告表》，簽名及注明日期，并以傳真的形式立即上報申辦單位、組長單位、研究單位倫理委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）及研究者所在地區(qū)的（省或市）的食品藥品監(jiān)督管理局。

研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時內(nèi)報告給申辦單位。所有嚴(yán)重不良事件的信息需記錄在嚴(yán)重不良事件表中。繼續(xù)供藥期間至末次給藥后28天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件都必須報告。末次給藥28天后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，除非懷疑與研究藥品有關(guān)，一般不予報告。37精品PPT|借鑒參考第三十七頁，共五十八頁。嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生時間、處理時間、采取措施、隨訪時間和方式以及轉(zhuǎn)歸情況。如果研究者認(rèn)為某嚴(yán)重不良事件與試驗藥物無關(guān)，而與研究條件（例如終止原治療，或試驗過程中的合并癥）潛在相關(guān)，則這種關(guān)系應(yīng)在病歷報告表的嚴(yán)重不良事件頁的敘述部分詳細(xì)說明。如果某種正在發(fā)生的嚴(yán)重不良事件的強度或其與受試藥物的關(guān)系發(fā)生改變，應(yīng)立即將嚴(yán)重不良事件隨訪報告送交申辦者。所有的嚴(yán)重不良事件均應(yīng)隨訪至恢復(fù)或穩(wěn)定。38精品PPT|借鑒參考第三十八頁，共五十八頁。1、干擾肝臟P450酶的藥物，如奧美拉唑（因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)必須使用的情況除外）。慎用CYP3A4的誘導(dǎo)劑（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙），慎用CYP3A4的底物（辛伐他汀、環(huán)孢素及哌咪清），慎用經(jīng)CYP3A4代謝的其它藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑和HMG-COA還原酶抑制劑）。研究期間禁止使用或慎用的藥物39精品PPT|借鑒參考第三十九頁，共五十八頁。2、引起心臟QT間期延長的藥物，包括但不限于下面列出的幾類藥物：抗菌藥（克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常藥（奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺）；抗精神病藥（利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利達嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平）；抗真菌藥（氟康唑、酮康唑）；抗瘧藥（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平）。40精品PPT|借鑒參考第四十頁，共五十八頁。3、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺素、干擾素、白介素-2、紫龍金和香菇多糖等。中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類藥物：斑蝥、華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術(shù)油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復(fù)康膠囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結(jié)膠囊、康力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。41精品PPT|借鑒參考第四十一頁，共五十八頁。①經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)；②試驗結(jié)束后療效確認(rèn)為CR、PR、SD的患者；③試驗藥的適應(yīng)癥目前沒有更好的治療方案；④試驗藥物未出現(xiàn)重大安全問題；⑤自愿簽署“試驗結(jié)束后繼續(xù)供藥知情同意書”。

如果同時滿足以上幾點可以考慮繼續(xù)免費為患者提供試驗用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責(zé)任關(guān)注其安全性，并提供研究期間方案中規(guī)定的各項檢查費用，研究結(jié)束后的繼續(xù)供藥期間，若發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須在24小時內(nèi)報告給申辦單位。試驗結(jié)束后贈藥42精品PPT|借鑒參考第四十二頁，共五十八頁。PPT內(nèi)容概述腫瘤分子靶向藥物。預(yù)計國內(nèi)第二個上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的阿帕替尼。二階段設(shè)計的基本思路為：如果第一階段n1例病人中如有r1例或更少的病人對試驗藥有效，則終止研究。(1)要有證據(jù)表明研究藥物與其治療靶點表達之間有明確的相互作用。其他研究終點還有：PK/PD相關(guān)性研究。有大量研究證明，抗VEGF/VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關(guān),即治療后出現(xiàn)血壓升高往往提示療效良好。ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)是在ICH主辦下創(chuàng)建的國際醫(yī)學(xué)術(shù)語集?！鑫＜吧氖录ǘx為受試者在事件發(fā)生時有死亡危險）。嚴(yán)重不良事件的報告應(yīng)自受試者簽署知情同意書始，直至最后一次使用研究藥物后的28天。2011年12月6日，由衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）共同主辦的“全國藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作會議”在京召開，全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)、國家局副局長吳湞出席會議并講話。57第四十三頁，共五十八頁。

