治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

關(guān)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥學(xué)習(xí)指南目的與要求1.左旋多巴藥理作用及其機制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.卡比多巴、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用；治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點。3.苯海索及苯扎托品的應(yīng)用。第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變是其共同的特征。帕金森?。╬arkinsondisease,PD）阿爾茨海默病（alzheimerdisease，AD）亨廷頓病（huntingtondisease，HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天目前除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)生于中老年。本組疾病僅次于心血管疾病和癌癥。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗帕金森病藥

第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性動脈硬化老年性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒

帕金森病分類第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天病因

DA(-)↓Ach(+)↑△第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天oxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化神經(jīng)膜類脂破壞DA神經(jīng)元膜功能破壞細胞DNA神經(jīng)元變性complexⅠ↓谷胱甘肽消失兩多兩少第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥（二）左旋多巴的增效藥（三）多巴胺受體激動藥（四）促多巴胺釋放藥二、抗膽堿藥1.ADCC抑制藥2.MAO-B抑制藥3.COMT抑制藥藥物分類第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天一、擬多巴胺類藥

（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa,L-DOPA)【藥理作用及應(yīng)用】

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反應(yīng)中樞（<1%）DA→治療作用第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天特點：(1)起效慢：用藥2～3周開始起效，1～6月獲最大療效。(2)對輕癥及較年輕患者療效較好,對重癥及年老體弱者療效差。(3)對肌肉僵直及運動困難療效較好,對肌肉震顫療效差。(4)對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天左旋多巴抗帕金森病機制第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2．治療肝昏迷假遞質(zhì)學(xué)說：代謝產(chǎn)物蛋白質(zhì)：苯乙胺

酪胺假遞質(zhì)：苯乙醇胺羥苯乙醇胺假遞質(zhì)導(dǎo)致中樞腎上腺素能神經(jīng)功能障礙提供L-DOPA→DA→NA→恢復(fù)NA活動→蘇醒（但不改善肝功能）第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（1）胃腸道反應(yīng)（2）心血管反應(yīng)2.長期反應(yīng)（1）運動障礙（3）精神障礙1.早期反應(yīng)（2）癥狀波動【不良反應(yīng)】

第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（1）胃腸道反應(yīng)：80％1.早期反應(yīng)D2-R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（2）心血管反應(yīng)①直立性低血壓：30%②心律不齊DA作用神經(jīng)末梢→抑制釋放NE（＋）血管壁的DA-R→血管舒張（＋）心臟β－R第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2.長期反應(yīng)DA-R過度興奮→手足、軀體和舌的不自主運動←左旋千金藤啶堿（1）運動障礙第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（2）癥狀波動：40%～80％“開－關(guān)現(xiàn)象”，兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn)開：突然多動不安關(guān)：隨后又出現(xiàn)全身肌肉僵硬強制運動不能機制：DA的貯存能力↓加用溴隱亭、司來吉蘭等調(diào)整用藥方法（3）精神障礙10％～15％←氯氮平第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【藥物相互作用】1．維生素B6（多巴脫羧酶輔基）可增加L-DOPA外

周不良反應(yīng)。2．抗精神病藥能對抗L-DOPA作用。第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（二）左旋多巴的增效藥

1.AADC抑制藥

卡比多巴2.MAO-B抑制藥

司來吉蘭3.COMT抑制藥

托卡朋第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天L-DOPAAADCDACOMT3-OMD(-)↘競爭轉(zhuǎn)運

載體降解MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司來吉蘭托卡朋

左旋多巴的增效藥第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴（carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與左旋多巴合用提高療效，減少副作用。卡比多巴與左旋多巴以1∶10的比例配伍，稱為信尼麥或心寧美（sinemet）芐絲肼（benserazide）

作用與卡比多巴相似。芐絲肼與左旋多巴以1∶4的比例配伍，制劑名為美多巴（madopar）。第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2.MAO-B抑制藥單胺氧化酶（MAO）分類MAO-A→腸道→食物中、腸道內(nèi)和血液循環(huán)→黑質(zhì)－紋狀體→降解DAMAO-B第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天低劑量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司來吉蘭（selegiline,思吉寧）大劑量（＞10mg/d）→抑制MAO－A神經(jīng)保護劑→抑制超氧陰離子和羥自由基生成→延遲神經(jīng)元變性和PD的發(fā)展第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天一種半合成的麥角生物堿，DA-R激動劑。1.抗帕金森病激動黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似。2.減少催乳素及生長激素釋放用于回乳，治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等。（三）DA受體激動藥溴隱亭（bromocriptine）第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天金剛烷胺（amantadine）特點：1.機制促進L-DOPA進入腦循環(huán)促使DA合成、釋放減少DA的再攝取（四）促多巴胺釋放藥

第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

金剛烷胺（amantadine）

特點：2.肌肉強直、震顫和運動障礙的緩解抗膽堿藥＜金剛烷胺＜L-DOPA第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天二、抗膽堿藥苯海索（benzhexol,安坦artane）阻斷中樞M膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差。第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【適應(yīng)證】

輕癥患者；

難耐受或禁用L-DOPA者；

合用L-DOPA可使半數(shù)患者癥狀進一步改善；

對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效。

第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)及禁忌】口干、散瞳、尿潴留、便秘等窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1.定義老年性癡呆癥可分為阿爾茨海默病（alzheimerdisease，AD）、血管性癡呆（vasculardementia，VD）和兩者的混合型，其中AD最為常見，約占70%。第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天藥物分類：

★膽堿酯酶抑制藥

★

M膽堿受體激動藥

★

NMDA受體非競爭性拮抗藥

★神經(jīng)生長因子增強藥和神經(jīng)保護藥第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天一、膽堿酯酶抑制藥是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、個體差異大、作用時間短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天他克林tacrine【體內(nèi)過程】口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h?！舅幚碜饔谩颗R床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【機制】①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。④促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

多與卵磷脂合用治療AD，可延緩病程6～12個月，提高患者的認知能力和自理能力。第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】

最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天石杉堿甲【藥理作用】

為高選擇性第三代AChE抑制藥，有很強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力。第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天二、M膽堿受體激動藥

占諾美林

占諾美林為M1受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認知功能和行為能力可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓）的不良反應(yīng)。第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競爭性阻斷藥美金剛(memantine，美金剛胺)

是具有使用依賴性的NMDA受體非競爭性阻斷藥?？膳cNMDA受體上的環(huán)苯B哌啶(phencyclidine)結(jié)合位點結(jié)合。當(dāng)谷氨酸大量釋放時，本藥可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過少時，美金剛可改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天美金剛是第一個用于治療晚期AD的NMDA受體非競爭性阻斷藥。美金剛與AChE抑制藥同時使用效果更好。第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)及注意事項】

①服后有輕微眩暈不安、頭重、口干等。飲酒可能加重不良反應(yīng)；

②肝功能不良、意識紊亂患者以及孕婦哺乳期婦女禁用；

③腎功能不良時減量。第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

四、神經(jīng)生長因子增強藥和神經(jīng)保護藥（一）神經(jīng)生長因子增強藥屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細胞生長因子（BFGF）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1.促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。2.具有保護和促進神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)損傷作用。3.以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用。有望成為新的抗老年癡呆藥。第50頁,共56頁，2024年2月25日，星