抗慢性心功能不全藥

關于抗慢性心功能不全藥充血性心力衰竭

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負荷心臟病,心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量神經激素心肌

1受體RAASCA心肌肥大重構

水鈉潴留血容量靜脈淤血血管收縮后負荷血管肥厚重構前負荷抗RAAS系統(tǒng)藥改善舒張功能藥正性肌力藥受體阻斷藥利尿藥減前負荷藥減后負荷藥恢復心血管器官病理形態(tài)的藥

CHF的病理生理過程及可能治療的環(huán)節(jié)第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量

第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天治療CHF藥物的分類1、正性肌力藥（1）強心苷類正性肌力藥地高辛、洋地黃毒苷等（2）非強心苷類正性肌力藥①磷酸二酯酶抑制藥氨力農、米力農②受體激動藥多巴酚丁胺

2、減負荷藥（1）利尿藥（2）血管擴張藥（3）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥卡托普利等（4）鈣拮抗藥氨氯地平3、其他（1）受體阻滯藥美托洛爾等第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天強心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【體內過程】

1、吸收：取決于甾核上極性基團的數目

2、分布：地高辛在心、腎、骨骼肌中的濃度較高。

3、代謝：洋地黃毒苷>地高辛>速效洋地黃

4、排泄：大部分原形經腎排泄。

第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天幾種常用強心苷體內過程的比較藥物吸收率（％）蛋白結合率（％）肝腸循環(huán)（％）生物轉化（％）腎排出率（％）T1/2洋地黃毒苷

90-100972630-70105-7天地高辛

50-90<306.85-1060-9032-48h西地蘭

2-425少極少90-10033h毒毛花苷K

2-55少010021h第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【EffectandMechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心輸出量的影響對心肌耗氧量影響對心率的影響心肌電生理特性影響對神經-內分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

①正性肌力特點：◆提高心肌收縮的最高張力和最大縮短速率，舒張期相對延長；◆增加心輸出量；◆降低衰竭心臟的心肌耗氧量。1.對心臟的作用第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

①正性肌力(1)輸出量↑（衰竭心臟）衰竭心臟：心輸出量↓→交感神經反射性↑→血中NA↑→心率↑、血管收縮，以維持BP強心苷：心臟泵血能力↑→交感神經興奮性↓→血管擴張→心射血阻力↓→心輸出量↑正常心臟：收縮力↑→外周血管收縮→外周阻力↑→心射血阻力↑（心輸出量并不↑）第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

(2)心肌收縮敏捷：收縮期縮短，相對延長舒張期：心臟的休整時間↑→靜脈回心血量↑→心輸出量↑冠狀A供血↑(3)心肌耗氧量↓：室壁張力↓，心率↓（心輸出量↑，心排空完全，心臟體積↓）→耗氧量↓對正常心臟：心肌收縮力↑→耗氧量↑作用小

心肌耗氧量三因素：

收縮力↑→耗氧↑

心率↓→耗氧↓

心室容積↓→耗氧↓

第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天 強心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內Na+短暫↑

C內Na+

超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+雙向交換機制Ca2+超負荷異位節(jié)律點

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內流↑ 遲后去極

Na+

內流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內[Ca2+]i

↑

心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量CICR:Calciuminducedcalciumrelease第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天②負性頻率特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走N。大量直接抑制竇房結。意義：負性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于增加CO；冠脈壓迫解除，心臟自身供血↑；耗氧量↓；心肌獲充分休息→心功能改善。第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天③對心肌電生理特性的影響竇房結自律性降低房室傳導減慢心房ERP縮短浦肯野纖維自律性提高，ERP縮短

機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內K+↓→最大舒張電位↓（少負）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機制）與增加迷走神經活性有關第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性↓↑傳導性↓ERP↓↑↓地高辛對心肌電生理的作用第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天④地高辛對心電圖的影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關。P-R間期延長，說明房室傳導↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常PQRST第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.對神經系統(tǒng)及神經內分泌的作用對神經系統(tǒng)作用治療量：

興奮迷走N活性、降低交感N活性中毒量時：

興奮催吐化學感受區(qū)(CTZ)：嘔吐中樞興奮癥狀：精神失常、譫妄、驚厥交感神經活性↑：心律失常神經內分泌作用可抑制RAS產生利尿作用第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天3.對血管及腎臟的作用①血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應↓→局部血流↑②腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；

抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天一、治療CHF：各型藥理學基礎：（1）加強心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能【臨床應用】第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,風濕心肌炎，效差，易中毒5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效。第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

