糖尿病患者抗血小板治療的必要性和安全性3月27城市會

關于糖尿病患者抗血小板治療的必要性和安全性3月27城市會糖尿病表現(xiàn)為代謝紊亂結局為血管病變第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

第64屆ADA大會Banting獎得主Brownlee博士

如果糖尿病沒有血管并發(fā)癥，糖尿病將不再是一個重大的公共健康難題。3第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細胞內葡萄糖和FFA超載內皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件糖耐量低減(IGT)線粒體內

氧化應激氧化應激胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天血栓

PAI-1

纖溶酶原

CRP

FFA脂代謝紊亂VLDL(

甘油三酯)

HDL肥胖TNF-

LipaemiaAGEs遺傳易感性高血壓高胰島素血癥胰腺肝臟脂肪細胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰島素抵抗

FFALibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.糖尿病并發(fā)心血管疾病的機制第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化

心血管疾病共同的病理基礎事件/后果不穩(wěn)定性心絞痛

心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周圍動脈缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化血栓形成斑塊破裂危險因素（高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥）血管內皮功能受損血小板活化聚集第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿病視網膜病變導致成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病導致終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中風險增加2-4倍5糖尿病神經病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢的首要原因7,8糖尿病患者死于CV事件的風險為8/106糖尿病導致大血管和微血管病變1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.增加心腦血管死亡，嚴重影響患者的生活質量，加重醫(yī)療負擔第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（n=3,513）

80%的冠心病患者合并高血糖FPG新診斷DM已診斷DMOGTT新診斷DMI-IFG(5.6mmol/L)I-IGTIGT+IFGNGT第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天72糖尿病是冠心病的等危癥NEnglJMed1998;339:229-34.無糖尿病無心?；颊哂刑悄虿o心?；颊邿o糖尿病有心?；颊哂刑悄虿∮行墓；颊?008060402000134568年生存者（%）第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者血管再通術操作獲益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG圍手術期和長期存活率PCI患者長期存活率PCI患者再狹窄與重復血運重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脈斑塊特征：尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計左冠狀動脈主干血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累動脈斑塊脂質含量豐富，穩(wěn)定性較差糖尿病患者血管病變缺乏良好的側支循環(huán)糖尿病患者多存在冠脈負性血管重構，斑塊再狹窄發(fā)生率高第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者全面干預（降糖、調脂、抗血小板）重要性

及抗血小板必要性：心血管病最鐘愛“糖友”，研究顯示，2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和卒中的危險比普通人群高出2-4倍，同時壽命減少5-10年糖尿病患者一旦發(fā)生心血管事件，比普通人群更難治療，包括手術病人在所有與糖尿病相關的死亡中，有80%左右與心血管疾病相關，心血管疾病已成為糖尿病患者最主要的并發(fā)癥和首要致死原因。糖尿病患者是冠心病的等危癥第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天合并糖尿病的冠心病患者的反應不同于非糖尿病EndothelialdysfunctionDiabeticdyslipidemiaImpairedplateletfunctionAlteredcoagulation/fibrinolysisIncreasedsmoothmusclecellproliferationToxichyperglycemia7-yearcardiovasculareventrateinindividualswithCAD

Diabeticvs.non-diabeticpatientsP<0.001糖尿病有更高的事件發(fā)生率第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者行ＰＣＩ有更差的結果MoreextensiveatherosclerosisanddiffusediseaseIncreasedprevalenceofmultivesseldiseaseSmallervesselsLongerlesionsMorehighlystenoticlesionsandgreaterplaqueburdenHigherincidenceofleftmaindiseaseDiabeticComplicationsPCI=percutaneouscoronaryintervention.第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天合并糖尿病患者的PCI治療是介入醫(yī)生的挑戰(zhàn)第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿?。捍傺顟B(tài)第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229–34NCEP-ATPⅢ“糖尿病是CHD的等危癥”全面干預，終點受益盡早全面干預，終點受益第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病患者應用阿司匹林獲益大于風險

第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者使用阿司匹林

防治心腦血管事件意義顯著ETDRS.JAMA.1992;268:1292-1300HOT.Lancet.1998;351:1755-62.PHS.NEnglJMed.1989;321:129-35WHS.NEnglJMed.2005;352:1293-304.糖尿病視網膜病變早期治療研究

第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天Physician’sHealthStudy,NEnglJMed1989,321:129-35首次致死性MI66％P=0.007102030致死性心肌梗死病例數(shù)2610安慰劑組阿司匹林組首次MI44％P<0.00001100200250心肌梗死病例數(shù)239139安慰劑組阿司匹林組10.14心肌梗死發(fā)病率%51015安慰劑組阿司匹林組糖尿病組首次MI61%糖尿病亞組N=22071,ASA325mg/隔日vs.Placebo，5yrs一級預防:糖尿病患者首次心肌梗死危險降低61%內科醫(yī)師健康研究(PHS)第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天*糖尿病亞組

