P1-8 藥物制劑分析

P1-8藥物制劑分析主講教師孫清榮教學(xué)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)：制劑分析的特點(diǎn)；常見干擾及其排除方法；常用制劑的檢查項(xiàng)目與方法；含量測(cè)定。技能目標(biāo)：1、掌握制劑分析的特點(diǎn)；2、掌握制劑分析結(jié)果的計(jì)算；3、掌握附加成份對(duì)活性成分含量測(cè)定的干擾及排除；4、了解復(fù)方制劑分析的特點(diǎn)及其基本分析示例。藥物制劑分析的特點(diǎn)一、藥物制成制劑的目的：1、為了防治和診斷疾病的需要；2、為了保證藥物用法和用量的準(zhǔn)確；3、為了增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性；4、為了藥物使用、貯存和運(yùn)輸?shù)姆奖悖?、為了延長藥物的生物利用度；6、為了降低藥物的毒性和副作用。中國藥典（2000年版）二部（18種）片劑膠囊劑滴眼劑露劑膜劑注射劑軟膏劑茶劑酊劑眼膏劑氣霧劑乳劑栓劑滴丸劑糖漿劑混懸劑口服溶液劑（口服劑）顆粒劑

二、制劑分析（一）定義利用物理、化學(xué)或生物測(cè)定方法對(duì)不同劑型的藥物進(jìn)行檢驗(yàn)分析，以確定被測(cè)的制劑是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑形成符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥不同制劑賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）（二）制劑分析的特點(diǎn)（與原料藥的區(qū)別）1、檢驗(yàn)項(xiàng)目和要求不同：以VitC為例原料制劑（片）[性狀]熔點(diǎn)，比旋度外觀顏色[鑒別]化學(xué)法，IR化學(xué)法[檢查]溶液的澄清度與顏色溶液的顏色熾灼殘?jiān)亓坎町愯F，銅，重金屬崩解時(shí)限[含量測(cè)定]碘量法碘量法（1）雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目不同一般原料藥項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲(chǔ)運(yùn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。如：阿司匹林片“水楊酸”鹽酸普魯卡因注射液“對(duì)氨基苯甲酸”（2）雜質(zhì)限量的要求不同阿司匹林“水楊酸”≤0.1%阿司匹林片“水楊酸”≤0.3%（3）含量表示方法及合格范圍不同原料%片劑標(biāo)示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0紅霉素≥920單位/g90.0～110.02、干擾組分多

(要求方法具有一定的專屬性)附加成份賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑復(fù)方磺胺甲惡唑碘胺甲惡唑鹽酸氯丙嗪（含量測(cè)定）原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測(cè)254nm)

注射劑：UV法(λ測(cè)306nm)3、主要成分含量低

(要求方法具有一定的靈敏度)硫酸阿托品（含量測(cè)定）原料：非水滴定法片劑注射劑酸性染料比色法制劑含量測(cè)定：強(qiáng)調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測(cè)定：強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確度、精密度

4、含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算方法不同原料藥：百分含量＝m測(cè)得量m取樣量×100％片劑：標(biāo)示量的百分含量每片含量×100％＝標(biāo)示量m測(cè)得量m取樣量×100％＝×平均片重標(biāo)示量三、原料藥含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算1、容量分析法（1）直接滴定法T—滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測(cè)組分的mg數(shù)（2）剩余滴定法V—滴定時(shí)，供試品消耗滴定液的體積（ml）

