藥物對肝臟的毒性作用

關(guān)于藥物對肝臟的毒性作用一、肝臟損傷的生理學(xué)

與形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)第2頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（一）肝臟的血液循環(huán)門靜脈肝動脈小葉間靜脈小葉間動脈血竇肝靜脈下腔靜脈第3頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（二）肝臟的功能1）消化與吸收功能2）代謝功能3）清除功能4）解毒與排泄功能第6頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝功能種類例子功能損害的后果營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲存膽固醇攝取低血糖、意識模糊高膽固醇血癥顆粒濾過腸道細(xì)菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥蛋白質(zhì)合成凝血因子白蛋白轉(zhuǎn)運蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉(zhuǎn)化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學(xué)物黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素攝取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學(xué)物脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性藥物清除遲緩第7頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝細(xì)胞膽小管Hering管肝管小葉間膽管總肝管總膽管（三）膽汁形成第8頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝小葉三區(qū)小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物的主要靶位帶中區(qū)門周區(qū)肝腺泡三帶1帶：與血液入口相鄰（≈門周區(qū)）2帶3帶：與中央靜脈相鄰（≈小葉中心區(qū)）（四）肝臟的組織結(jié)構(gòu)第10頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝小葉模式圖

第12頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝小葉微細(xì)結(jié)構(gòu)第13頁,共72頁，2024年2月25日，星期天123門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶中央靜脈肝小葉和肝腺泡簡圖門管區(qū)第14頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝腺泡分帶現(xiàn)象1）肝細(xì)胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細(xì)胞中氧濃度：1帶>2帶>3帶；膽鹽濃度：1帶>2帶>3帶第15頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2）肝細(xì)胞蛋白質(zhì)水平沿腺泡分帶分布：1帶谷胱甘肽含量高，該區(qū)主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細(xì)胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有很強的脫氧化作用，是肝中毒的主要靶位。第16頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝內(nèi)細(xì)胞肝細(xì)胞（實質(zhì)細(xì)胞）：毒性化學(xué)物的主要靶點內(nèi)皮細(xì)胞

庫普弗細(xì)胞（Kupffercell）Ito細(xì)胞（星形細(xì)胞）第17頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝血竇細(xì)胞簡圖第18頁,共72頁，2024年2月25日，星期天二、肝損傷類型第19頁,共72頁，2024年2月25日，星期天藥物引起肝損傷的類型肝損傷類型典型藥物或毒物肝細(xì)胞死亡對乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素第20頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（一）肝細(xì)胞死亡（hepatocellulardeath）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死（necrosis）第21頁,共72頁，2024年2月25日，星期天凋亡概念：機體用于清除不再需要或不再有正常功能細(xì)胞的正常生理過程。形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細(xì)胞”區(qū)別）：細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。第22頁,共72頁，2024年2月25日，星期天壞死形態(tài)學(xué)標(biāo)志：細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入。血清酶的測定

乳酸脫氫酶、轉(zhuǎn)氨酶在血清中濃度驟然升高。第23頁,共72頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞壞死

2細(xì)胞和細(xì)胞器腫脹

3細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶

細(xì)胞凋亡

4細(xì)胞和細(xì)胞器皺縮，胞質(zhì)致密，核染色質(zhì)邊集

5胞質(zhì)分葉狀突起并形成多個凋亡小體，并與胞體分離

6鄰近巨噬細(xì)胞等包裹、吞噬凋亡小體第24頁,共72頁，2024年2月25日，星期天壞死模式：1）灶狀2）帶狀1帶少

3帶（小葉中心區(qū)）

多對乙酰氨基酚特異性地?fù)p傷3帶肝細(xì)胞3）全腺泡狀（全小葉狀）：遍布于整個肝臟第25頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝細(xì)胞死亡可能的生化機制：（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對乙酰氨基酚、可卡因第26頁,共72頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚

