體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則

體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊

審查指導(dǎo)原則為避免或減少重復(fù)性臨床試驗，促進(jìn)醫(yī)療器械技術(shù)創(chuàng)新，加快醫(yī)療器械在我國的上市進(jìn)程，更好地滿足公眾對醫(yī)療器械的臨床需求，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》。體外診斷試劑作為一類特殊的醫(yī)療器械，其臨床試驗數(shù)據(jù)在產(chǎn)品注冊申報過程中發(fā)揮著重要作用。在使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為我國注冊申報的臨床證據(jù)時，申請人應(yīng)進(jìn)行充分分析，判定其用于我國注冊申報的合規(guī)性和科學(xué)性，確定是否需要進(jìn)一步補充臨床試驗。本指導(dǎo)原則明確了使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為我國注冊申報臨床證據(jù)時的考慮因素，并舉例說明了境內(nèi)外臨床試驗差異分析的操作思路，以便為申請人使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時為監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)有認(rèn)知水平提出差異分析的建議，并未窮舉境內(nèi)外臨床試驗的所有可能差異，所列舉的差異也并非全部適用于同一申報產(chǎn)品。申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品具體特點進(jìn)行差異分析，必要時補充臨床試驗。一、適用范圍本指導(dǎo)原則旨在為申請人使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)在我國進(jìn)行注冊申報提供指導(dǎo)，適用于進(jìn)行首次注冊申報和相關(guān)變更注冊申請的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則聲稱的境外臨床試驗數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國家（地區(qū)）要求條件的臨床試驗機(jī)構(gòu)中，對擬在我國注冊申報的體外診斷試劑進(jìn)行臨床試驗時所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。二、境內(nèi)外臨床試驗的差異分析鑒于臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量與臨床試驗質(zhì)量管理情況和臨床試驗設(shè)計密切相關(guān)，使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為我國注冊申報的臨床證據(jù)時，首先應(yīng)對境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理要求進(jìn)行差異分析，判定其作為我國注冊申報臨床證據(jù)的合規(guī)性；其次應(yīng)對境內(nèi)外臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵要素進(jìn)行差異分析，判定其作為我國注冊申報臨床證據(jù)的科學(xué)性。（一）境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理要求的差異分析針對該部分差異分析，申請人應(yīng)明確：.境外臨床試驗所在國家（地區(qū)）對臨床試驗的質(zhì)量管理要求及相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)等的清單，必要時，提供相關(guān)文件。.境外臨床試驗符合所在國家（地區(qū)）臨床試驗質(zhì)量管理要求的情況。.境外臨床試驗所在國家（地區(qū)）與我國在體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理要求方面的主要差異；如存在差異，還應(yīng)分析其對境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的影響。申請人及臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)接受我國藥品監(jiān)督管理局的監(jiān)督檢查。