治療心力衰竭藥新

關(guān)于治療心力衰竭藥新慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病,

心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第2頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天心衰的表現(xiàn)

心肌收縮力↓心輸出量↓心內(nèi)殘余血量↑腎血流量↓尿量↓回心血量↓醛固酮↑靜脈壓↑水鈉潴留↑左心淤血↑右心淤血↑

肺循環(huán)淤血↑體循環(huán)淤血↑

第3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

第4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥:卡托普利等血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦等醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。利尿藥噻嗪類等

受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等強(qiáng)心苷類地高辛等擴(kuò)血管藥硝普鈉等非苷類正性肌力藥

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：米力農(nóng)、維司力農(nóng)第5頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)作用于-受體的藥物【EffectandMechanism】①拮抗CHF時(shí)過(guò)高的交感神經(jīng)活性

（HR

、心肌收縮力

、腎素分泌

、

RAS）②上調(diào)

受體，抗心律失常③carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長(zhǎng)及抗氧自由基等作用，長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的

受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）一、

-受體和α1受體阻斷藥第6頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天ClinicalUses:

以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。

注意：

應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。

不能突停。

-Blocker第7頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、

1-受體激動(dòng)藥

多巴酚丁胺（dobutamine）—β1受體激動(dòng)藥扎莫特羅（xamoterol）

為β1受體部分激動(dòng)藥主要用于輕度慢性心功能不全患者。是含有右旋多巴酚丁胺和左旋多巴酚丁胺的消旋體。對(duì)β1受體激動(dòng)作用>>β2

受體屬于β1

激動(dòng)藥。與IP比較：其正性肌力>>正性頻率靜滴：短期治療心衰，可增加心輸出量。第8頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一、腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成抑制心肌及血管重構(gòu)改善血流動(dòng)力學(xué)（CO↑，室壁張力↓）降低交感神經(jīng)活性

ACEI是心衰治療歷史中第一類能降低死亡率、改善患者預(yù)后的藥物。

第二節(jié)減負(fù)荷藥1.血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（卡托普利、依那普利等）第9頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天效應(yīng)AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長(zhǎng)促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系統(tǒng)作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用抗血管增殖抗生長(zhǎng)第10頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第11頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量

↓前負(fù)荷

②血管擴(kuò)張

↓后負(fù)荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.Clinicaluses：

輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯第12頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、血管擴(kuò)張藥

特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長(zhǎng)期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對(duì)正性肌力藥物，利尿藥無(wú)效的頑固性心衰病人。第13頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天血管擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺楔壓↓、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。

硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。第14頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、鈣通道阻滯藥（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長(zhǎng)效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時(shí)不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。用于充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓患者第15頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第16頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天【EffectandMechanisms】對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心率影響對(duì)心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對(duì)ECG影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對(duì)血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第17頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（1）正性肌力作用（Positiveinotropicaction）:

心肌收縮敏捷而有力特點(diǎn)：①心肌收縮性直接↑；②對(duì)正常及CHF心臟均有作用；③CHF心臟CO↑

，正常心臟CO不↑

。（2）負(fù)性頻率作用（Negativechronotropicaction）：特點(diǎn)：只減慢CHF心臟竇性頻率。（3）CHF心臟耗氧量↓，正常心臟耗氧↑

1.對(duì)心臟的作用第18頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天苷作用機(jī)制：增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量

第19頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATPNa＋Ca2＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋Ca2＋Ca2＋Ca2＋內(nèi)Ca2＋釋放FreeCa2+心肌收縮第20頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第21頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（4）對(duì)心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時(shí)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫的機(jī)制）與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)第22頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（4）地高辛對(duì)心電圖的影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚(yú)鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長(zhǎng)，說(shuō)明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)，說(shuō)明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常第23頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長(zhǎng)期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過(guò)中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對(duì)抗RAS，產(chǎn)生利尿作用第24頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.對(duì)血管及腎臟的作用（1）血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑（2）腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+再吸收↑→直接利尿。第25頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】一、治療CHF

強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動(dòng)期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無(wú)效。藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能第26頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）

2.心房撲動(dòng)：240-430次/分（F波）強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動(dòng)變顫動(dòng)→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用)強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】房撲房顫fff第27頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺(jué)障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動(dòng)過(guò)速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。第28頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天〔中毒救治〕停藥??！

①補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過(guò)速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來(lái)，恢復(fù)酶活性；/抑制遲后除極③利多卡因：室性心動(dòng)過(guò)速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒。第29頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)）

2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3.注意藥物相互作用：

奎尼丁：90%患者血藥濃度提高一倍