V0—滴定時(shí)，空白消耗滴定液的體積（ml）F—濃度校正因子ms—供試品的質(zhì)量例1、非那西丁含量測(cè)定：精密稱取本品0.3630g加稀鹽酸回流1小時(shí)后，放冷，用亞硝酸鈉液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亞硝酸鈉液（0.1mol/L）相當(dāng)于17.92mg的C10H13O2N。計(jì)算非那西丁的含量。例1計(jì)算如下：例2、精密稱取青霉素鉀供試品0.4021g，按藥典規(guī)定用剩余堿量法測(cè)定含量。先加入氫氧化鈉液(0.1mol/L)25.00ml，回滴時(shí)消0.1015mol/l的鹽酸液14.20ml，空白試驗(yàn)消耗0.1015mol/l的鹽酸液24.68ml。求供試品的含量，每1ml氫氧化鈉液(0.1mol/L)相當(dāng)于37.25mg的青霉素鉀。例2計(jì)算如下：2、紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法%mDEAs%cm100100×=11百分含量××D—稀釋倍數(shù)ms—供試品的質(zhì)量（2）對(duì)照法對(duì)供對(duì)供對(duì)供對(duì)供對(duì)供對(duì)供AAccccAAlcElcEAA×===%1cm1%1cm1%mDAAcs100×=對(duì)供對(duì)百分含量××例3、對(duì)乙酰氨基酚的含量測(cè)定方法為：取本品約40mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10m1，加水至刻度，搖勻，照分光光度法，在257nm的波長處測(cè)定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)()為715計(jì)算，即得。若樣品稱樣量為m(g)，測(cè)得的吸收度為A，則含量百分率的計(jì)算式為EDCBA例4：利血平的含量測(cè)定：對(duì)照品溶液的制備精密稱取利血平對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備精密稱取本品0.0205g，照對(duì)照品溶液同法制備。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml與新制的0.3%亞硝酸鈉溶液1.0ml，搖勻，置55℃水浴中加熱30分鐘，冷卻后，各加新制的5%氨基磺酸銨溶液0.5ml，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；另取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5ml，除不加0.3%亞硝酸鈉溶液外，分別用同一方法處理后作為各自相應(yīng)的空白，照分光光度法，在390±2nm的波長處分別測(cè)定吸收度，供試品溶液的吸收度為0.604，對(duì)照品溶液的吸收度為0.594，計(jì)算利血平的百分含量。

計(jì)算如下：%mDAAcs100×=對(duì)供對(duì)百分含量××四、片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算1、容量分析法（1）直接滴定法（2）剩余滴定法2、紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法%100100%%11×=標(biāo)示量平均片重標(biāo)示量scmmDEA×××（2）對(duì)照法%100%=標(biāo)示量平均片重標(biāo)示量對(duì)供對(duì)smAAc×D×××例5、取司可巴比妥鈉膠囊（標(biāo)示量為0.1g）20粒，除去膠囊后測(cè)得內(nèi)容物總重為3.0780g，稱取0.1536g，按藥典規(guī)定用溴量法測(cè)定。加入溴液（0.1mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫酸鈉液（0.1025mol/L）滴定到終點(diǎn)時(shí)，用去17.94ml?？瞻自囼?yàn)用去硫代硫酸鈉液25.00ml。按每1ml溴液（0.1mol/L）相當(dāng)13.01mg的司可巴比妥鈉，計(jì)算該膠囊中按標(biāo)示量表示的百分含量。計(jì)算如下：五、注射液含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算1、容量分析法（1）直接滴定法

（2）剩余滴定法Vs——供試品的體積（ml）2、紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法（2）對(duì)照法例6．中國藥典（1990年版）規(guī)定維生素B12注射液規(guī)格為0.1mg／m1，含量測(cè)定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，混勻，置lcm石英池中，以蒸餾水為空白，在361±1nm波長處吸收度為0.593，按為207計(jì)算維生素B12按標(biāo)示量計(jì)算的百分含量。計(jì)算如下：例7、用異煙肼比色法測(cè)定復(fù)方己酸孕酮注射液的含量。當(dāng)己酸孕酮對(duì)照品的濃度為50

