藥物動力學常見參數及計算方法PK

藥物動力學常見參數及計算方法藥物動力學及其常見參數常用軟件及其使用方法2005年5月15日JILINUNIVERSITYRESEARCHCENTERFORDRUGMETABOLISM1.藥物動力學，也稱藥代動力學或藥物代謝動力學，英文名為：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用數學表達式闡明藥物的作用部位（方位）、濃度（量）和時間三者之間的關系。ADME藥物動力學2024/4/102.

臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時間

證實速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進食影響

III期:種族,代謝物,對藥酶的干擾藥物動力學藥動學模型

為了定量研究藥物體內過程的速度規(guī)律而建立的模擬數學模型。常用的有房室模型和消除動力學模型。2024/4/103.房室模型房室（compartment）房室的劃分是相對的房室模型的客觀性房室模型的時間性房室模型的抽象性開放式和封閉式模型房室劃分單室模型多室模型中央室周邊室2024/4/104.

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數ke,k10--消除速率常數

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型2024/4/105.C-T曲線一室二室一室二室房室模型2024/4/106.不受房室數的限制,客觀性強

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.非房室(統(tǒng)計距)模型2024/4/107.模型的選擇和擬合度問題最小AIC(Akaike’sinformationcriterion)準則;F檢驗法2024/4/108.消除動力學（eliminationkinetics）研究體內藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：

dC/dt＝－kCn

消除動力學模型一級消除動力學零級消除動力學2024/4/109.消除動力學模型一級消除動力學零級消除動力學表達式dc/dt＝－kCdc/dt＝－k積分轉化Ct＝C0e-ktCt＝C0－kt

最主要特點恒比消除恒量消除2024/4/1010.1501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h2024/4/1011.

某些藥物的消除有限速因素,當濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為“非線性藥代”

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉成直線

其藥代參數是:

Vm

最大消除速率,反映限速時的消除速率

Km

米氏常數,反映曲線轉變中點的血藥濃度非線性消除動力學模型2024/4/1012.lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線2024/4/1013.線性或非線性動力學的比較線性非線性

AUC與劑量呈直線關系與劑量呈曲線關系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2

基本不變大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動力學一級動力學非線性動力學

先零級,后一級

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數藥物少數藥物2024/4/1014.吸收

AUC反映吸收程度、Ka反映吸收速度

分布

Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現象

消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數

t1/2,t1/2β,CL反映藥物的消除速度.

尿排率過大者,腎功能不佳時應注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現藥物相互干擾,聯用時應注意

個體差異

AUC,Vd及t1/2的變異系數大于50%者,

臨床用藥時應注意劑量調控.藥代動力學參數及其意義2024/4/1015.血藥濃度-時間曲線下面積：（areaunderconcentration-timecurve,AUC）它可由積分求得，最簡便的計算方法是梯形法，也可用樣條函數法求得。AUC0→tAUC0→∞=AUC0→t+Ct/λZ

AUC0→∞它是計算藥物絕對生物利用度和相對生物利用度的基礎數值。藥代動力學參數2024/4/1016.AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC2024/4/1017.AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,Tp2024/4/1018.AUC的計算2024/4/1019.表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）：A=Vd·CVd=Aiv/C0Vd=A/(AUC·Ke)VZVSS或者VZ/FVSS/F常見參數-表觀分布容積2024/4/1020.

C=D/VdVd=D/CVd=體內藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積2024/4/1021.常見參數-生物半衰期生物半衰期（biologicalhalf-life,t1/2）：這個參數只是由測定血漿或血清濃度（表觀血漿或血清）的衰變來求出。t1/2=0.693/Ke2024/4/1022.

C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數藥物)三室(與內源物相近者)

決定用藥間隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ

現主張統(tǒng)一用t1/2z終末半衰期2024/4/1023.體內總清除率（totalbodyclearance,TBCL,Cl）：等于代謝清除率加腎清除率。TBCL=A/AUC常見參數-體內總清除率2024/4/1024.F=(Div

AUCoral/DoralAUCiv)100%Fr=(Dstandard

AUCtest/DtestAUCstandard)100%A=Ke

VdAUC生物利用度（bioavailability,F)：常見參數-生物利用度2024/4/1025.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（averagesteadystateconcentration,Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=F·D/(Ke

V