解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥新

解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥新

思考

為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類(lèi)藥的區(qū)別是什么？第2頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天學(xué)習(xí)重點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上區(qū)別解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥，甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥的概念，分類(lèi)識(shí)別阿司匹林，對(duì)乙酰氨基酚，貝諾酯，羥布宗，吲哚美辛，布洛芬第3頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

第4頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。作用機(jī)制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。第5頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：發(fā)熱、產(chǎn)生炎癥痛覺(jué)增敏中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛第6頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點(diǎn)：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧化酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類(lèi)使用－它只對(duì)慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等－無(wú)成隱性第7頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天分類(lèi)：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類(lèi)：阿司匹林苯胺類(lèi)：對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類(lèi)：安乃近第8頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制臨床應(yīng)用代謝途徑不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系一、阿司匹林乙酰水楊酸第9頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸第10頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹(shù)皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸第11頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天水楊苷水楊酸乙酰水楊酸第12頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無(wú)水乙醚。熔點(diǎn)為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。第13頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△第14頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。第15頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成：副反應(yīng)：第16頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用第17頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天應(yīng)用百年來(lái)的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?，F(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類(lèi)風(fēng)濕痛等用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用第18頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

游離羧基對(duì)胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指腸出血等癥第19頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物改造：成鹽——賴(lài)氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對(duì)腸胃道的刺激第20頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對(duì)胃幾乎無(wú)刺激第21頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對(duì)胃無(wú)刺激作用第22頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天孿藥兩種藥效互補(bǔ)的藥物，通過(guò)成酯或成鹽修飾結(jié)合在一起，可發(fā)揮藥物的配伍作用。由這中方法形成前藥叫互聯(lián)體前藥(MutualProdrugs)或?qū)\藥（Twindrug）。第23頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天孿藥設(shè)計(jì)方法兩個(gè)具有相同的藥理作用類(lèi)型藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子．拼合在一起?？梢援a(chǎn)生更強(qiáng)藥理的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。第24頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天貝諾酯阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛活性，將兩者酯化綴合生成貝諾酯，具有協(xié)同作用，既解決了阿司匹林對(duì)胃的酸性刺激，又增強(qiáng)了藥效。第25頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天舒他西林舒他西林是氨芐西林與舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到達(dá)作用部位分解出舒巴坦和氨芐西林，具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺雙重作用。第26頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥第27頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系：第28頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成代謝作用機(jī)理及應(yīng)用二、對(duì)乙酰氨基酚第29頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺第30頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對(duì)氨基苯酚毒性仍較大對(duì)腎毒性大易致癌第31頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天

理化性質(zhì)

還原性水解性鑒別反應(yīng)第32頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天

水解性

在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚第33頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對(duì)氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。第34頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色芳伯胺特征反應(yīng)第35頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成：第36頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯胺類(lèi)藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對(duì)炎癥無(wú)抗炎作用。作用機(jī)制及應(yīng)用：第37頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝第38頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)非甾體抗炎藥

第39頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見(jiàn)病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類(lèi)參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎物質(zhì)有增敏作用。第40頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、概述概念：是一類(lèi)具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類(lèi)抗炎藥物不同，因此被稱(chēng)為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。第41頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥的作用機(jī)制非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。第42頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天

應(yīng)用：治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。第43頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天

吡唑酮類(lèi)

鄰氨基苯甲酸類(lèi)

吲哚乙酸類(lèi)

芳基烷酸類(lèi)

其它類(lèi)羥布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸類(lèi)、1，2苯并噻嗪類(lèi)等）分類(lèi)第44頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥的發(fā)展方向

目前臨床使用的大部分非甾體抗炎藥都是通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶而發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用的，但花生四烯酸環(huán)氧化酶受抑制時(shí)，會(huì)代償性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯類(lèi)物質(zhì)，這也是一類(lèi)炎癥介質(zhì)和過(guò)敏物質(zhì)，因此開(kāi)發(fā)環(huán)氧化酶和脂氧化酶雙重抑制劑是目前該類(lèi)藥物發(fā)展方向之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶有兩種亞型：環(huán)氧化酶-(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，現(xiàn)有的非甾體抗炎藥抑制COX-2的同時(shí)，還抑制了COX-1，導(dǎo)致胃腸道副作用的產(chǎn)生，因此選擇性COX-2抑制劑是目前世界上非甾體抗炎藥新的研究熱點(diǎn)。第45頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天羥布宗(羥基保泰松)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)代謝應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系第46頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)吡唑烷二酮苯基4-羥基苯基4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮第47頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天安替比林Antipyrine解熱鎮(zhèn)痛氨基比林Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛優(yōu)良后被淘汰安乃近MetamizoleSodium不穩(wěn)定，仍引起PC缺乏可做成注射劑，提高鎮(zhèn)痛保泰松Phenylbutazone解熱鎮(zhèn)痛弱，抗炎強(qiáng)治療關(guān)節(jié)炎的一大突破胃腸道、過(guò)敏反應(yīng)外，對(duì)肝和血象有不良影響羥布宗保泰松的體內(nèi)代謝物消炎抗風(fēng)濕作用毒副作用小發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥188419461961第48頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)酸性3，5-吡唑烷二酮類(lèi)藥物抗炎作用與化合物酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位氫原子酸性；易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)第49頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀第50頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝第51頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天應(yīng)用

本品具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎及抗風(fēng)濕作用，但無(wú)明顯排尿酸作用，解熱作用比保泰松強(qiáng)。用于關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊椎炎。第52頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天吲哚美辛發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制理化性質(zhì)同類(lèi)藥物（消炎痛）第53頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關(guān)，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構(gòu)。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對(duì)其衍生物進(jìn)行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個(gè)吲哚類(lèi)衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強(qiáng)的抗炎活性。5-HT第54頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制：第55頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)：①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應(yīng)：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。第56頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；－水溶液在pH2～8時(shí)較穩(wěn)定；－在強(qiáng)酸/強(qiáng)堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質(zhì)。第57頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天應(yīng)用

本品具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，用于風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)的治療，因副作用較大，主要作為對(duì)水楊酸類(lèi)有耐受性、療效不顯著時(shí)的替代藥物。

第58頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，則活性降低抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度成正比，酸性強(qiáng)則抗炎活性增大。第59頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天同類(lèi)藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低第60頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸第61頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)－鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛，副作用小，藥效強(qiáng)第62頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天布洛芬結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系同類(lèi)藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸第63頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸。苯丙酸。4-異丁基S構(gòu)型布洛芬的活性成分是S構(gòu)型，無(wú)論服用布洛芬的哪種異構(gòu)體，最終都將在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型

第64頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。第65頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬第66頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)：①酸性：pKa5.2，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液。②鑒別反應(yīng)：與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應(yīng)成酯。然后堿性條件下加鹽酸羥胺，再在酸性條件下加氯化鐵試液生成紅色至暗紅色的強(qiáng)五酸鐵。第67頁(yè),共78頁(yè)，2024年2月25日，星期天應(yīng)用

本品比阿司匹林作用強(qiáng)16～32倍，可緩解急、慢性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，還可治療軟組織疼痛、牙痛、痛經(jīng)等。第68頁(yè),共78頁(yè)，20