癲癇的藥物治療

關(guān)于癲癇的藥物治療抗癲癇藥抗癲癇藥臨床應用苯巴比妥1912年苯妥英鈉1938年撲癇酮1952年乙琥胺1958年卡馬西平1963年丙戊酸鈉1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癲癇藥氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年左乙拉西坦1998年第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥治療目的完全控制發(fā)作無藥物不良反應提高生活質(zhì)量第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物治療的現(xiàn)狀

第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天應用抗癲癇藥正規(guī)治療后使80%的病人得以完全控制發(fā)作，其余20%寄希望于新抗癲癇藥或考慮外科治療。第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥的藥代動力學第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天腦口服或肌注吸收血漿

游離部分結(jié)合部分組織代謝產(chǎn)物有活性的無活性的肝臟排出第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天臨床上以血濃度代表藥代力學的結(jié)果第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥口服后血濃度達到峰值時間

藥物達峰時間

苯巴比妥1-3h(個體間變化較大)

苯妥英8-12h

撲癇酮3h

乙琥胺<4h

卡馬西平4-8h

丙戊酸1-8h

氯硝西泮1-4h

氯巴占1-4h

氨己稀酸2h

拉莫三嗪1-3h

托吡酯2h

左乙拉西坦0.6-1.3h

非氨酯1-4h

加巴噴丁2-4h

奧卡西平4-5h

噻加賓1h第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥半衰期藥物半衰期苯巴比妥75~120h苯妥英鈉7~42h（與濃度相關(guān)）撲癇酮5~8h（代謝物：苯巴比妥75~120h）乙琥胺30~60h卡馬西平5~26h（個體間差異大）丙戊酸4~12h氯硝西泮20~80h氯巴占10~50h，（代謝物：N-去甲基氯巴占50h)氨已烯酸4~7h拉莫三嗪30h，與肝酶誘導劑合用15h，與丙戊酸合用60h托吡酯18~23h左乙拉西坦6~8h非氨酯20h(13~30h，與肝酶誘導劑合用時下降）加巴噴丁5~9h奧卡西平8~10h（代謝產(chǎn)物：單羥衍化物MHD）噻加賓3.8~4.9h第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5×半衰期穩(wěn)態(tài)血濃度第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥目標(有效)血濃度藥物目標濃度（mg/L）苯巴比妥15～40苯妥英鈉10～20撲癇酮5～12（代謝物苯巴比妥15～40）乙琥胺40～100卡馬西平4～12丙戊酸40～120拉莫三嗪2～20托吡酯9～12非氨酯200～460奧卡西平10～35氯巴占－氯硝西泮20～80ng/ml加巴噴?。笠依魈梗缂淤e－氨己烯酸－第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、癲癇藥物治療的指征癲癇的患病率為7~8‰左右，一般人群中3.5％一生中有一次驚厥發(fā)作。驚厥發(fā)作≠癲癇癲癇是反復固定形式發(fā)作的腦病。如可以確診為癲癇，應早期治療。第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天首次癲癇發(fā)作的治療第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天積極治療病因盡一切可能去除誘因第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天復發(fā)的危險英國前瞻性研究564例首次發(fā)作后復發(fā)率復發(fā)的可能隨觀察時間延長而增加。觀察至182周，78％復發(fā)；6個月無發(fā)作為44％，12個月無發(fā)作為32％；18個月無發(fā)作為17％。第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天病因不同復發(fā)的可能性不同第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天首次非熱性發(fā)作后50％～80％有

第二次或更多次發(fā)作第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天開始用藥前應向病人及其家屬說明：1.抗癲癇藥物治療僅抑制發(fā)作而非治“本”。2.開始用藥不可能使發(fā)作立即消失，需要有調(diào)整劑量或改換其他藥物的時間。3.至少應有5倍平均發(fā)作間隔的時間才能判定效果。4.同時應用其他藥物時即使是非抗癲癇藥也應注意其相互影響。5.應強調(diào)與誘發(fā)發(fā)作有關(guān)的因素：應避免飲酒，應睡眠充足，不可過度激動。6.應遵從醫(yī)囑按時服藥，如果希望變動藥物劑量或品種應與醫(yī)生討論。第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二選擇抗癲癇藥應考慮的因素