最常用的非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，無抗炎抗風(fēng)濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。用于感冒、牙痛等癥。第27頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共72頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚的肝毒性機制細(xì)胞色素P450將其活化為N-乙酰-對苯醌（NAPOI），在體內(nèi)還原性谷胱甘肽（GSH）等保護因子含量充足的情況下，NAPQI與GSH結(jié)合而減毒，但在GSH耗竭時，NAPQI會與細(xì)胞內(nèi)其他重要的生物大分子結(jié)合而導(dǎo)致肝損害,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。第29頁,共72頁，2024年2月25日，星期天含對乙酰氨基酚的藥物含對乙酰氨基酚的藥物有克感敏、泰諾感冒片、泰諾林、兒童百服寧口服液、日夜百服寧、散利痛等。另外，白加黑、必理通、瑞迪菲、快克等也均含對乙酰氨基酚。第30頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)（4）免疫反應(yīng)：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反復(fù)接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白質(zhì)加合物第31頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂質(zhì)積聚含量超過總重量5％的肝臟特點可逆；不引起肝細(xì)胞壞死第32頁,共72頁，2024年2月25日，星期天分類大泡脂肪變性：脂質(zhì)以空泡形式積聚在胞漿中，呈大而清楚的空泡，如乙醇等微泡脂肪變性：呈許多小空泡，如四環(huán)素、丙戊酸鈉等第33頁,共72頁，2024年2月25日，星期天酒精性脂肪肝空泡示脂肪滴第34頁,共72頁，2024年2月25日，星期天脂肪變性原因1）由于高脂肪飲食、高脂血癥以及外周脂肪組織分解增加導(dǎo)致游離脂肪酸輸送入肝細(xì)胞增多。2）肝細(xì)胞合成甘油三脂能力增強或從碳水化合物轉(zhuǎn)化為甘油三脂增多，或肝細(xì)胞從肝竇乳糜微粒,殘核內(nèi)直接攝取甘油三脂增多。第35頁,共72頁，2024年2月25日，星期天3）線粒體功能障礙導(dǎo)致肝細(xì)胞消耗游離脂肪酸的氧化磷酸化以及β氧化減少。4）極低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌減少導(dǎo)致甘油三脂轉(zhuǎn)運出肝細(xì)胞發(fā)生障礙。第36頁,共72頁，2024年2月25日，星期天β氧化脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之間斷裂，β碳原子被氧化成羧基，生成含有兩個碳原子的乙酰輔酶A，和較原來少兩個碳原子的脂肪酸。每次氧化從β碳原子開始，故名。

第37頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（三）膽汁淤積（cholestasis）概念：肝細(xì)胞對膽汁的排泌障礙或肝內(nèi)外膽管通道梗阻使膽汁流入十二指腸量減少以致膽汁成分反流入血液的一大類綜合征。生化檢測：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）的血清含量升高。第39頁,共72頁，2024年2月25日，星期天膽鹽膽汁中的膽鹽有很多功用，能幫助人體消化和吸收脂肪，可使脂肪成為極小的微滴，增加脂肪與酶的接觸面積，有利于脂肪的分解和吸收，促進維生素A、D、E、K隨脂肪的分解產(chǎn)物一起吸收，能刺激腸道的蠕動功能，抑制腸道細(xì)菌的生長，可促進膽固醇的溶解。第40頁,共72頁，2024年2月25日，星期天原因：肝內(nèi)外膽管通道障礙；膽汁形成與分泌障礙藥物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等第41頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（四）肝臟血管損傷損害部位：血管內(nèi)皮細(xì)胞損害后果：血流受阻，引起組織缺氧舉例：肝靜脈閉塞病變：茶葉中吡咯雙烷類生物堿、抗腫瘤藥達卡巴嗪、口服避孕藥

