特發(fā)性門脈高壓癥

關(guān)于特發(fā)性門脈高壓癥特發(fā)性門脈高壓癥臨床少見，病因不明，是導(dǎo)致門脈高壓的第二大原因.主要表現(xiàn)為門脈高壓、顯著脾腫大伴脾功能亢進(jìn)及貧血，肝功能基本正常.病理改變主要表現(xiàn)為門靜脈纖維化，肝內(nèi)門靜脈終末支破壞，以及肝實質(zhì)萎縮，但無肝硬化改變.血流動力學(xué)改變?yōu)楦蝺?nèi)竇前性門脈高壓，即肝門靜脈壓力顯著升高而肝靜脈楔壓基本正常，脾靜脈及門靜脈血流量增加.治療基本與肝硬化所致門脈高壓相同，預(yù)后主要取決于上消化道靜脈曲張的嚴(yán)重程度及其處理.第2頁,共18頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性門脈高壓癥在歷史上稱謂眾多，如班替氏病、班替氏綜合征、良性肝內(nèi)門脈高壓、肝門靜脈硬化癥、非硬化性門靜脈纖維化

由于臨床病理表現(xiàn)相似，很難明確區(qū)分，故目前認(rèn)為是同一疾病，普遍接受的名稱是IPH其病因及發(fā)病機制長期以來知之甚少.在發(fā)病率較高的印度和日本研究很多，我國報道很少.第3頁,共18頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)

以印度與日本發(fā)病率較高，西方國家很低整個印度次大陸都有報道，占因門脈高壓而就診患者的1/6-1/4，主要見于貧困人群，男女之比為2:1-4:1，發(fā)病年齡為30-35歲日本IPH發(fā)病率為0.75/10000，約占因門脈高壓而來就診患者的1/3，男女之比為1:3，男、女患者平均年齡分別為44.5±15.8歲和51.8±11.0歲在美國和英國IPH患者占因門脈高壓來就診患者的3-4%，性別差異不顯著

各地IPH患者在性別和年齡分布上的差異原因尚不清楚，可能與社會經(jīng)濟狀態(tài)、生活衛(wèi)生條件、壽命長短以及種族不同有關(guān)我國近年也有報道第4頁,共18頁，2024年2月25日，星期天