（二）境內(nèi)外臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵要素的差異分析體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵要素包括：臨床試驗機(jī)構(gòu)和人員、對比方法、樣本量、受試人群和統(tǒng)計分析等?；诂F(xiàn)有認(rèn)知并結(jié)合典型例子，本指導(dǎo)原則盡可能對境內(nèi)外臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵要素的差異進(jìn)行了分析，但并未窮舉所有可能的差異，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體特點進(jìn)行分析。.臨床試驗機(jī)構(gòu)和人員的差異臨床試驗機(jī)構(gòu)的差異該部分差異主要是臨床試驗機(jī)構(gòu)數(shù)量的差異。申請人應(yīng)關(guān)注申報產(chǎn)品在我國的管理類別，確認(rèn)進(jìn)行境外臨床試驗的機(jī)構(gòu)數(shù)量是否滿足我國相關(guān)要求，如不滿足，應(yīng)在境外或境內(nèi)補充臨床試驗。申請人還應(yīng)確認(rèn)境外臨床試驗機(jī)構(gòu)的資質(zhì)滿足所在國家（地區(qū)）相關(guān)監(jiān)管要求及臨床試驗條件的要求。臨床試驗人員的差異對于可供非專業(yè)人員使用的自測類產(chǎn)品及結(jié)果判讀受臨床試驗人員主觀影響較大的免疫組化類產(chǎn)品等，境內(nèi)外臨床試驗人員的差異可能顯著影響臨床試驗用產(chǎn)品的使用及結(jié)果的判讀等，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異。例1:自測用血糖試紙，預(yù)期使用人群包括糖尿病患者等非專業(yè)使用者。臨床試驗需要評價非專業(yè)使用者對產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力及對產(chǎn)品的使用能力。境內(nèi)外非專業(yè)使用者對產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力及對產(chǎn)品的使用能力可能存在差異，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異。申請人應(yīng)進(jìn)行充分分析，確認(rèn)境內(nèi)外非專業(yè)使用者的上述能力是否存在差異。如存在，申請人應(yīng)視情況在我國境內(nèi)補充臨床試驗或提供其他證據(jù)。例2:HER-2抗體試劑，用于檢測福爾馬林固定、石蠟包埋人乳腺癌組織切片中的HER-2蛋白，其檢測過程和結(jié)果判讀較為復(fù)雜，受臨床試驗操作人員和病理閱片者的主觀影響較大。境內(nèi)外臨床試驗操作人員和病理閱片者對該類產(chǎn)品的試驗操作和結(jié)果判讀可能存在較大差異，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異。申請人應(yīng)在我國境內(nèi)補充臨床試驗，以確認(rèn)申報產(chǎn)品滿足我國臨床使用要求。例3:PD-L1抗體試劑，用于檢測福爾馬林固定、石蠟包埋人特定腫瘤組織切片中的PD-L1蛋白，其染色步驟和結(jié)果判讀較為復(fù)雜，受臨床試驗操作人員和病理閱片者的主觀影響較大。境內(nèi)外臨床試驗操作人員和病理閱片者對該類產(chǎn)品的試驗操作和結(jié)果判讀可能存在較大差異，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異。申請人應(yīng)在我國境內(nèi)補充臨床試驗，以確認(rèn)申報產(chǎn)品適用于我國臨床使用場景。.對比方法的差異體外診斷試劑臨床試驗一般采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（如：臨床診斷、培養(yǎng)鑒定和藥敏表型等）或已上市同類產(chǎn)品作為對比方法。如境外臨床試驗采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)作為對比方法，申請人應(yīng)關(guān)注境內(nèi)外臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（如：試驗操作和結(jié)果判讀等）的差異。例4：微生物藥敏試劑的臨床試驗一般采用微量肉湯稀釋法作為臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，該方法通過耐藥折點來判斷臨床樣本是否耐藥。