肝紫癜：肝組織出現(xiàn)大而充滿血液的空腔。同化激素第42頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝紫癜肝竇與中央靜脈連接部受阻引起肝竇擴張，或肝細(xì)胞先有壞死或肝竇屏障破壞、內(nèi)皮細(xì)胞受損，紅細(xì)胞由肝竇腔進入狄氏(Disse)間隙，形成充滿紅細(xì)胞的囊腔。第43頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共72頁，2024年2月25日，星期天同化激素本類藥物主要用于蛋白質(zhì)同化或吸收不足，以及蛋白質(zhì)分解亢進或損失過多等情況；是體育競賽的一類違禁藥。長期應(yīng)用可引起水鈉潴留及女性輕微男性化現(xiàn)象。有時引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管膽汁郁積而發(fā)生黃疸。腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用。第45頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（五）肝硬化概念:慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起細(xì)胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。該病變不可逆。第46頁,共72頁，2024年2月25日，星期天左：正常肝中：脂肪肝右：硬化肝第47頁,共72頁，2024年2月25日，星期天有害因素：長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，可導(dǎo)致肝硬化）第48頁,共72頁，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸屬于非甾體抗炎藥。具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘連性脊椎炎、非炎性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、非關(guān)節(jié)性炎癥引起的疼痛，各種神經(jīng)痛、癌癥疼痛、創(chuàng)傷后疼痛及各種炎癥所致發(fā)熱等。第49頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（六）肝腫瘤有害因素：亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥等第50頁,共72頁，2024年2月25日，星期天藥物對肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的主要靶點：（1）線粒體（2）質(zhì)膜：質(zhì)膜起泡；如對乙酰氨基酚（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：如對乙酰氨基酚（4）細(xì)胞核：如黃曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶體肝損傷的有關(guān)機制第51頁,共72頁，2024年2月25日，星期天黃曲霉毒素

1993年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織（WHO）的癌癥研究機構(gòu)劃定為1類致癌物。是一種毒性極強的劇毒物質(zhì).黃曲霉毒素的危害性在于對人及動物肝臟組織有破壞作用，嚴(yán)重時可導(dǎo)致肝癌甚至死亡.在天然污染的食品中以黃曲霉毒素B1最為多見，其毒性和致癌性也最強.

第52頁,共72頁，2024年2月25日，星期天它是一種劇毒物質(zhì)，毒性比KCN大10倍，比砒霜大68倍，僅次肉毒霉素，是目前已知霉菌中毒性最強的。它的毒害作用，無論對任何動物，主要變化是肝臟，呈急性肝炎、出血性壞死、肝細(xì)胞脂肪變性和膽管增生。

第53頁,共72頁，2024年2月25日，星期天超標(biāo)事件2011年12月27日在植物油產(chǎn)品中，廣東省有3個產(chǎn)品的部分批次抽檢不及格，分別是云浮市云城區(qū)滿意花生油廠的花生油（壓榨）、云城區(qū)富盛糧油廠的花生油（壓榨）和高要市孖寶油有限公司的花生油（2.73L/瓶），原因均為黃曲霉毒素B1指標(biāo)不合格。第54頁,共72頁，2024年2月25日，星期天超標(biāo)事件2011年12月24日，國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局公布了近期對全國液體乳產(chǎn)品進行抽檢結(jié)果的公告，蒙牛乳業(yè)（眉山）有限公司生產(chǎn)的一批次產(chǎn)品被檢出黃曲霉毒素M1超標(biāo)140%。蒙牛副總裁盧建軍解釋稱，“黃曲霉素是因為眉山地處四川，多陰雨天氣，個別供方對飼料管理不當(dāng)，霉變導(dǎo)致牛奶產(chǎn)生黃曲霉素。”第55頁,共72頁，2024年2月25日，星期天半乳糖胺半乳糖胺進入體內(nèi)后，能競爭性捕捉UTP生成二磷酸尿苷半乳糖(UDP-galactose,UDP-gal)，使磷酸尿苷耗竭，使依賴其生物合成的核酸、糖蛋白、脂糖等物質(zhì)合成受抑制，限制了細(xì)胞器及酶的生成和補充，細(xì)胞器受損、膜損害致使鈣離子內(nèi)流，引起肝細(xì)胞變性、壞死。反復(fù)多次給藥則可造成肝纖維化、肝硬化等慢性肝損傷以及癌變第56頁,共72頁，2024年2月25日，星期天三、肝損傷評價（一）肝毒性如阿司匹林引起的瑞夷綜合征：肝衰竭-腦病（二）形態(tài)評價肝組織切片第57頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（三）血液試驗1.血清白蛋白2.凝血酶原時間3.血清膽紅素4.染料廓清試驗5.藥物廓清試驗6.血清肝臟酶測定第58頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝臟毒性的血清酶指標(biāo)酶英文縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反映肝細(xì)胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對肝臟特異性相對小，升高主要反映肝細(xì)胞損傷堿性磷酸激酶ALP升高主要反映膽汁淤積等損傷γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGLP升高主要反映膽汁淤積等損傷肝損傷也升高5’-核苷酸酶5’ND升高主要反映膽汁淤積等損傷山梨醇脫氫酶SDH對肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細(xì)胞損傷鳥氨酸氨甲基轉(zhuǎn)移酶OCT對肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細(xì)胞損傷第59頁,共72頁，2024年2月25日，星期天血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

