YY∕T 1737-2020 醫(yī)療器械生物負載控制水平的分析方法

中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準醫(yī)療器械生物負載控制水平的分析方法國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布 I 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語和定義 14影響產(chǎn)品生物負載的因素 25產(chǎn)品生物負載的風(fēng)險 26生物負載監(jiān)控 27糾偏處理 4 49定期評審 4附錄A(資料性附錄)警戒限和糾偏限統(tǒng)計方法示例 5附錄B(資料性附錄)無歷史數(shù)據(jù)情況下建立警戒限和糾偏限示例 庫七七www.kqqw.c提供下載本標準按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。本標準由國家藥品監(jiān)督管理局提出。本標準由全國消毒技術(shù)與設(shè)備標準化技術(shù)委員會(SAC/TC200)歸口。本標準起草單位：廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所、北京國醫(yī)械華光認證有限公司蘇州分公司、強生(蘇州)醫(yī)療器材有限公司、杭州唯強醫(yī)療科技有限公司、蘇州林華醫(yī)療器械股份有限公司、泰爾茂醫(yī)療產(chǎn)品(杭州)有限公司。庫七七www.kqqw.c提供下載無菌醫(yī)療器械是一種無存活微生物的產(chǎn)品。標準規(guī)定了滅菌過程的確認和常規(guī)控制要求，當醫(yī)療器械必須以無菌的形式提供時，在其滅菌前應(yīng)將各種非預(yù)期的微生物污染降至最低。這也正是各國醫(yī)療器械法規(guī)中對滅菌前產(chǎn)品生物負載均有控制要求的原因所在。我國《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械》均有規(guī)定“應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明確中間品的存儲環(huán)境要求和存放時間，按文件要求定期檢測并保持相關(guān)記錄。應(yīng)當定期對檢測記錄進行匯總和趨勢分析”。因此，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)急需相關(guān)標準，為生物負載質(zhì)量管控醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需制定生物負載監(jiān)測計劃并定期進行評估，以驗證其生產(chǎn)流程能持續(xù)滿足既定的控制要求，確保產(chǎn)品符合預(yù)期設(shè)計要求。通常，將設(shè)定的數(shù)據(jù)限值與產(chǎn)品生物負載測試值進行比較和評估，這類限值稱為警戒限和糾偏限。警戒限和糾偏限反映了制造商生產(chǎn)過程的風(fēng)險控制要求。限值是基于生產(chǎn)過程正常運行條件下收集到的數(shù)據(jù)建立的。警戒限和糾偏限有助于監(jiān)控產(chǎn)品生產(chǎn)過程的連續(xù)性。一般來說，超過警戒限表明產(chǎn)品質(zhì)量(微生物風(fēng)險)可能已從基線發(fā)生漂移。超出糾偏限則意味著潔凈生產(chǎn)條件已失去控制，產(chǎn)品受微生物污染風(fēng)險較高。國際上通常按照ISO11737-1這一標準進行生物負載測試來反映產(chǎn)品的微生物污染水平，該標準考慮了目標產(chǎn)品上預(yù)期微生物種類，微生物培養(yǎng)所需的營養(yǎng)條件，通過考察產(chǎn)品上微生物的回收率來對采集方法進行確認，最后通過微生物計數(shù)適宜性(包括培養(yǎng)條件和微生物計數(shù)技術(shù)等)的評價來綜合評估產(chǎn)品微生物污染水平。ISO11737-1已經(jīng)等同轉(zhuǎn)化為GB/T19973.1,通過該標準的應(yīng)用，對醫(yī)療器械產(chǎn)品上的生物負載數(shù)據(jù)進行采集，同時運用統(tǒng)計學(xué)方法原理，制定相應(yīng)的微生物污染控制水平，通過該方法的應(yīng)用，將醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的微生物污染風(fēng)險降到盡可能低的水平，指導(dǎo)生產(chǎn)實踐。Ⅱ庫七七www.kqqw.c提供下載醫(yī)療器械生物負載控制水平的分析方法注：產(chǎn)品是有形的并且可以是原材料、中間體、部件和醫(yī)療器械。的D值。234(資料性附錄)警戒限和糾偏限統(tǒng)計方法示例A.1標準差法標準差法一直是數(shù)據(jù)分析的傳統(tǒng)方法。表A.1給出了采用該方法的示例。