境外臨床試驗時，該方法的耐藥折點一般采用開展臨床試驗時有效的CLSI、FDA或EUCAST耐藥折點，我國則主要采用CLSI或EUCAST耐藥折點，而且耐藥折點會不定期進(jìn)行更新，上述情況均可能造成境外臨床試驗所用耐藥折點與申報產(chǎn)品在我國注冊申報時現(xiàn)行使用的耐藥折點不同，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床參考標(biāo)準(zhǔn)試驗數(shù)據(jù)的差異。申請人應(yīng)進(jìn)行充分分析，確認(rèn)境內(nèi)外耐藥折點是否存在差異。如存在，申請人應(yīng)評估該差異對臨床參考標(biāo)準(zhǔn)試驗數(shù)據(jù)的影響。如必要，申請人應(yīng)視情況根據(jù)注冊申報時我國現(xiàn)行使用的耐藥折點重新進(jìn)行統(tǒng)計分析，或在我國境內(nèi)補充臨床試驗。如境外臨床試驗采用同類產(chǎn)品作為對比試劑，申請人應(yīng)關(guān)注所用對比試劑在我國的上市情況。如申報產(chǎn)品已有同類產(chǎn)品在我國上市，且申報產(chǎn)品與其具有可比性，原則上境外臨床試驗也應(yīng)采用我國已上市的同類產(chǎn)品作為申報產(chǎn)品的對比試劑。.樣本量的差異我國在體外診斷試劑通用指導(dǎo)原則里明確了樣本量確定的一般考慮，并在某些產(chǎn)品的特定指導(dǎo)原則里規(guī)定了相關(guān)試劑樣本量的具體要求，如：對基因型或突變位點等特定亞組的陽性例數(shù)要求。針對具體產(chǎn)品的樣本量，境內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能存在不同要求。申請人應(yīng)確認(rèn)境外臨床試驗的樣本量是否滿足我國指導(dǎo)原則等的相關(guān)要求，如不滿足，應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補充臨床試驗。.受試人群的差異盡管境外臨床試驗數(shù)據(jù)支持申報產(chǎn)品在臨床試驗開展所在國家(地區(qū))人群的使用，但部分產(chǎn)品由于境內(nèi)外受試人群在人種、遺傳信息、疾病特征或病原體流行情況等方面存在差異，造成境外臨床試驗受試人群不能代表境內(nèi)受試人群的全部特征，從而導(dǎo)致境外臨床試驗數(shù)據(jù)無法充分支持申報產(chǎn)品在我國人群的使用。境內(nèi)外受試人群的差異包括但不限于：不同人種遺傳信息的差異可能涉及該類差異的試劑主要包括人基因多態(tài)性試劑，如：藥物作用靶點基因多態(tài)性試劑和藥物代謝酶基因多態(tài)性試劑等。例5:對于某些基因多態(tài)性試劑，同一多態(tài)性位點對于境內(nèi)外人群可能具有不同的臨床意義，導(dǎo)致境外基因多態(tài)性與藥物使用相關(guān)性的臨床證據(jù)無法直接外推至我國人群，如用于指導(dǎo)華法林用藥劑量的VKORC1基因多態(tài)性試劑。不同患者華法林的用藥劑量差異較大，這種差異受多種因素影響，其中VKORC1基因的單核苷酸多態(tài)性rs9923231(-1639G>A)是主要因素之一。AA基因型患者的華法林平均使用劑量顯著低于GA和GG基因型患者。該位點的多態(tài)性分布具有明顯的種族差異，AA、GA和GG基因型在中國人群中的發(fā)生頻率分別為79.7%、17.6%和2.7%，而在白種人群中的發(fā)生頻率分別為14%、47%和39%。因此，該位點多態(tài)性對華法林劑量影響的權(quán)重在境內(nèi)外存在顯著差異。境外建立的基于該位點多態(tài)性的華法林劑量預(yù)測模型不能直接外推至我國人群。申請人應(yīng)提供基于我國人群的臨床證據(jù)，確定基于該位點多態(tài)性的華法林劑量預(yù)測模型。如有其他類似情況的藥物作用靶點基因多態(tài)性試劑新產(chǎn)品申報，申請人應(yīng)關(guān)注境內(nèi)外基因多態(tài)性與藥物使用的相關(guān)性是否具有差異。例6:對于某些基因多態(tài)性試劑，同一多態(tài)性位點在境內(nèi)外人群的發(fā)生頻率可能存在差異，導(dǎo)致境外臨床試驗數(shù)據(jù)無法滿足我國臨床試驗陽性例數(shù)的要求，如用于指導(dǎo)硝酸甘油用藥的ALDH2基因多態(tài)性試劑。我國人群中ALDH2*2等位基因的攜帶率為30-50%,白種人和黑人幾乎不攜帶，導(dǎo)致境外臨床試驗數(shù)據(jù)可能不含有ALDH2*2等位基因陽性病例。申請人應(yīng)在我國境內(nèi)或境外補充該等位基因的陽性病例，以滿足我國臨床試驗有關(guān)陽性例數(shù)的要求。疾病特征的差異境內(nèi)外疾病患病率、病原體感染率、疾病分型、疾病病因等的差異可能導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異。例7：疾病患病率和病原體感染率等的差異。疾病篩查類試劑受此因素影響較大,如人乳頭瘤病毒（HPV）核酸篩查試劑。