尼莫地平口服溶液-臨床用藥解讀

尼莫地平口服溶液有效性公平性藥品基本信息安全性創(chuàng)新性0103020405目錄【通用名】尼莫地平口服溶液【注冊規(guī)格】

20ml：

60mg【中國大陸首次上市時間】

2022年1月18日【目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況】獨家【全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間】

美國/2013年【是否為OTC藥品】否【鼓勵仿制藥/兒童用藥清單】首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單【適應(yīng)癥】本品適用于顱內(nèi)囊性動脈瘤破裂的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)成人患者

，通過降低缺血性神經(jīng)損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度來改善患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后

，無論患者發(fā)作后的神經(jīng)狀況如何(即Hunt和Hess

1-5級)【用法用量】口服途徑給藥的推薦劑量為一次20ml(60mg)

，每4小時一次

，連續(xù)給藥21天。

通過鼻胃管或胃管給藥需使用包裝中的一次性使用無菌避光注射器

，每4小時經(jīng)鼻胃管或胃管給予20ml(60mg)

，連續(xù)21天參照藥品建議：尼莫地平注射液

+

尼莫地平片/膠囊【選擇理由】根據(jù)說明書及指南推薦

，蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者尼莫地平注射液治療5-14天后序貫使用口服劑型給藥7天。

本品可替代該序貫療法

，減少給藥操作

，減少不良反應(yīng)

，方便患者用藥>

中國SAH年發(fā)病率2.0/10萬人年

，

85%SAH由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起

，發(fā)病率隨年齡增大而升高

，兒童中也可發(fā)生>

SAH死亡率高達22%-50%

，致殘率高達40%1

，其中1/3-1/2吞咽困難

，

20%-30%處于昏迷狀態(tài)

，無法吞服藥物2>

SAH后常見認(rèn)知功能障礙

，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量

，增加死亡風(fēng)險疾病基本情況01藥品基本信息（1/2）動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血年發(fā)患者總數(shù)

：9.89萬人包裝中配有一次性無菌避

光注射器

，最小刻度為1ml

，劑量提取方便準(zhǔn)確2.中國循環(huán)雜志.2021,

36(6):

521-545.1.中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南

2019>

注射液酒精含量極高。東亞人群酒精過敏發(fā)生率高達40%

，而使用尼莫地平注射液乙醇日攝入量高達50g（足劑量5針/天），

為口服溶液的86倍（1）

乙醇溶媒易引起靜脈炎

，發(fā)生率高達13-35%

，靜脈炎是影響治療連續(xù)性的暫時或長久限制因素（2）易發(fā)生雙硫侖反應(yīng)

，

限制了患者其他相關(guān)用藥>

靜脈注射尼莫地平更易導(dǎo)致低血壓發(fā)生

，該不良反應(yīng)發(fā)生率達30%（口服僅6%）尼莫地平用于SAH改善預(yù)后的臨床試驗、指南推薦等證據(jù)均主要源于口服劑型SAH患者大多吞咽困難，

國內(nèi)目前只能先注射給藥后續(xù)再行口服治療

，安全性差

，存在大量未滿足的治療需求尼莫地平口服溶液可直接口服或通過鼻/胃管給藥

，

國內(nèi)上市后在充分滿足

兒童、

昏迷、吞咽困難等患者需求的同時提供了更安全的用藥選擇權(quán)威指南均推薦口服尼莫地平(I

，A)>

美國FDA至今未批準(zhǔn)尼莫地平注射劑

型

，

要求開發(fā)口服溶液

，

以便吞咽困

難的患者服用>

SAH發(fā)生后

，

國內(nèi)目前常使用尼莫地

平注射液

+膠囊/片劑序貫療法來改善尼莫地平注射液易引起低血壓、

靜脈炎、

雙硫侖反應(yīng)、

注射部位疼痛等安全性事件

，連續(xù)

>10h靜脈泵持續(xù)輸注限制患者活動患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后

，

首先使用注射液

治療5-14天后轉(zhuǎn)口服尼莫地平片劑治

療7天>

兒童、昏迷、吞咽困難等患者難以直接服用片/膠囊劑型>

片/膠囊劑型易發(fā)生誤用腸外給藥、藥品污染等導(dǎo)致的安全事件*01藥品基本信息（2/2）未滿足的治療需求

尼莫地平片/膠囊無法滿足患者使用需求*2006年,FDA在處方信息中添加黑框警告：不要靜脈注射尼莫地平口服劑型(尼莫地平膠囊自上市20年內(nèi)

，F(xiàn)DA共收到31份不良事件報告

，其中25個涉及錯誤>

美國AHA/ASA指南

，

歐洲指南等全球治療現(xiàn)狀靜脈注射尼莫地平。其中4名患者因錯誤靜脈注射死亡；5名患者被定性為具有瀕死事件；1名患者被定性為永久性傷害)藥品名稱尼莫地平注射液尼莫地平片/膠囊尼莫地平口服溶液給藥方式?