頻度療效不良反應（特異性/過敏，急性與劑量相關(guān)，慢性對組織器官、代謝、認知不良反應，致畸性）藥代動力學特性藥物間相互作用易于應用患者的情況價格第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天理想AED的性質(zhì)選擇標準理想性質(zhì)療效新的作用機理抗發(fā)作譜廣可與其他AED合用可長期使用治療指數(shù)增加不良反應無嚴重或慢性不良反應無致畸性藥物學多種劑型多種給藥途徑藥代動力學線性藥代動力學不與血漿蛋白結(jié)合不被代謝不誘導肝代謝酶不抑制其它藥物代謝與其它AED或其它藥物無相互間作用第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)一線抗癲癇藥苯巴比妥PhenobarbitalPB（魯米那Luminal）撲咪酮PrimidnePRM(去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital麥蘇林)苯妥英PhenytoinPHT(大侖丁Dilantin)酰胺咪嗪CarbamazepineCBZ(痛可定Tegretal、痛痙寧、卡馬西平)乙琥胺Ethosuximide(柴倫丁Zarontin)苯二氮卓類氯硝西泮ClonazepamCZP丙戊酸ValproicVPA鈉鹽（抗癲靈Depakine）、鎂鹽.丙頡草酰胺Valpramide(癲健安)第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥的選擇發(fā)作類型首選單藥治療其他對此型發(fā)作有效的藥物*全面性強直陣攣VPA、PHT、CBZCLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB失神VPA、ESMAZM、CLB、FBM、LTG、TPM肌陣攣VPAAZM、CLB、CBZ、FBM、LTG、TPM失張力VPACLB、FBM、LTG、TPM部分性單純、復雜CBZ、VPA、PHTCLB、GBP、LTG、PB、PRM有/無繼發(fā)全面性TGB、TPM、VGB綜合征良性外側(cè)裂癲癇VPACBZ、CLB、GBP、PHT

JMEVPACLB、LTG、TBM

LGSVPACLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB

WESTACTH、VPA、TPMCLB、CZP、LTG、VGB

*按字母順序排列，JME：青少年肌陣攣癲癇，LGS：LENNOX-GASTAUT綜合征，WEST：嬰兒痙攣，ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡馬西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，F(xiàn)BM：非胺酯，GBP：加巴噴丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：撲米酮，TGB：噻加賓，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三單藥治療及合理的多藥治療

首先應單藥治療不良反應少無藥物間相互作用依從性好費用少療效優(yōu)于不合理多藥治療第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天從小量開始逐漸增加至最大容許劑量或出現(xiàn)不良反應減少不良反應達到個體最佳劑量第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天成年人抗癲癇藥的起始劑量、增加方法及維持量抗癲癇藥起始劑量（mg）增加劑量（mg/日）增量間隔（周）平均維持劑量（mg/日）每日服用次數(shù)苯巴比妥3030~60230～801~2苯妥英鈉100～20050~1002100～3001~2撲癇酮1252502500～15001~2乙琥胺2502502750～20002~3卡馬西平100100~2002400～12002~3丙戊酸400～6004002500～24002~3拉莫三嗪25*50~1002100～400*＋2托吡酯25251200~4002非氨酯1200600~120021200~3600*3~4奧卡西平6003002900~24002氯巴占1010210~301~2氯硝西泮0.50.520.5~41~2加巴噴丁300300~9001900~36002~3左乙拉西坦100050011000~30002噻加賓205230~453氨己烯酸100050021000~30002*視合并的藥物而定＋與肝酶誘導劑合用200～700，單用200～600第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天合理的多藥治療不同機理藥物藥物動力學優(yōu)勢互補（CBZ可以提高氯巴占濃度，VPA可提高CBZ10,11-環(huán)氧化合物濃度）相互抵消不良反應（VPA使體重增加，TPM使體重下降）藥效學的相互作用第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天四單次發(fā)作的治療人口中3.5%一生中有一次驚厥發(fā)作，癲癇的患病率為7~8‰單次發(fā)作后2年復發(fā)率為25%-52%，中位數(shù)為38%腦電圖異常者復發(fā)率為正常者的1.5-3倍第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天單次非誘發(fā)性發(fā)作后復發(fā)的危險復發(fā)高危復發(fā)低危年齡++性別––家族史（一級親屬）+–發(fā)作類型（部分性）+/––癲癇狀態(tài)+/––腦電圖癲癇樣異常++–病因已知++–睡眠中發(fā)作+–以前有誘發(fā)發(fā)作+–發(fā)作后隨訪時間+–神經(jīng)系統(tǒng)檢查––Todd癱瘓+–藥物治療–++注：–：無關(guān)，+/–：相關(guān)性尚待研究，+：相關(guān)性弱，++：相關(guān)性強或肯定。引自Hause第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天單次發(fā)作后何種情況下應用抗癲癇藥肯定治療有結(jié)構(gòu)病變腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等動靜脈畸形感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎無結(jié)構(gòu)性病變兄弟（而非父母）有癲癇史腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放過去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥）首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療無以上危險因素，為無誘因的發(fā)作年齡15-60歲從事危險工作（如高空作業(yè)、重型機械、水上作業(yè)等）無干擾藥物代謝的疾病考慮不治療（雖然可以短期治療）年齡<15歲或>60歲腦電圖正常誘發(fā)性發(fā)作睡眠中或覺醒前發(fā)作妊娠有血液、肝、腎疾病酒精戒斷藥物成癮急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖）沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作）兒童良性癲癇綜合自Leppik及Beghi第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天單次發(fā)作后何種情況下應用抗癲癇藥考慮不治療（雖然可以短期治療）年齡<15歲或>60歲腦電圖正常誘發(fā)性發(fā)作睡眠中或覺醒前發(fā)作妊娠有血液、肝、腎疾病酒精戒斷藥物成癮急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖）沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作）兒童良性癲癇肯定治療有結(jié)構(gòu)病變腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等動靜脈畸形感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎無結(jié)構(gòu)性病變兄弟（而非父母）有癲癇史腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放過去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥）首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài)可考慮治療無以上危險因素，為無誘因的發(fā)作年齡15-60歲從事危險工作（如高空作業(yè)、重型機械、水上作業(yè)等）無干擾藥物代謝的疾病第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天五抗癲癇藥治療的維持、換用及終止5×平均發(fā)作間隔判斷是否有效如發(fā)作控制至少維持原劑量3-5年換其他抗癲癇藥先加新藥，原藥不動兩者合用一段時間逐漸停用原用藥第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天迅速換藥準備手術(shù)病人術(shù)前定位出現(xiàn)急性不良反應或中毒發(fā)作明顯增多，迅速換藥使發(fā)作得到控制第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天停藥發(fā)作控制3-5年停藥后復發(fā)率20%-40%影響復發(fā)的因素