RR95%CIP腦卒中0.830.69-0.990.04腦梗死0.760.63-0.930.009腦卒中*0.460.25-0.850.01腦梗死*0.420.22-0.820.01利于阿司匹林利于安慰劑100.5N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWomen’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295一級預防:糖尿病患者首次腦梗死危險降低58%女性健康研究（Women’sHealthStudy，WHS)第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天英國80%糖尿病患者合并高血壓高血壓TarnowL.etal.DiabetesCare(1994)17:1247–1251.糖尿病人群高血壓流行病學研究80％入選30693例人群，其中970例糖尿病患者,隨訪時間為4年糖尿病患者第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HOT

HypertensionOptimalTreatment

糖尿病亞組(n=1501)阿司匹林(75mg/day)vs.安慰劑,3.8年阿司匹林降低糖尿病合并高血壓亞組心血管疾病危險心肌梗死

36%主要心血管事件

15%中樞神經系統(tǒng)出血、嚴重出血無顯著增加HanssonLetal.Lancet,1998;351:1755–62N=18790,50-80yrsoldHPTpatients,ASA75mg/dvs.Placebo,2.8yrs第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林一級預防有益于高血壓慢性腎病患者

高血壓最佳治療研究（HOT）腎功能異常亞組分析第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HOT腎功能異常亞組患者的資料18597例患者（99.0%）基線血清肌酐數(shù)據(jù)完整14978例（80.5%）eGFR

60ml/min/1.73m23083例（16.6%）eGFR45~59ml/min/1.73m2536例（2.95%）eGFR<45ml/min/1.73m2671例患者發(fā)生至少一次主要心血管病事件289例腦卒中、349例心肌梗死、582例死亡15例致死性出血、187次非致死大出血、208次小出血JardineMJ,etal.JACC2010,56:956第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天心血管病事件發(fā)生率隨eGFR下降而升高JardineMJ,etal.JACC2010,56:956第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HBP-CKD：阿司匹林顯著減少心血管病事件JardineMJ,etal.JACC2010,56:956AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HBP-CKD：阿司匹林顯著減少心肌梗死AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HBP-CKD：阿司匹林顯著降低總死亡率AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天HBP-CKD：阿司匹林獲益-風險比合理1000例eGFR<45ml/min/1.73m2患者接受小劑量阿司匹林治療3.8年，可預防76次主要心血管病事件、避免54例死亡，代價是增加27次大出血事件阿司匹林用于eGFR<45ml/min/1.73m2患者主要心血管病事件66%心肌梗死發(fā)生率69%總死亡率49%JardineMJ,etal.JACC2010,56:956AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天抗血小板藥物均存在消化道出血2001-2004年內鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林導致的胃腸道出血發(fā)生率累積發(fā)生率%1000例患者每年增加的致命性胃腸道出血試驗ASA對照P出血例數(shù)ASA(n)對照BDT2.61.6<.051.733PHS1.51.30.080.4

1

0TPT1.70.8NR1.3

0

1HOT0.80.4NR1.1

5

3PPP0.80.4NR1.5

0

0WHS4.63.8<.05

NR

2

3BMD：英國男性醫(yī)生試驗；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級預防方案;TPT：血栓預防試驗；WHS:女性健康研究迄今6項一級預防研究結果第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天RelativeriskofupperGIbleed1–60days61–180days>730days0.5110181-730days應用小劑量阿司匹林60d后上消化道出血發(fā)生減少小劑量阿司匹林與上消化道出血發(fā)生時間第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天小劑量阿司匹林增加顱內出血嗎？試驗OR(95%CI)10000名患者治療1年

P增加/減少的事件數(shù)PHS1.92(0.95-3.86)+2NSBDT1.08(0.41-2.85)+0.5NSTPT1.51(0.25-9.03)+1.2NSHOT0.93(0.45-1.93)-0.3NSPPP0.67-1.2NSWHS1.24(0.82-1.87)+0.2NS阿司匹林未增加顱內出血發(fā)生率迄今為止的6項一級預防研究BMD：英國男性醫(yī)生試驗；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級預防方案;TPT：血栓預防試驗；WHS:女性健康研究第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天小劑量阿司匹林不增加顱內出血崔麗英等，中風與神經疾病雜志2007年≤100mg/d阿司匹林不增加顱內出血300－900mg/d阿司匹林增加顱內出血510對照阿司匹林≤100mg/d7％7.8％510對照阿司匹林300-900mg/d7％7.8％P=0.316P=0.000回顧分析1986年1月~2003年12月協(xié)和醫(yī)院神內住院TIA患者及腔隙性腦梗死患者顱內出血發(fā)生率顱內出血發(fā)生率第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林與糖尿病患者眼部出血

ChewEY;

ArchivesofOphthalmology,1995.113玻璃體/視網膜前出血發(fā)生率%0201030403032P=0.48安慰劑阿司匹林3711DMpatients,ASA650mg/dvs.Placebo第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林導致出血的絕對值很小

TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-638相對危險比（與安慰劑相比）阿司匹林導致大出血阿司匹林導致消化道出血阿司匹林導致顱內出血與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年僅增加出血患者：1.3例1.2例0.3例22項阿司匹林vs.安慰劑的研究1.7100.511.522.51.652.07第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林出血風險低于其他抗血小板藥物Lancet.2009;374:1967-1974.阿司匹林氯吡格雷華法林氯吡格雷+華法林出血事件發(fā)生率(%)5101502.64.64.312.3對心?；颊叻謩e給與不同的抗血小板藥物阿司匹林的出血風險低于其他藥物第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天小劑量阿司匹林顯著降低糖尿病患者

致死性心腦血管事件0.2%0.4%0.6%0.8%心腦血管事件死亡率.P=0.00370.08%0.8%阿司匹林組非阿司匹林組JAMA.2008Nov12;300(18):2134-41.Epub2008Nov9.J-PAD研究：2539例30~85歲無心血管疾病史的2型糖尿病患者，隨機分配至每日接受81mg或100mg小劑量阿司匹林組或非阿司匹林組，平均隨訪4.37年。n=1262n=1277TheJapanesePrimaryPreventionofAtherosclerosiswithAspirinforDiabetes是全球第一項針對小劑量阿司匹林一級預防2型糖尿病患者血栓性事件的隨機臨床對照研究第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林用于一級預防獲益遠遠大于風險絕對的差異/%年任意主要血管事件主要冠脈事件Lancet2009;373:1849-60.2009年ATT對嚴重的血管事件(心肌梗死、卒中或血管性死亡)和嚴重的出血進行了薈萃分析,分別為6個一級預防試驗(95000低危心血管風險,660000患者年,3554件嚴重的血管事件),16個二級預防試驗(17000平均高危,43000患者年,3306件嚴重的血管事件),比較了長期使用阿司匹林和對照組。獲益風險2009ATT薈萃分析第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

阿司匹林的使用原則第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者使用阿司匹林

糖尿病患者40歲以上，伴有如下1項其他心血管危險因素者，應服用阿司匹林預防心血管事件：

①早發(fā)冠心病家族史②吸煙③高血壓④白蛋白尿或血脂異常2010年心血管疾病一級預防中國專家共識第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天作為一級心血管事件預防用藥第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2011中國2型糖尿病抗血小板治療推薦高危心血管風險的T2DM患者10年心血管風險>10%

血管風險增加的成人糖尿病患者包括大部分男性>50歲或女性>60歲合并至少以下一項危險因素者：即心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿應服用小劑量阿司匹林(75-150mg/d)一級預防中度心血管風險的T2DM患者10年心血管風險5%~10%的患者具有一個或多個危險因素的年輕患者即男性<50歲或女性<60歲，無危險因素老年患者即男性>50歲或女性>60歲可以考慮使用小劑量阿司匹林(75-150mg/d)預防心血管危險水平較低(10年心血管風險<5%;男性<50歲或女性<60歲無其他心血管危險因素；)的T2DM患者不推薦常規(guī)應用阿司匹林2011中國2型糖尿病防治指南第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林一級預防適應癥人群

獲益大于風險依據(jù)危險分層找準治療對象剔除易出血人群合適的劑量排除禁忌癥，都是適應癥！第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天理論與實踐間的困惑糖尿病是冠心病的等危癥嗎？是！“證據(jù)充分”使糖尿病一級預防應用阿司匹林成為必然。是！阿司匹林在我國沒有被廣泛應用于糖尿病人及高危人群的原因是什么？年齡只是判斷高危人群的危險因素而非唯一因素！如何衡量糖尿病患者一級預防阿司匹林的應用獲益時間？排除禁忌癥及易出血人群，長期服用，終點獲益！第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林預防腫瘤最新信息第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林對腫瘤的作用機制Lancet2009;373:1301-9.作用機制抑制環(huán)氧化酶（COX-2）抑制NFκβ的激活DNA錯配修復其他阿司匹林第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林預防腫瘤阿司匹林降低腫瘤的發(fā)生率（﹥25%-﹥50%不等）直腸癌和結腸癌乳腺癌前列腺癌食管癌胃癌胰腺癌非小細胞癌Lancet2009;373:1301-9.第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林降低所有癌癥患者死亡21%因癌癥死亡阿司匹林組對照組風險比Lancet.PublishedOnlineDecember7,2010第49頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林降低結腸癌發(fā)病率及死亡率Lancet.2010;376(9754):1741納入BDAT、TPT、SALT、UK-TIA四項研究14033例患者，平均治療6年，平均隨訪18.3年長期服用阿司匹林（75-1200mg）vs對照組發(fā)病率死亡率降低的風險（%）N=278N=174P=0.02P=0.00524%35%第50頁,共54頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林降低所有實體癌

20年死亡風險20%Lancet.PublishedOnlineDecember7,20103項研究，阿司匹林vs.安慰劑對實體瘤20年死亡風險

HR0.80,95%CL0.72-0.88,p<0.001