病因及發(fā)病機制接觸有毒物質(zhì)最初懷疑接觸有毒物質(zhì)是引起IPH的重要原因.如砷的慢性攝入可引起不同程度的肝臟損害，常見的是肝內(nèi)門靜脈纖維化，發(fā)生率可高達(dá)91.3%.進(jìn)而出現(xiàn)竇前性門脈高壓癥，無肝硬化表現(xiàn).銅中毒及長期接觸氯乙烯原料也可能導(dǎo)致IPH.6-巰基嘌呤，硫唑嘌呤等免疫抑制劑在腎移植后的應(yīng)用可能是腎移植后IPH的原因.但也有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)沒有毒物接觸史的IPH患者，故可能還有其他原因通過共同機制導(dǎo)致IPH.第5頁,共18頁，2024年2月25日，星期天病因及發(fā)病機制腹腔內(nèi)感染引起的門靜脈炎癥腹腔內(nèi)感染引起的門靜脈炎癥可能是IPH的發(fā)病原因之一.研究人員將已死亡的大腸桿菌反復(fù)注射入兔與狗的門靜脈內(nèi)，結(jié)果在短期內(nèi)出現(xiàn)門靜脈纖維化，門靜脈壓力升高.腹腔內(nèi)感染所致無癥狀的慢性門靜脈內(nèi)毒素血癥可激活相關(guān)細(xì)胞因子，引起凝血功能異常，導(dǎo)致門脈內(nèi)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，進(jìn)而導(dǎo)致門脈纖維化，引起IPH這些相關(guān)細(xì)胞因子可能包括結(jié)締組織生長因子(CTGF)，體外可刺激成纖維細(xì)胞增長，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，可能是引起IPH患者門脈纖維化的重要因子之一近年印度與日本隨著經(jīng)濟衛(wèi)生條件的改善，腹腔內(nèi)感染減少，IPH發(fā)病率明顯下降，間接提示感染可能是IPH病因之一.第6頁,共18頁，2024年2月25日，星期天病因及發(fā)病機制凝血因子V的突變凝血因子V的突變可能與IPH發(fā)病有關(guān).Ishiietal發(fā)現(xiàn)了1例伴凝血因子V突變的IPH患者.現(xiàn)已知道這種突變可引起各處靜脈內(nèi)血栓形成，而門靜脈內(nèi)血栓形成足以引起門脈高壓，且難以發(fā)現(xiàn).因而，曾一度認(rèn)為肝內(nèi)門靜脈血栓與IPH密切相關(guān).但日本學(xué)者對此提出異議，因為較大肝內(nèi)門靜脈分支內(nèi)血栓均出現(xiàn)在IPH晚期，因而血栓更象是IPH的結(jié)果.Okudairaetal詳細(xì)羅列了不支持血栓致IPH的依據(jù):(1)IPH為隱襲發(fā)病，病前無任何肝內(nèi)血管血栓征兆;(2)脾大并非繼發(fā)于充血，因為脾靜脈血流量在IPH患者中是增加的;(3)IPH患者中血液未見高凝狀態(tài);(4)對136例IPH患者行肝活檢，僅發(fā)現(xiàn)3例有血栓形成;(5)對早期IPH患者行經(jīng)肝門靜脈造影術(shù)，未發(fā)現(xiàn)血栓;(6)一些IPH尸檢病例并未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)血栓.第7頁,共18頁，2024年2月25日，星期天病因及發(fā)病機制免疫因素免疫因素在IPH發(fā)病機制上越來越受到重視.臨床上觀察到IPH與其他免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進(jìn)行性全身硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥、橋本氏甲狀腺炎、混合性結(jié)締組織病、雷諾氏征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病以及硬皮病等同時存在.日本IPH研究委員會通過全國性調(diào)查發(fā)現(xiàn)69.2%的女性IPH患者抗DNA抗體陽性，24.1%抗核抗體陽性，21.5%抗線粒體抗體陽性，17.2%抗甲狀腺球蛋白抗體陽性.除了這些自身抗體外，在IPH患者中還發(fā)現(xiàn)了許多免疫異常.如自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，以及異常的T-細(xì)胞基因庫.Kathayatetal采用兔的脾提取物反復(fù)致敏兔，得到非硬化性門脈纖維化(NCPF)的兔模型.這個動物模型表現(xiàn)為巨脾，門脈壓力持續(xù)升高，但肝實質(zhì)未見損害，與人NCPF非常類似，提示反復(fù)免疫刺激可能在NCPF中起重要作用.Tokushigeetal發(fā)現(xiàn)，IPH患者可溶性TNF受體-2明顯升高，外周血及脾內(nèi)淋巴細(xì)胞Th1與Th2比率比對照組顯著升高(主要是由于Th2CD4T細(xì)胞百分比下降)，血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的血清水平也升高.他們可能都參與IPH的發(fā)病.第8頁,共18頁，2024年2月25日，星期天病理改變IPH的病理改變?yōu)椴煌潭鹊拈T靜脈纖維化以及門靜脈硬化.然而，IPH的這些病理改變并無特異性，很可能是持續(xù)門脈血流灌流不足之后，肝細(xì)胞凋亡，肝實質(zhì)損害、萎縮、纖維化.因而，IPH的肝臟病理改變依據(jù)分期不同，差異很大.第9頁,共18頁，2024年2月25日，星期天病理改變大體病理IPH患者肝實質(zhì)常發(fā)生萎縮，重量一般比正常肝臟小.依據(jù)IPH患者肝臟大體及切片外觀，提出如下分期系統(tǒng):

第一期:整個肝臟無萎縮，切面見肝包膜下也無實質(zhì)萎縮;

第二期:肝臟無萎縮，肝包膜下實質(zhì)可見萎縮;

第三期:肝臟萎縮，肝包膜下實質(zhì)也見萎縮;

第四期:門靜脈內(nèi)出現(xiàn)阻塞性血栓.