起病年齡：嬰幼兒復發(fā)率高，兒童期低，青少年起病復發(fā)率為兒童的1.8倍腦電圖：異常者易復發(fā)有癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作頻繁復發(fā)率高活動癲癇時間長多藥治療第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天六抗癲癇藥物治療中的監(jiān)測肝功能全血象腦電圖每6-12月一次至少每三個月一次第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥血濃度監(jiān)測并非所有的病人均應定期監(jiān)測藥物血濃度。下列情況為監(jiān)測血濃度的指征：在治療開始后估計應到達穩(wěn)態(tài)血濃度時測血濃度作為基礎確定依從性確定劑量相關(guān)的不良反應，應測峰濃度加用或停用多藥治療中可能有相互作用的藥物時未控制或發(fā)作增多的病人病人有可能存在使藥物血濃度改變的情況時，如低蛋白血癥、妊娠、尿毒癥、肝功能衰竭、胃腸道疾病等第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

藥物血濃度高于有效濃度的上限，最常見的原因為服藥過量。低于下限時可能有以下原因：劑量不適當，偏小依從性差峰谷濃度差別大遺傳性高代謝率，苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有報告同時服肝酶誘導劑，包括酒精吸收不良，如合并胃腸疾病，服用抗酸劑廣州協(xié)佳癲癇病醫(yī)院

/第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

理論上游離濃度與療效相關(guān)，但測定游離濃度需用特殊方法如微過濾法（ultrafiltration）及平衡透析法（equilibriumdialysis）。難以廣泛用于臨床。下列情況測藥物游離濃度最理想：低蛋白血癥老年人妊娠期尿毒癥多藥合用而在蛋白結(jié)合位點上有競爭性結(jié)合時第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天七兒童癲癇的治療新生兒蛋白結(jié)合率低，未結(jié)合部分升高兒童清除率高不良反應高于成人第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天八老年人癲癇的治療肝臟代謝率下降腎臟清除率低半衰期延長第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天九妊娠期癲癇的治療25%的癲癇病人是生育年齡的婦女0.3%-0.4%的兒童生自癲癇的母親妊婦而有癲癇者13%發(fā)作始于妊娠期8%~46%發(fā)作增加4%~24%發(fā)作減少第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天妊娠時抗癲癇藥的藥代動力學妊期AEDs血濃度下降胃張力低及運動減少，排空延遲，還有惡心，嘔吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三個月，生物利用度下降妊期血漿容積增加50%，心搏出量增加30%，血管內(nèi)及細胞外液體增加，AEDs血濃度下降妊期白蛋白濃度下降，AEDs蛋白結(jié)合率下降妊期游離酸濃度增高，AEDs在蛋白結(jié)合部位游離妊期血漿清除率及腎清除率增高妊期肝臟活性增加第44頁,共49頁，2024年2月