靜注

+口服?首先尼莫地平注射液治療5-14天，

靜脈給藥(需配置、沖管、避光；對乙醇過敏者禁用)。后序貫使用口服劑型服用7天（吞咽困難者需碾碎或取出內(nèi)容物加水，使用注射器提取后經(jīng)鼻胃管或胃管給藥）?

口服?

經(jīng)鼻胃管/胃管給藥乙醇含量123.7%-0.4%靜脈炎發(fā)生率13-35%2-用藥風(fēng)險乙醇含量較高，有雙硫侖反應(yīng)風(fēng)險、

靜脈炎發(fā)生風(fēng)險，注射部分紅腫、疼痛，

FDA至今未批準(zhǔn)注射劑型上市易發(fā)生誤用腸外給藥、藥品污染

等導(dǎo)致的安全事件3、41、乙醇含量低，有效避免注射劑雙硫侖反應(yīng)、靜脈炎用藥風(fēng)險2、口服溶液直接從機制上規(guī)避配置過程配置風(fēng)險、藥品污染等風(fēng)險3、直接避免片/膠囊誤用靜脈器注射可能性化合物安全性自1988年上市以來已經(jīng)過長期驗證

，安全可靠說明書收載不良反應(yīng)情況

：尼莫地平口服溶液豁免實驗性研究

，通過快速通道和優(yōu)先審評上市

，橋接尼莫地平膠囊的充分和良好對照的研究數(shù)據(jù)

，與普通口服劑型不良反應(yīng)情況一致。不良反應(yīng)主要為低血壓、

嘔吐、頭暈、頭痛等。尼莫地平全新口服液體劑型帶來全新安全性優(yōu)勢——直接規(guī)避注射劑+片/膠囊序貫療法易發(fā)生的雙硫侖反應(yīng)、靜脈炎等不良反應(yīng)及配置風(fēng)險、藥品污染等風(fēng)險1.CDE電子刊物《對國家已有標(biāo)準(zhǔn)注射劑局部給藥安全性試驗相關(guān)問題的思考》20042.TODAY

NURSE

，January

，2018

，Vol.25

，No.33.Accuracyof

NimodipineGel

Extraction[J].neurocritical

care.August

2014.4.FDA

DrugSafetyCommunication:

Serious

medicationerrorsfromintravenous

administration

of

nimodipine

oral

capsules02安全性(1/2)一項口服尼莫地平較靜脈注射尼莫地平是否能降低低血壓發(fā)生率的研究.

針對87例患者確診為蛛網(wǎng)膜下腔出血后

，開始連續(xù)靜脈注射尼莫地平

，劑量為0.5

mg/h

，如血流動力學(xué)耐受

，每隔6小時逐漸增加，直至達到維持

劑量2

mg/h。當(dāng)患者意識允許時

，立即將尼莫地平給藥從靜脈給藥改為口服6

×60

mg,21天后停用。不同劑型低血壓發(fā)生例數(shù)例3020100265?靜脈注射尼莫地平期間

，

26例患者發(fā)生低血壓

，高達30%的發(fā)生率；?口服尼莫地平期間

，

5例患者低血壓

，6%的發(fā)生率；

本研究表明

，盡管逐漸增加劑量

，尼莫地平靜脈給藥仍存在相當(dāng)大的風(fēng)險引起低血壓

通過使用血管活性劑進一步誘導(dǎo)高血容量來糾正低血壓可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動力學(xué)情況

因此建議口服尼莫地平注射口服*低血壓

：平均動脈壓低于75mmHg口服尼莫地平較靜脈注射尼莫地平降低低血壓發(fā)生率24%02安全性(2/2)Acta

Neurochir(Wien).

1995;137(1-2):62-9.國家藥監(jiān)局藥品審評中心《技術(shù)審評報告》中關(guān)于本藥品有效性的描述尼莫地平口服溶液與尼莫地平膠囊生物利用度具有可比性

，可橋接其有效性數(shù)據(jù)。相對于膠囊劑

，尼莫地平口服溶液方便吞咽困難的患者通過胃管或鼻胃管給藥

，具有

起效快、不良反應(yīng)少、安全性高和用藥限制少等特點。

四項用于顱內(nèi)囊性動脈瘤破裂的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（總樣本量894例）結(jié)果顯示

，尼莫地平可降低新近發(fā)生SAH患者由血管痙攣導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重性。基本未受損SAH的患者

，研究顯示尼莫地平組因痙攣引起的嚴(yán)重神經(jīng)缺損明顯更少

，沒

有觀察到對痙攣無關(guān)神經(jīng)缺損的影響。每4小時給予亨特和赫斯等級為Ⅰ

-

Ⅲ的患者安慰劑或60mg尼莫地平

，3個月時腦梗塞和嚴(yán)重致殘總發(fā)生率都顯著降低。每4小時給予亨特和赫斯等級Ⅲ

-

Ⅴ的患者90mg尼莫地平

，分析遲發(fā)局部缺血損傷

，結(jié)果顯示對痙攣相關(guān)缺損具有顯著抑制作用。亨特和赫斯等級Ⅳ或Ⅴ的患者治療成功率(例如康復(fù)率)的格拉斯哥結(jié)果量表評分為尼莫地平25.3%和安慰劑10.9%

