Peutz-Jeghers綜合征基因型研究及臨床診治進(jìn)展2024

Peutz-Jeghers綜合征基因型研究及臨床診治進(jìn)展2024Peutz-Jeghers綜合征(PJS)是一種臨床罕見的常染色體顯性遺傳病，延長(zhǎng)患者的生存期，但尚無根治性的手段。本獻(xiàn)，對(duì)其遺傳學(xué)特性和臨床治療進(jìn)展進(jìn)行綜述Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jegherssyndrome,PJS)又稱黑斑息肉綜合征，其特征性的臨床表現(xiàn)為口唇和四肢末端的構(gòu)瘤息肉及家族遺傳性。目前認(rèn)為，該病是由STK11基因胚系突變而引起的常染色體顯性遺傳病[1-2],PJS發(fā)病率約為1/5萬~20萬[3]。2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《第一批罕見病目錄》中PJS排名第89位[4]。按照美國(guó)NCCN指南[5]和我國(guó)遺傳性大腸癌協(xié)作組[6]的建議，PJS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉伴皮可有或無家族史。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展成熟，臨床上對(duì)疑似PJS患大小為23kb,由9個(gè)編碼外顯子和1個(gè)非編碼外顯基因組成，在幾乎PJS的發(fā)生有關(guān)[12],基于目前研究水平發(fā)現(xiàn)大約有80%~90%的PJS病STK11的最適底物是腺苷酸活化蛋白激酶(adenosineactivated(AMP依賴蛋白激酶)和ARK(AMPK相關(guān)激酶)家族、哺乳動(dòng)物雷帕激活A(yù)MPK,進(jìn)一步的研究[15-16]認(rèn)為STK11高表達(dá)可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，在下游中激活A(yù)MPK,導(dǎo)致p53依賴性G1細(xì)胞周期停滯，抑制腫瘤細(xì)胞的過度增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17-18],基因突變可使STK11蛋白表達(dá)減少或者激酶喪失活性，從而失去對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的控制，AMPK也是目前發(fā)現(xiàn)的唯一具有抑癌作用的蛋白激酶[19];AMPK通過磷酸化腫瘤抑制結(jié)節(jié)硬化因子2(TSC2),從而抑制mTOR信號(hào)通路[20],Forcet等[21]同樣證明AMPK介導(dǎo)mTOR激酶負(fù)調(diào)控蛋白合成和細(xì)胞生與MO25結(jié)合可誘導(dǎo)STK11激活構(gòu)象變化，他們分析了51種已知的導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞極性紊亂也與PJS息肉形成有關(guān)[24-25];STK11也可通過轉(zhuǎn)錄制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移[26]。總之,STK11及其所編碼的蛋白在細(xì)胞能空軍特色醫(yī)學(xué)中心566例PJS的臨床數(shù)據(jù)顯示[28]:90%以上的患者色素沉著在2歲時(shí)出現(xiàn)，幾乎所有患者均表現(xiàn)有口唇和(或)四肢末端的黑患者息肉可分布于胃421例(74.4%)、小腸546例(96.5%)及結(jié)直腸445例(78.6%)。PJS患者的息肉分布部位、大小及直徑具有明顯的范圍在0.2cm~7.0cm之間。同一患者、不同患者之間息肉負(fù)荷、直徑均不盡相同，多者息肉數(shù)量可達(dá)百余枚(見圖1C、1F)。息肉可繼發(fā)破潰出血、息肉脫出肛門、腸套疊(見圖1D)、腸梗阻，從而引發(fā)腹部不適、腹痛、腹脹、便血等癥狀，這些癥狀往往成為PJS患者首次就診的主要原因。一項(xiàng)對(duì)PJS患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，68%的成年人接受過開腹手術(shù)摘除息肉(見圖1E),其中70%是通過急診手術(shù)進(jìn)行的[30],提示PJS患者應(yīng)該3.家族史：PJS屬于常染色體顯性遺傳，后代有50%的患病概率，遺傳特點(diǎn)多呈家族聚集性發(fā)病。對(duì)于疑診或已經(jīng)確診PJS的患者可以行高通量基因測(cè)序，基因檢測(cè)可對(duì)PJS的發(fā)病率、外顯率、突變類型和表達(dá)進(jìn)行可靠遺傳病家族史的人工輔助生殖技術(shù)，用于胚胎植前基因篩查[31-32],這樣可有效阻斷該病在家族中的傳遞，避免下一代產(chǎn)的方式終止妊娠，通過篩選可以成功孕育健康子女[肉[34],息肉癌變作為最嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡的主要原因，往往引起患者及家屬巨大的心理負(fù)擔(dān)[35-36]。通過大樣本的臨床隊(duì)列研究總結(jié)，PJS患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)約為60%,50歲以后風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，至70歲時(shí)可高達(dá)37%~93%,15~64加了15.2倍；PJS患者累計(jì)一生中發(fā)生惡性腫瘤的相加了約18倍[37]。