表A.1直線型切割吻合器生物負載1595234556575585755555計算：使用表A.1中直線型切割吻合器的生物負載數(shù)據(jù)為例進行計算。平均值和標準偏差按照標準方法計算，警戒限和糾偏限通常計算為平均值加上標準偏差的倍數(shù)，通常為2或3,計算示例如下：警戒限=平均值+2×標準偏差=41.1+2×25.0=91.1糾偏限=平均值+3×標準偏差=41.1+3×25.0=116.1在本例中，警戒限為91.1CFU/器械，糾偏限為116.1CFU/器械。如果只對超出糾偏限的偏移作出響應(yīng)，那么很少有觀察結(jié)果需要響應(yīng)，盡管有個別數(shù)據(jù)存在偏離正常水平的情況。5庫七七www.kqqw.c提供下載可用于正態(tài)和非正態(tài)分布數(shù)據(jù)。在大多數(shù)電子表格軟件程序中可直接使用(例如：EXCEL中的函數(shù)10批生物負載數(shù)據(jù)/(CFU/器械)批次1159523455657558597首先按降序排列。然后如下所示計算索引指數(shù)k,警戒限=100-(0.95×100)=5糾偏限=100-(0.99×100)=16表A.3百分位數(shù)索引1224567888優(yōu)缺點：百分位數(shù)計算代表了對使用標準差法的改進，因為該方法不要求全部數(shù)據(jù)集的正態(tài)性。該方法代表了一個容易接受的概念，百分位數(shù)計算是基于工藝數(shù)據(jù)，因此反映了實際的工藝條件。該方法可能高估了實際的工藝值。A.3概率圖方法概率圖可以看作是百分位數(shù)計算的圖形描述。概率圖中的X軸表示原始觀測值，在Y軸上為其對應(yīng)的百分數(shù)。傳統(tǒng)上，概率圖用于檢查數(shù)據(jù)的正態(tài)性，但它們也可用于使用95百分位數(shù)和99百分位數(shù)建立警戒限和糾偏限。7庫七七www.kqqw.c提供下載圖A.1由表A.2數(shù)據(jù)得到的概率圖計算：概率圖可以用概率圖紙進行手動制備或通過計算機使用統(tǒng)計軟件程序得到。圖A.1顯示了一個概率圖的例子。該圖是使用表A.2數(shù)據(jù)集創(chuàng)建的。在圖中95%和99%的點建立了警戒限和糾偏優(yōu)缺點：除了基于工藝數(shù)據(jù)之外，概率圖還提供了數(shù)據(jù)的圖形可視化，從而允許分析人員確定數(shù)據(jù)的分布。概率圖可以在大多數(shù)統(tǒng)計軟件程序中找到，概率圖對數(shù)據(jù)的分析有局限性，當數(shù)據(jù)聚集在幾個A.4控制圖(極差)法制圖技術(shù)的使用在監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析中提供了幾個優(yōu)點。它們通過手動或使用統(tǒng)計軟件進行制備。大多數(shù)圖表是以時間與每個測試值呈現(xiàn)的單值控制圖。測試值可用CFU/器械進行表示?？刂茍D法包括單個值、平均值、警戒限和糾偏限。用于生物負載監(jiān)測數(shù)據(jù)的圖表不同于傳統(tǒng)控制圖表，因為測試值的下限固定為零，用于生物負載監(jiān)控數(shù)據(jù)的圖表無需特意顯示。控制圖法使用工藝數(shù)據(jù)來計算過程的平均值和控制限值。因此，控制圖上顯示的值反映了實際的工藝性能，并根據(jù)這些值查看數(shù)據(jù)，分析人員可以輕松識別可能需要進一步調(diào)查的工藝變化。制圖技術(shù)也具有優(yōu)勢，方便分析人員直觀檢查數(shù)據(jù)，從而便于數(shù)據(jù)審查和趨勢分析。這里以單值圖表為例進行分析。通過以Y軸來表示單個觀測值，以X軸表示相應(yīng)的參數(shù)，如時間、批號等作圖以得到單值圖表。當每個觀測值僅有一個值時使用這些圖表，故適合生物負載監(jiān)測數(shù)據(jù)分析，可以使用如下公式通過手動或者使用統(tǒng)計軟件進行制備。單值圖表計算：使用表A.1中直線型切割吻合器的生物負載數(shù)據(jù)為例進行計算。為了制備圖表，首先計算原始數(shù)據(jù)的平均值和平均極差。平均極差是通過各組極差的平均值計算所得。然后使用以下公式計算警戒限和糾偏限。糾偏限=X+3(R/d。)8庫七七www.kqqw.c提供下載 警戒限=41.1+2×(73.17/3.078)=88.6糾偏限=41.1+3×(73.17/3.078)=112.4單值圖9(資料性附錄)無歷史數(shù)據(jù)情況下建立警戒限和糾偏限示例對于植入性醫(yī)療器械，可參考表B.1建立警戒限和糾偏限。表B.1植入性醫(yī)療器械警戒限和糾偏限推薦限度糾偏限補充說明輻射(電子束、伽馬、X射線)范(GB18280.1等)的最大限度如過度殺滅方法是利用已知對滅菌過程具有高抗性的微生物進行滅菌的方法。當這個糾偏限對過程控制存挑戰(zhàn)裝置(PCD)的D值才會構(gòu)成風(fēng)險?；诃h(huán)氧乙烷、蒸汽和其他滅菌工藝所用PCD的經(jīng)驗，植入性醫(yī)療器械對于非植入性醫(yī)療器械，可參考植入