，證實尼莫地平可改善神經(jīng)功能不佳狀態(tài)SAH患者的預(yù)后

，同時減少重度殘疾和植物人的患者數(shù)尼莫地平是唯一能降低SAH后死亡

，

顯著改善預(yù)后的藥物1,2

，獲指南一致推薦>

2項Meta分析共納入167項研究

，評估aSAH患者預(yù)后治療相關(guān)干預(yù)措施——只有尼莫地平治療aSAH的死亡率和不良預(yù)后顯著降低，是唯一在多項研究中提供顯著獲益的治療藥物指南首推尼莫地平口服給藥，無法口服情況下才考慮注射應(yīng)口服尼莫地平（60mg/4h）以預(yù)防遲發(fā)性腦缺血（DCI）(Ⅰ,A)

如果不能口服尼莫地平

，可以考慮靜脈途徑英國NICE《動脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷

和治療》2022推薦口服尼莫地平預(yù)防血管痙攣，以改善aSAH患者的預(yù)后(ⅠA級推薦)若患者無法口服藥物，可考慮尼莫地平持續(xù)泵入作為替代治療(ⅢB)《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》2019《中國動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診療指導(dǎo)規(guī)范》2016所有動脈瘤性SAH患者均應(yīng)啟動尼莫地平治療

，有助于改善臨床預(yù)后針對非外傷性SAH患者持續(xù)推薦使用尼莫地平以改善SAH的預(yù)后

，其他鈣拮抗劑

，無論是口服還是靜脈注射

，療效均不確切(ⅠA級推薦）美國AHA/ASA《動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血指南》2012所有aSAH患者均應(yīng)口服尼莫地平(ⅠA級推薦）《顱內(nèi)動脈瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血處理指南》2013應(yīng)口服尼莫地平以預(yù)防遲發(fā)性腦缺血

(ⅠA級推薦）歐洲卒中組織ESO《關(guān)于顱內(nèi)動脈瘤及蛛網(wǎng)膜下腔出血的

管理指南》201303有效性(1/2)國內(nèi)權(quán)威指南推薦國外

主流

指南

推薦如果不適合腸內(nèi)治療

，僅在?？魄闆r下使用靜脈注射尼莫地平《中國顱內(nèi)破裂動脈瘤診療指南》20212.GregoryJVelat,etal.World

Neurosurg.2011.

76(5):446-54.1.Thomas

Beez,etal.

BMC

neurology,2017,

17(1):209一項評估鈣拮抗劑是否能改善動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的預(yù)后薈萃分析。本研究搜索Cochrane中風(fēng)組試驗登記冊（2006年4月）、

MEDLINE（

1966年至2006年3月）、

EMBASE（

1980年至2006年3月）、兩份俄羅斯期刊（1990年至2003年），

包含了3361例患者的16項RCT研究。不良臨床結(jié)局相對風(fēng)險（

RR）1.510.501

0.81

0.97

0.85

0.67靜注尼卡地平尼莫地平首次靜注后口服結(jié)論顯示

：CCB降低了不良結(jié)局的風(fēng)險（RR=0.81,95%CI0.72-0.92），

其中口服尼莫地平在組間改善最顯著（RR=0.67,95%CI

0.55-0.82）。研究（SOLUTIONstudy）正在開展中

，入組1032例患者

，以證明對尼莫地平注射液

+片/膠囊的臨床優(yōu)效替代Neurol

Disord

DrugTargets.

2011.

10(7):834-44.Cochrane

Database

Syst

Rev.2007Jul

18;2007:CD000277.大型上市后臨床試驗——尼莫地平口服溶液用于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的前瞻性、多中心、隨機、非劣效Meta分析顯示SAH后口服尼莫地平患者預(yù)后最優(yōu)CCB口服尼莫地平03有效性(2/2)1.GuangJian

Liu,

etal.

CNS2.

S

M

Dorhout

Mees,etal.安慰劑直接口服或鼻/胃管給藥

，

依從性更高。

解決序貫療法對于酒精中毒

或酒精代謝受損的患者

，

靜脈炎、

低血壓高危人群

，

以及其他吞咽

困難等特殊人群及兒童用藥困境

，填補臨床用藥空白。較注射劑

+片/膠囊序貫療法

，

提供更為方便、

安全的用藥選擇

，

給

出了更科學(xué)臨床替代。尼莫地平口服溶液作為首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單的品種

，

獲批規(guī)格與兒童藥品清單濃度一致

，

且包裝中含有

注射器

，可準(zhǔn)確提取最小用量口服溶液

，便于兒童給藥。尼莫地平原料藥在水中幾乎不溶，開發(fā)口服溶液劑的難度極大。選取

聚乙二醇作為增溶劑解決溶解度差的工藝難題。尼莫地平溶液穩(wěn)定性差，對包裝材料要求極高。公司自主研發(fā)高質(zhì)量

新型口服溶液包材，保證相容性指標(biāo)均達到與原研一致的水平。

國內(nèi)首仿

+首家過評

+首個口服液體制劑

（注冊分類：化學(xué)藥品3類）本品是國內(nèi)首款用于改善aSAH