在臨床試驗中，知情同意需要受試者親自簽署。非腫瘤藥物臨床試驗一般不存在知情同意書簽署的問題。但較多的腫瘤患者家屬采取對患者隱瞞全部或部分病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過和結(jié)果。所以在處理知情同意過程中，醫(yī)師應(yīng)更多地注重與患者家屬的交流、溝通，以爭取患者家屬的配合。在具體操作中，家屬的選擇更被研究者所重視，這在一定程度上構(gòu)成對患者知情同意的限制。當(dāng)然，多數(shù)情況下患者的利益是能夠得到體現(xiàn)和維護的，但現(xiàn)實中確實存在患者的意愿被忽視甚至是違背的情況。知情同意書簽署的問題44精品PPT|借鑒參考第四十四頁，共五十八頁。腫瘤分子靶向藥物的申報現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗設(shè)計2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗操作3規(guī)范臨床試驗質(zhì)量勢在必行445精品PPT|借鑒參考第四十五頁，共五十八頁。沙利度胺事件（又稱反應(yīng)停，“海豹胎”事件）給人類社會造成了巨大災(zāi)難，在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓(xùn)。1956年反應(yīng)停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國臺灣省)共報告了“海豹胎”1萬余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。災(zāi)難性事件46精品PPT|借鑒參考第四十六頁，共五十八頁。

藥物臨床試驗質(zhì)量的不規(guī)范直接造成了這一世界性用藥悲劇，而在進行了真實全面的臨床研究后，沙利度胺分別于1998年和2006年通過了美國FDA審查，應(yīng)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)揮了真正的藥用價值。規(guī)范藥物臨床試驗質(zhì)量勢在必行，在“十二五”規(guī)劃開局之年，國家有關(guān)部門和先進的行業(yè)組織也多次明確提出：必須規(guī)范藥物臨床試驗。47精品PPT|借鑒參考第四十七頁，共五十八頁。事件一：衛(wèi)生部SFDA全國藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作會議2011年12月6日，由衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）共同主辦的“全國藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作會議”在京召開，全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)、國家局副局長吳湞出席會議并講話。會議指出：“發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗。這是科學(xué)評價創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅實基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實施重大專項的有力保障；是融入國際新藥研發(fā)，實施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。

48精品PPT|借鑒參考第四十八頁，共五十八頁。事件二：溫總理

國家藥品安全規(guī)劃

臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)督檢查2011年12月7日，溫總理主持召開國務(wù)院常務(wù)會議討論通過《國家藥品安全規(guī)劃（2011—2015年）》，明確要求“強化藥品和醫(yī)療器械全過程質(zhì)量管理。完善藥品研制規(guī)范，促進與國際接軌。提高臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)督檢查覆蓋率”。49精品PPT|借鑒參考第四十九頁，共五十八頁。事件三：SFDA第一期臨床試驗稽查培訓(xùn)班2011年9月23日，SFDA舉辦了“第一期臨床試驗稽查培訓(xùn)班”，80位從事臨床試驗質(zhì)量控制的學(xué)員取得了稽查資格證書。50精品PPT|借鑒參考第五十頁，共五十八頁。事件四：100%現(xiàn)場核查SFDA

國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）將對國內(nèi)外上報的新藥項目實行100%臨床試驗現(xiàn)場核查。51精品PPT|借鑒參考第五十一頁，共五十八頁。

目前在國內(nèi)出現(xiàn)了臨床試驗的細(xì)分市場，專業(yè)的第三方臨床試驗稽查。專業(yè)的稽查和培訓(xùn)團隊，全面的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，通過項目稽查、提供咨詢和培訓(xùn)，確保參與臨床試驗的各個機構(gòu)都按照GCP（或ICH-GCP）、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）和相關(guān)法規(guī)要求實施