g/ml，按中國藥典規(guī)定顯色后在380nm波長處測(cè)得吸收度為0.160。取標(biāo)示量為250mg/ml(己酸孕酮)的供試品2ml配成100ml溶液，再稀釋100倍后，按對(duì)照品顯色法同樣顯色，測(cè)得吸收度為0.154。求供試品中己酸孕酮的含量為標(biāo)示量的多少？計(jì)算如下：例8、維生素C注射液（規(guī)格2ml：0.1g）的含量測(cè)定：精密量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液顯蘭色并持續(xù)30秒鐘不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6。計(jì)算維生素C注射液的標(biāo)示量%。計(jì)算如下：片劑和注射劑的分析一、常規(guī)檢查項(xiàng)目（一）片劑片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。1、性狀要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。素片色澤光潔度片形完整性硬度包衣片光亮度色澤均勻度包衣完整性例：素片性狀：取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點(diǎn)，色斑，麻點(diǎn)（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進(jìn)行程度和數(shù)量的登記。2、重量差異定義每片重量與平均重量之差異（1）規(guī)定≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%糖衣片、薄膜衣片應(yīng)包衣前檢查藥典附錄（2）方法()平均片重素片片?20與標(biāo)示片重比較與平均片重比較每片重量??（3）規(guī)定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片3、崩解時(shí)限用崩解儀測(cè)定定義固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、軟化）所需時(shí)間的限度藥典附錄（1）規(guī)定37℃素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′腸溶衣片=120′完整(鹽酸液)≤60′崩解(緩沖液)（2）方法方法：6片同時(shí)測(cè)定，不合格時(shí)另取6片復(fù)測(cè)。崩解儀如圖：4、微生物限度藥典附錄微生物檢定法規(guī)定細(xì)菌≤1000個(gè)/g霉菌≤100個(gè)/g大腸桿菌不得檢出（二）注射劑1、裝量檢查藥典附錄液體制劑用干燥注射器抽取檢查2、裝量差異檢查無菌粉末用分析天平精密稱定檢查用5瓶，復(fù)試用10瓶3、澄清度檢查液體制劑用傘棚式裝置檢查衛(wèi)生部《澄清度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》[WS1-362(B-121)-91]4、無菌檢查微生物檢定法5、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查“家兔法”、鱟試劑6、不溶性微粒檢查靜脈滴注用注射液（裝量＞100ml）二、片劑含量均勻度和溶出度檢查（一）含量均勻度檢查1、定義：檢查小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標(biāo)示量的程度。

凡檢查此項(xiàng)的制劑不再檢查重量差異2、方法與計(jì)算用規(guī)定的含量測(cè)定方法分別測(cè)定10片（個(gè)）藥物；計(jì)算每片（個(gè)）的含量Xi；然后計(jì)算

A+1.8S=？計(jì)量型方案，二次抽檢法，以標(biāo)示量為參照值S=標(biāo)準(zhǔn)差（1）含量均勻度測(cè)定法與含量測(cè)定法相同（2）含量均勻度測(cè)定法與含量測(cè)定法不同3、判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）A+1.80S≤15.0（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0

另取20片復(fù)試,按30片計(jì)

A+1.45S≤15.0（若改變限度，則改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定重量差異實(shí)驗(yàn)和含量均勻度的差別

重量差異試驗(yàn)含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或教難混合均勻者檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點(diǎn)簡便快速準(zhǔn)確（二）溶出度檢查1、定義：在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗(yàn)法。主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑。2、方法取6片（個(gè)）分別置溶出度儀的6個(gè)吊籃（或燒杯）中，37±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測(cè)定藥物的溶出量。3、計(jì)算每片（個(gè)）溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量的%4、判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）6片的溶出量均≥Q（2）Q＞僅1片＞Q-10%

平均溶出量≥Q（3）僅1片＜Q-10%

另取6片復(fù)試：12片中僅2片＜Q-10%

平均溶出量≥Q符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定片劑和注射劑中常見附加劑的干擾及其排除一、片劑中常見附加劑的干擾和排除（一）糖類干擾：氧化還原滴定排除改用氧化電位稍低的氧化劑例硫酸亞鐵高錳酸鉀滴定法

硫酸亞鐵片硫酸鈰滴定法氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V（二）硬脂酸鎂1、干擾配位滴定法OH-（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg以硫酸奎寧片的含量測(cè)定為例測(cè)定原理：掩蔽：除去Mg2＋干擾：釋放：（2）改變pH或指示劑金屬離子適宜pH指示劑Al3+5～6二甲酚橙Bi3+2～3兒茶酚紫Mg2+9.7～12絡(luò)黑TpH＜9Mg2+不與EDTA反應(yīng)pH＞12Mg2+