第一期似乎常越過第二期發(fā)展到第三期.而第四期出現(xiàn)相對較晚，預(yù)后也差.這一分期系統(tǒng)有助于我們理解IPH患者肝臟的形態(tài)學(xué)改變.肝臟切面上可見門靜脈主干及其肝內(nèi)主要分支有顯著的血管周圍纖維化改變，比肝硬化明顯得多.肝內(nèi)門靜脈分支擴張，血管壁不同程度增厚和纖維化.肝切面肉眼可見的肝靜脈分布不規(guī)則，在肝萎縮明顯處模糊不清.一些大的肝靜脈有硬化改變.有時可見大面積缺血性壞死，可能是終末期改變.第10頁,共18頁，2024年2月25日，星期天病理改變鏡檢:IPH肝臟沒有特異的組織學(xué)改變.組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不僅在不同時期有差異，在同一肝臟的不同位置也有不同.門靜脈主干及其肝內(nèi)大分支有顯著的血管周圍纖維化改變，這些血管內(nèi)膜增厚，并伴中層平滑肌過度增生，血管腔偶見狹窄.而一些門靜脈管腔正常，甚至擴張.尸檢病例中門靜脈主干內(nèi)?？梢姷窖ㄐ纬?圍繞膽管周圍?？梢娡陌鍖訝罾w維化，以及大量膠原纖維及彈性纖維增生.門靜脈末梢支觀察到有2種纖維化形式.一種是IPH的特征改變，即門脈末梢支管壁纖維化伴顯著管腔狹窄.另一種是形成釘狀纖維突起，向肝實質(zhì)延伸，一些甚至連接到另一門脈末梢支和中央靜脈.與門脈主干及大分支相關(guān)，末梢支內(nèi)極少見到血栓形成.肝內(nèi)門脈末梢支大小及數(shù)量都有減少，門脈分支常消失或被破壞，取而代之的是彈性纖維樣變.中晚期病例常可見被膜下區(qū)肝實質(zhì)塌陷.肝小葉內(nèi)結(jié)構(gòu)?？杀４?，但門脈區(qū)及中央?yún)^(qū)結(jié)構(gòu)紊亂.肝內(nèi)假小葉少見.在肝實質(zhì)明顯萎縮處可見肝靜脈血管硬化及狹窄.這可能是因為長期門靜脈血流異常的結(jié)果.第11頁,共18頁，2024年2月25日，星期天血流動力學(xué)改變脾靜脈及門靜脈壓力顯著增加.但無肝內(nèi)門體分流形成肝靜脈楔壓(WHVP)基本正?；蜉p度升高，但顯著低于門靜脈壓力，也比肝硬化患者低得多

門脈系統(tǒng)內(nèi)血流受阻的病理解剖位置有兩處.一個在竇前，壓力梯度存在于脾(脾內(nèi)門脈系統(tǒng)壓力)與肝(肝內(nèi)門脈壓力)，另一個在竇周，壓力梯度存在于肝內(nèi)門脈壓力與WHVP之間.曲張靜脈內(nèi)壓力則與肝硬化門脈高壓患者相近.血流受阻是由于門靜脈中小分支增厚和阻塞，以及迪氏腔內(nèi)膠原形成.脾及門靜脈明顯擴張，血流量顯著增加，門脈系統(tǒng)內(nèi)血流循環(huán)呈高動力狀態(tài)，肝內(nèi)可有門體靜脈間側(cè)副管形成，這些側(cè)副管的形成降低了患者曲張靜脈出血的風(fēng)險第12頁,共18頁，2024年2月25日，星期天

臨床表現(xiàn)、診斷依據(jù)IPH臨床表現(xiàn)，在日本衛(wèi)生福利部主持下，日本IPH研究委員會制訂了IPH的診斷要點

(1)不明原因的脾大、貧血、門脈高壓，可除外肝硬化、血液疾病、肝膽系統(tǒng)的寄生蟲病、肝靜脈及門靜脈阻塞以及先天性肝纖維化等.也就是說，IPH的臨床診斷可通過排除以上相關(guān)疾病而確立.(2)一種以上血液成分減少.(3)肝功能試驗正?；蚪咏?(4)B超、CT或脾臟同位素檢查有門靜脈及脾靜脈擴張，血流量增加，脾腫大.肝表面光滑，質(zhì)地均勻，無萎縮，不提示有肝硬化.(5)內(nèi)鏡或X線證實有上消化道靜脈曲張.(6)肝靜脈插管檢查顯示肝靜脈開放，WHVP正常或輕度升高，直接門靜脈測壓大于20mmHg.(7)腹腔鏡提示肝表面無肝硬化表現(xiàn);肝活檢顯示門脈纖維化，但無肝硬化.