該類試劑用于鑒別具有高級別宮頸病變風(fēng)險的人群，其臨床試驗數(shù)據(jù)受適用人群中宮頸癌患病率、HPV各亞型感染率及其導(dǎo)致宮頸癌病變的風(fēng)險程度等多種因素的顯著影響。境內(nèi)外人群中宮頸癌的總體患病率和不同年齡段等亞組人群的患病率明顯不同，并且不同病變程度宮頸癌等亞組人群中HPV亞型的感染率也明顯不同。例如，在細(xì)胞學(xué)正常人群中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV16/52/31/53/18,我國則為HPV52/16/58/33/18；在低級別宮頸上皮內(nèi)瘤樣變患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV16/52/51/31/53,我國則為HPV16/18/58/52/33;在高級別宮頸上皮內(nèi)瘤樣變患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV16/52/31/58/33，我國則為HPV16/18/58/52/33；在宮頸癌患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV16/18/45/33/58，我國則為HPV16/18/31/52/58。因此，對于HPV核酸篩查試劑，上述差異可能造成境內(nèi)外臨床試驗受試人群的明顯差異，導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的顯著差異。針對該類篩查試劑，申請人原則上應(yīng)在境內(nèi)補充臨床試驗。否則，應(yīng)提供充分證據(jù)，證明境外臨床試驗的受試人群可代表我國適用人群。例8:疾病病因和疾病分型等的差異。對于食管癌和肝癌等多種腫瘤，不同人種在腫瘤病因、發(fā)病部位、病理特征和不同亞型分布等方面存在明顯差異。例如，我國食管癌的主要病因是致癌性亞硝胺和某些真菌，而歐美食管癌的主要病因則為肥胖、胃食管反流和巴雷特食管；我國食管癌中鱗癌占95%，而歐美鱗癌只占30%；我國食管癌好發(fā)于上中段食管，而歐美食管癌多發(fā)于食管下1/3段。我國肝癌主要與HBV感染有關(guān)，而歐美則主要與HCV感染和酒精有關(guān)。另外，我國肝癌患者與歐美肝癌患者在流行病學(xué)、分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及分期上也具有明顯差異。因此，對于預(yù)期用于食管癌或肝癌等的輔助診斷試劑，上述差異可能造成境內(nèi)外臨床試驗受試人群的顯著差異，導(dǎo)致境外臨床試驗數(shù)據(jù)不能外推至我國人群。申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品具體特點（如：檢測靶標(biāo)等）進(jìn)行充分分析，確認(rèn)境外臨床試驗受試人群是否可代表我國適用人群。如有必要，應(yīng)在境內(nèi)補充臨床試驗。受試人群中病原體流行情況的差異針對病原體檢測試劑，境內(nèi)外受試人群中病原體流行情況的差異可能造成境外臨床試驗所驗證的病原體不能代表境內(nèi)病原體的全部特征，導(dǎo)致境外臨床試驗數(shù)據(jù)無法支持申報產(chǎn)品在我國人群的使用。例9:境內(nèi)外病原體流行基因型的差異。例如，乙型肝炎病毒（HBV）基因分型試劑，用于輔助醫(yī)療專業(yè)人員了解患者的乙型肝炎病毒基因型別，以便確定適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。HBV分為10種基因型（A~J）,且HBV基因型的分布存在人種和地域差異。我國常見基因型為B和C型，部分地區(qū)存在少數(shù)D型，黑種人中常見基因型為A、E和D型，白種人常見基因型為A和D型，基因型F是美洲愛斯基摩人的優(yōu)勢基因型，基因型G主要分布在西方國家，基因型H在墨西哥的高加索和蒙古人種中占主導(dǎo)地位，而基因型I和J則主要在亞洲人中發(fā)現(xiàn)。因此，申請人應(yīng)關(guān)注申報產(chǎn)品聲稱的可檢出基因型及境外臨床試驗所驗證的基因型是否涵蓋我國流行基因型，各基因型數(shù)量是否滿足我國技術(shù)審評的要求。如未涵蓋或不滿足，申請人應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補充臨床試驗。例10:境內(nèi)外病原體流行菌種的差異。例如，用于對血液樣本中細(xì)菌和酵母菌等進(jìn)行培養(yǎng)和定性檢測的血培養(yǎng)瓶。境內(nèi)外感染患者血液樣本中的臨床常見病原體種類可能不同，導(dǎo)致境外臨床試驗所檢出的菌種不能完全覆蓋我國臨床常見的病原體菌種。