發(fā)生在胃腸道內(nèi)腫瘤明顯多于和早于發(fā)生在其他系統(tǒng)腫瘤[38],其中以結(jié)直腸腫瘤最為常見，往后依次為胃、小腸、十二指腸和胰腺。胃腸道以外的惡性腫瘤也可發(fā)生在乳腺[39]、卵巢[40]、子宮[41]、胰腺[42]、肺等處。如前所述，作為一種抑癌基因[43],STK11變異后引起下游蛋白結(jié)構(gòu)及逾400種，不同類型的突變對(duì)臨床表型的作用也有差異[44]。由于絕大部分PJS患者中均可檢測(cè)到有意義的STK11基因致病性突變[13],探究前的熱點(diǎn)方向[38]?；赟TK11基因變異類型的相關(guān)性研究中，Salloch等[45]的研究發(fā)發(fā)生率也高于未發(fā)生者；Amos等[46]同樣發(fā)現(xiàn)，發(fā)生截短變異的個(gè)體變的個(gè)體首次發(fā)病(胃腸道癥狀及息肉切除時(shí)的年齡)的時(shí)間明顯晚于具有截短突變或未檢測(cè)到基因突變的個(gè)體；Resta等[47]研究了發(fā)生截短更早發(fā)生惡性腫瘤的可能；李冉[48]通過構(gòu)建兩個(gè)STK11錯(cuò)義突變位點(diǎn)c.869T>C和c.88G>A,驗(yàn)證了這兩個(gè)錯(cuò)義突STK11基因包含有10個(gè)外顯子區(qū)域，基于STK11基因突變位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)了大量可能與臨床型相關(guān)的規(guī)律：Mehenni等[49]研究了49個(gè)具有基因突變的PJS家族,該家族群體共表現(xiàn)有32種癌癥,研究認(rèn)為STK11基因第六號(hào)外顯子突變的病例有較高的癌癥240例檢測(cè)出STK11變異的PJS患者的研究中同樣未發(fā)現(xiàn)發(fā)生在九號(hào)外險(xiǎn)(尤其是消化道癌癥)有增加的趨勢(shì)；Scott等[51]發(fā)現(xiàn)STK11外顯子5上trp239-to-cys(W239élez等[52]通過對(duì)拉丁美洲PJS患者的研究證實(shí)了STK11基因的外顯等[53]發(fā)現(xiàn)，在攜帶外顯子6突變的患者中，癌癥發(fā)病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加；Hearle等[54]共分析了419例PJS患者，其中297例有突變到突變的病例之間也未發(fā)現(xiàn)明顯差異[3]?？哲娞厣t(yī)學(xué)中心張玉輝等檢測(cè)了80例PJS患者的遺傳相關(guān)基因突變情況，結(jié)果顯示：具有STK11突變的早發(fā)型和遲發(fā)型患者，在是否有錯(cuò)義突變方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因的突變[13,55],目前PJS患者STK11基因突變的綜合檢出率約為80%~94%[56],但仍在少部分患者中無法檢測(cè)出該基因突變。此外現(xiàn)有的研究難以用單個(gè)致病基因來解釋所有PJS的發(fā)病機(jī)制。因此，可以合理推測(cè)是否存在其他可能存在的致病基因，以及傳序列的未知突變等[57]可能帶來的影響。相關(guān)的研究文獻(xiàn)較少：Mehenni等[58]運(yùn)用全基因組測(cè)序在對(duì)6個(gè)PJS患者家系研究后認(rèn)為在該基因通過其對(duì)細(xì)胞的增殖作用使細(xì)胞惡化而與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)[60];一項(xiàng)最新的國(guó)外大樣本臨床隊(duì)列研究[61]發(fā)現(xiàn)，89%患有癌癥的因；空軍特色醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)隊(duì)列研究中[62]檢測(cè)到了一種名為隱性遺傳病[63]范可尼貧血的一個(gè)亞型相關(guān)[64],該病與PJS在多發(fā)現(xiàn)17例未檢測(cè)出STK11基因突變(21.2%),但檢測(cè)出有其他基因突變11例，其中可能致病性突變?yōu)?例，突變基因分別為余9例為臨床意義不明的突變。未檢測(cè)到基因突變的病例6例(7.5%),療[67-68]。Cao等[69]對(duì)129例PJS患者進(jìn)行單氣囊小腸鏡治療，結(jié)果有7.8%發(fā)生并發(fā)癥空軍特色醫(yī)學(xué)中心[28]對(duì)566例PJS患者進(jìn)行內(nèi)鏡治療后，10.6%出現(xiàn)并發(fā)癥，僅2.3%患者發(fā)生嚴(yán)重消化道穿孔或腹腔探查以及雙鏡聯(lián)合(內(nèi)鏡聯(lián)合腹腔鏡)[75-76]切除胃腸道局限性科手術(shù)通常采用開腹手術(shù)，條件允許時(shí)應(yīng)實(shí)大段腸管切除，并盡量行腸壁多處小切口切開摘段切除。對(duì)于確診惡變者應(yīng)按照胃腸道惡性腫切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。應(yīng)盡可能減少PJS患者接受手術(shù)的次數(shù)，并特目前臨床上對(duì)PJS息肉的隨訪尚無統(tǒng)一中心時(shí)間跨度約28年共566例患者的臨床數(shù)據(jù)及隨訪結(jié)果[28],建議PJS患者10歲時(shí)開始內(nèi)鏡檢查，對(duì)直徑≥10mm胃腸息肉進(jìn)行鏡下治療，梗阻、穿孔面積<1cm2等情況，可試行禁食水、補(bǔ)液、內(nèi)鏡下套疊充氣有癥狀內(nèi)鏡下不能切除或引起并