（轉(zhuǎn)氨酶）

一種參與人體蛋白質(zhì)新陳代謝的酶（相當(dāng)于工業(yè)生產(chǎn)中的催化劑），起加快體內(nèi)蛋白質(zhì)氨基酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的作用，它廣泛存在于人體各種組織.器官.肌肉.骨骼中，以肝臟細(xì)胞的細(xì)胞漿中最多。第60頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肝臟發(fā)炎時，轉(zhuǎn)氨酶就會從肝細(xì)胞釋放到血液中，肝臟有病，血清轉(zhuǎn)氨酶一定增高，當(dāng)肝細(xì)胞千分之一有炎癥時，血清轉(zhuǎn)氨酶含量就會增高一倍以上，因此，血清轉(zhuǎn)氨酶數(shù)量是肝臟病變程度的重要指標(biāo)。

第61頁,共72頁，2024年2月25日，星期天γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升高。但當(dāng)阻塞性黃疸時，此酶因排泄障礙而逆流入血，原發(fā)性肝癌時，此酶在肝內(nèi)合成亢進，均可引起血中轉(zhuǎn)肽酶顯著升高，甚至達正常的10倍以上。酒精中毒者γ-GT亦明顯升高，有助于診斷酒精性肝病。第62頁,共72頁，2024年2月25日，星期天山梨醇脫氫酶一般認(rèn)為，SDH常在急性肝炎的黃疸前期或肝炎早期升高，發(fā)病1周后達到峰值，升高幅度大致與轉(zhuǎn)氨酶相平衡，恢復(fù)到正常范圍的時間較轉(zhuǎn)氨酶(ALT，AST)為早。因此，它對肝炎的早期診斷有很大的價值。

第63頁,共72頁，2024年2月25日，星期天實驗性肝損傷模型

常用的實驗動物模型主要有化學(xué)性肝損傷模型、免疫性肝損傷模型、酒精性肝損傷模型等。

一、化學(xué)性肝損傷動物模型

經(jīng)典的動物模型常用四氯化碳、氨基半乳糖(D-gal)、醋氨酚建立。第64頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

四氯化碳

四氯化碳進入體內(nèi)后，在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)細(xì)胞色素P450依賴性混合功能氧化酶的代謝，生成活潑的三氯甲基自由基和氯自由基。這些自由基可與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜的大分子共價結(jié)合，使線粒體膜的脂質(zhì)溶解，從而影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使酶蛋白質(zhì)合成減少，造成酶的破壞，因而影響代謝功能和能量的生成，致使肝細(xì)胞變形、壞死。第65頁,共72頁，2024年2月25日，星期天同時