另外，境內(nèi)外臨床常見菌種流行率可能存在差異，針對某些在境內(nèi)流行率較高、但在境外流行率低的菌種，境外臨床試驗檢出的菌種數(shù)量可能不足以驗證申報產(chǎn)品對我國境內(nèi)流行菌種的檢測性能。申請人應(yīng)關(guān)注申報產(chǎn)品聲稱的可檢出的病原體菌種及境外臨床試驗所覆蓋的菌種是否涵蓋了我國常見病原體流行菌種，各菌種數(shù)量是否滿足我國技術(shù)審評的要求。如未涵蓋或不滿足，申請人應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補充臨床試驗。例11:境內(nèi)外病原體耐藥流行菌種的差異。例如，病原體耐藥基因檢測試劑。境外臨床試驗所檢出的耐藥菌種基因型可能不能完全覆蓋我國臨床常見的病原體耐藥菌種基因型。例如，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制之一是產(chǎn)生碳青霉烯酶。碳青霉烯酶包括A、B和D三大類，每大類又分成各亞型。我國耐碳青霉烯類抗生素肺炎克雷伯菌主要產(chǎn)生KPC-2基因型碳青霉烯酶，西方國家則主要產(chǎn)生KPC-3基因型。申請人應(yīng)關(guān)注境外臨床試驗所覆蓋的耐藥菌種基因型是否涵蓋我國病原體常見耐藥流行菌種基因型，各菌種基因型數(shù)量是否滿足我國技術(shù)審評的要求。如未涵蓋或不滿足，申請人應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補充臨床試驗。.與我國具體產(chǎn)品指導(dǎo)原則的差異申請人還應(yīng)關(guān)注境外臨床試驗設(shè)計等是否滿足我國相關(guān)產(chǎn)品指導(dǎo)原則的具體要求，如不滿足，應(yīng)詳細(xì)闡明理由，并提供詳細(xì)的研究資料，證明境外臨床試驗設(shè)計的合理性，必要時應(yīng)在境內(nèi)或境外補充臨床試驗。例12:我國《結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群耐藥基因突變檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求，結(jié)核分枝桿菌耐藥基因突變檢測試劑，如選擇藥敏表型作為臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，還需對所有耐藥/陽性樣本采用分子生物學(xué)方法進(jìn)行驗證，以明確引起耐藥的具體突變類型，驗證申報產(chǎn)品對耐藥基因突變的檢測性能。.其他可能的差異對于某些產(chǎn)品，境內(nèi)外臨床試驗的統(tǒng)計分析可能存在差異，導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異。申請人應(yīng)根據(jù)我國相關(guān)要求進(jìn)行統(tǒng)計分析。境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)的差異可能源于空間的差異、時間跨度的差異及人群的差異。申請人可參考本指導(dǎo)原則所述臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵要素的思路，并結(jié)合附1“差異分析導(dǎo)圖”所述路徑，進(jìn)行差異分析。三、針對境內(nèi)外差異的處理申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況，詳細(xì)分析境內(nèi)外臨床試驗可能存在的各種差異，確認(rèn)境外臨床試驗數(shù)據(jù)是否滿足我國注冊申報臨床試驗的相關(guān)要求、是否能夠充分支持申報產(chǎn)品在我國注冊申報的預(yù)期用途。如經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，境外臨床試驗數(shù)據(jù)滿足我國注冊申報臨床試驗的相關(guān)要求，充分支持申報產(chǎn)品在我國注冊申報的預(yù)期用途，則可將境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為在我國注冊申報的充分臨床證據(jù)。如經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，境外臨床試驗數(shù)據(jù)無法完全滿足我國注冊申報臨床試驗的相關(guān)要求，不能充分支持申報產(chǎn)品在我國注冊申報的預(yù)期用途，則可將境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為在我國注冊申報的部分臨床證據(jù)，申請人應(yīng)視情況在我國境內(nèi)或境外補充臨床試驗，也可在我國境內(nèi)按要求開展完整的臨床試驗。四、使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)的相