生成Mg(OH)22、干擾非水溶液滴定法排除：（1）提取分離法BP（2）UV法

硬脂酸鎂無UV吸收（3）蒸餾法BP（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1、過濾法水溶性藥物2、提取分離法二、注射劑中常見附加劑的干擾和排除各種附加成份pH值調(diào)節(jié)劑酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉增溶劑鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑亞硫酸鈉等止痛劑苯甲醇（防腐劑）抑菌劑三氯叔丁醇，苯酚可選方法：主藥量大，附加成份不干擾容量法或重量法測(cè)定主藥可溶于有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑提取后測(cè)定主藥量少光譜法或色譜法（一）抗氧劑Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5

VitC干擾1排除：UV法例如：VitC鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪干擾2氧化還原反應(yīng)氧化還原反應(yīng)-264-4-24-232-3-23????2OSHSOSOOSHSOSO]O[碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法排除1

加掩蔽劑丙酮或甲醛注甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時(shí)，宜選氧化電位低的氧化劑測(cè)定藥物排除2

加酸分解法

使抗氧劑分解

排除3加弱氧化劑法H2O2、HNO3排除4提取分離法排除5改用其他方法測(cè)定如UV法重酒石酸間羥胺原料溴量法注射液UV法(含焦亞硫酸鈉)例（二）等滲溶液Na+

對(duì)離子交換法有干擾Cl-

對(duì)銀量法有干擾例復(fù)方乳酸鈉注射液（三）溶劑油干擾：油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有UV。排除（1）主藥量大，取樣量少

稀釋后直接測(cè)定（以空白溶劑油作空白對(duì)照）（2）柱色譜或TLC法分離后測(cè)定（3）提取后HPLC法測(cè)定（4）容量法測(cè)定例維生素K1注射液含量測(cè)定ChP（1985）柱色譜——UV法ChP（1990）HPLC法（外標(biāo)法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）例碘化油注射液含量測(cè)定例黃體酮注射液含量測(cè)定ChP（2000）甲醇提取——HPLC法“移液管”停留15〃后移液管內(nèi)剩余溶液為標(biāo)示刻度外的體積“內(nèi)容量移液管”移液管內(nèi)凈體積為標(biāo)示刻度內(nèi)體積（四）其他1、穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液氫氧化鈣、乳酸干擾配位滴定法措施規(guī)定加入量≤5.0%含鈣量規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng)為標(biāo)示量的97.0～107.0%2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化還原滴定法酸堿滴定法3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩(wěn)定時(shí)，蒸干后測(cè)定藥物遇熱會(huì)分解，有機(jī)溶劑提取后測(cè)定復(fù)方制劑分析一、復(fù)方制劑分析的特點(diǎn)

即含有兩種或兩種以上有效成分的制劑。主要分析途徑：不經(jīng)分離，直接測(cè)定

—要求各成分互不干擾經(jīng)適當(dāng)處理或分離后測(cè)定

—各成分間干擾較大一、不經(jīng)分離直接測(cè)定法（一）在不同條件下采用同一種測(cè)定法例：復(fù)方氫氧化鋁片的含量測(cè)定處方：氧化鋁245g

三硅酸鎂105g

顛茄流浸膏2.6ml氧化鋁

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘?jiān)盟礈?；合并濾液與洗液，滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加鹽酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸銨緩沖液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用鋅滴定液滴定。三硅酸鎂

精密稱取上述細(xì)粉適量，加鹽酸2ml與水50ml，加熱煮沸，加甲基紅指示液1滴，滴加氨試液至黃色，再繼續(xù)煮沸5min，趁熱過濾，殘?jiān)?％氯化銨30ml洗滌；合并濾液與洗液，放冷，加氨試液10ml與三乙醇胺5ml，加絡(luò)黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。M+YMYKMY=Mg2+KMY8.64Al3+KMY16.11pH4.5時(shí)，EDTA-2Na只滴定Al3+

pH6.