二、心律失常：適用于某些室上性心律失常，對房顫和房撲是首選藥物。

1.心房纖顫

2.心房撲動

3.陣發(fā)性室上性心動過速【臨床應用】第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

1.心房纖顫：由于心房異位節(jié)律點多源性快速去極化，心房發(fā)生大量而雜亂的沖動，每分鐘可達350-600次。經房室結傳導時，部分被阻滯，但仍有過多的沖動下傳至心室，使心室率達100-200次/分。過快的室率妨礙心臟排血，引起嚴重的循環(huán)功能障礙。強心苷抑制房室傳導，使較多的沖動不能穿過房室結下達心室而隱匿在房室結中。用藥后不能停止房顫，但卻降低心室率，改善心臟泵血功能。心室率控制后，可采用電復律或用奎尼丁治療。房顫fff第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.心房撲動心房的沖動與房顫相比較少(250-300次/分)，但較強而規(guī)則，常以2：1的比例傳入心室，使室率過快而難以控制。電復律首選，強心苷抑制房室傳導，用于預防房撲發(fā)作。強心苷：縮短心房不應期→引起折返激動，使心房撲動轉為心房顫動→再發(fā)揮治療心房顫動的作用→減慢室率。在轉為房顫后停用強心苷可恢復竇性節(jié)律（因停用強心苷→縮短心房不應期的作用取消，不應期相對延長→折返沖動落入較長的不應期中→停止折返→恢復竇性節(jié)律）。房撲第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天3.陣發(fā)性室上性心動過速：突然發(fā)作，心率快而規(guī)則，150－200次/分，房室1：1傳導。興奮迷走神經措施：壓迫頸動脈竇或眼球等，可使發(fā)作驟停；藥物：鎮(zhèn)靜劑；鈣拮抗藥（維拉帕米）；普萘洛爾等。強心苷：興奮迷走神經→減慢房室傳導；室性心動過速不能應用（因強心甙增強異位起搏點的自律性，縮短心室肌的不應期，有誘發(fā)心室顫動的危險）。第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天不良反應特點：中毒量與治療量非常接近；個體差異大。胃腸道（早期）：最早出現：厭食、輕度惡心。應及時停藥。隨后可有嘔吐、腹瀉。但CHF時由于胃腸道淤血也有這些癥狀，在臨床中可通過詢問服藥史來鑒別。CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復視等，停藥指征）心臟反應：各種心律失常，危險?。?！快速型心律失常：室早、二聯律

(33%),室性心動過速甚至室顫。與胞內失K+有關。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導阻滯。第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天注意事項1．預防：避免誘發(fā)因素：低鉀、高鈣、低鎂、心肌缺氧及腎功能低下；警惕中毒先兆：一定次數的室早、竇性心動過緩低于60次/分、色視障礙等。一旦出現中毒先兆，立即減量或停用強心苷和排鉀利尿藥。血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒苷>45ng/ml第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.治療①補鉀：鉀可阻止強心苷與Na+-K+-ATP酶結合，恢復胞膜靜息電位，降低細胞的自律性和興奮性。10%KCL10mL3次/日，口服（長期用藥者都應補）；較嚴重者：靜滴KCL，1~3g/日；長期應用糖皮質激素、胰島素、瀉藥及嘔吐的病人都應補鉀。第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天②對心律失常的處理室性心律失常：苯妥英鈉（首選，因苯妥英鈉能降低浦氏纖維的自律性，又能競爭性抑制強心苷與Na+-K+-ATP酶的結合）、利多卡因室上性心律失常：奎尼丁、維拉帕米傳導阻滯：I°：阿托品

II°：異丙腎（舌下）

III°：異丙腎（靜滴）第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天③對上述措施無效而危及生命的嚴重心律失常，可用地高辛抗體Fab片段，與地高辛有選擇性結合力，能迅速結合并中和地高辛，使其從與Na+-K+-ATP酶的結合中解救出來。它與地高辛的結合物可從腎排泄。每1mg地高辛用80mgFab拮抗。④打破肝腸循環(huán)消膽安、活性炭第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天給藥方法全效量法：又稱“洋地黃化”量。達全效量后，再每日服維持量補充從體內消除的藥量。此方法中毒發(fā)生率較高，現已少用。地高辛多用（1）速給法：24h達到全效量。多用于心衰較重，病情較重時（2）緩給法：在3~4d內給全效量。適合病情較輕，心衰不嚴重的病人。每日維持量法：補充每天消除的量，要依情而定。可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經6-7d達到Css。加大維持量：出現應激狀態(tài)如感染、手術及出血時；減少維持量：出現嘔吐、腹瀉（體內失鉀）第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天[機制]

抑制心肌磷酸二酯酶→cAMP↑→正性肌力作用和擴血管→外周阻力↓→心輸出量↑。

主要藥物：米力農、氨力農、維司立農用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、利尿藥、擴血管藥反應差者。長期應用可增加死亡率，縮短生存時間。非強心苷類正性肌力藥第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天受體激動藥

有可能增加心肌耗氧量，不作常規(guī)治療藥應用。多巴酚丁胺（dobutamine）激動β1受體→心排出量↑，激動β2受體→心臟后負荷↓第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥

(ACEI)

擴血管、降負荷：AngⅡ↓、緩激肽降解↓

抑制心肌肥厚/血管重構/原癌基因表達血流動力學改變：全身血管阻力↓→心輸出量↑，腎血管阻力↓→腎血流量↑，

左室充盈壓↓室壁肌張力↓→改善心臟功能；抑制交感神經活性：抑制NA釋放和傳遞恢復下調的β1受體數量卡托普利、依那普利第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天激肽水解酶ACE失活肽緩激肽NOPGI2ACEACEIAngI醛固酮AT1受體拮抗藥促生長促心肌肥厚螺內酯醛固酮受體效應ANGIIAT1受體第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天ACEI逆轉重構肥厚的機制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調控。1、ACEI

AngII

細胞內DNA，RNA含量

蛋白質合成

促生長作用

2、ACEI

AngII

原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達

細胞生長增殖

第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素II受體拮抗藥(AT1拮抗藥)抑制AngⅡ的促生長作用→預防并逆轉心血管的重構。降低病死率和再住院率。不良反應少，不易引起咳嗽、血管神經性水腫等第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天利尿藥

促進Na＋和水的排泄→心臟前、后負荷↓輕度CHF單獨應用利尿藥效果良好中度CHF，可口服高效利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜連續(xù)靜脈注射高效類。嚴重CHF伴腹水者，常與ACEI合用。第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天螺內酯——保鉀利尿藥〔醛固酮作用〕

?

保Na+排K+→水腫→心臟負荷↑

?

促進纖維細胞的增殖→心肌、血管重構

?NA游離濃度↑→室性心律失常和猝死↑螺內酯拮抗醛固酮的作用降低CHF發(fā)病率和死亡率第39頁,共44頁，2024年2月25日，星期天血管擴張藥擴張V→回心血量↓→心臟前負荷↓