并非必須具備以上每一條標(biāo)準(zhǔn)才能診斷，但是必須確有門脈高壓并且可絕對排除肝硬化和其他原因引起的非肝硬化性門脈高壓才可診斷.第13頁,共18頁，2024年2月25日，星期天

鑒別診斷

(1)肝外門靜脈梗阻(EHPVO)可通過檢查門脾靜脈內(nèi)有無梗阻(超聲，CT造影)而與IPH輕易區(qū)分但在門靜脈主干內(nèi)同時出現(xiàn)血栓的情況下則不易診斷.IPH大多發(fā)病隱匿，而EHPVO多發(fā)病急驟，可出現(xiàn)曲張靜脈直徑突然增大，胃腸道突然出血，腹痛及腹水.IPH患者部分凝血活酶時間(PTT)及血中纖維蛋白原降解物水平均正常，而EHPVO患者二者都升高(2)肝硬化患者在ChildA級時臨床癥狀可與IPH類似，但肝功能、病毒學(xué)及組織學(xué)(肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，假小葉形成)的檢查易于將二者區(qū)分

另外由于IPH肝臟外周門靜脈血流灌注相對內(nèi)部更少，而肝硬化則無此特點，CT檢查中IPH患者在肝動脈造影時肝臟外周相對內(nèi)部增強，而肝硬化則內(nèi)外一致，這也有助于二者區(qū)別

(3)熱帶巨脾綜合征(TSS)發(fā)生于熱帶地區(qū)，表現(xiàn)為巨脾.然而，門脈高壓并不常見于TSS，WHVP也在正常范圍內(nèi).而且，TSS患者血清IgM水平及瘧疾抗體效價大多升高第14頁,共18頁，2024年2月25日，星期天并發(fā)癥

IPH還可能引起一些并發(fā)癥.(1)舒張期心功能障礙肝硬化門脈高壓患者并發(fā)的舒張期心功能障礙，同樣也可發(fā)生于IPH，原因不明.可能與門脈高壓，血漿腎素活性等有關(guān).(2)肝肺綜合征(HPS)在IPH患者中發(fā)生率約13.3%，可使患者更易出現(xiàn)呼吸困難，半臥位呼吸，杵狀指等.(3)肝性脊髓病曾見于1例IPH患者，表現(xiàn)為痙攣步態(tài)，可能與脊髓脫髓鞘或軸突損傷有關(guān).(4)其他不常見的并發(fā)癥還有自發(fā)性脾梗死、肝衰竭第15頁,共18頁，2024年2月25日，星期天治療與預(yù)后正確及時地處理胃腸道出血及脾功能亢進(jìn)是治療IPH的關(guān)鍵.

對急性出血病例，內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)及內(nèi)鏡下硬化劑治療(EST)非常有效，控制急性出血成功率大于95%.為消除上消化道曲張靜脈所需硬化治療的療程次數(shù)，IPH患者與肝硬化患者相近.治療后曲張靜脈復(fù)發(fā)率約為20%，但再出血發(fā)生率很少，約為3%.僅有不到5%的患者才必須行急診分流手術(shù)，術(shù)后死亡率約為10%，術(shù)后分流道堵塞、明顯的門體分流性腦病和再出血等并發(fā)癥發(fā)生率大約為10%.對非急性出血病例，口服倍他樂克預(yù)防IPH所致出血與EVL術(shù)的療效相當(dāng).介入放射治療效果也很好，即便曾做過分流或斷流手術(shù)也可采用.介入放射治療包括部分脾栓塞術(shù)(PSE)、經(jīng)皮經(jīng)肝曲張靜脈栓塞術(shù)(PTO)以及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS).外科治療曾被報道是除內(nèi)鏡治療外的有效選擇，尤其是內(nèi)鏡治療無效、脾功能亢進(jìn)伴自發(fā)性出血、嚴(yán)重貧血需要反復(fù)輸血以及反復(fù)脾梗死者.

第16頁,共18頁，2024年2月25日，星期天治療與預(yù)后Lytkinetal對14例IPH患者成功地進(jìn)行了外科治療(脾