特殊人群的藥物治療

關(guān)于特殊人群的藥物治療什么是特殊人群？老年人妊娠期及哺乳期婦女嬰幼兒及小兒第2頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)老年人與安全用藥一、概述全球186個國家有68個已進入老年型社會；預(yù)計2020年全球60歲以上老年人達10億；中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復(fù)雜性，使老年人合理用藥的研究和實踐成為必需。第3頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二、老年人生理改變1、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變神經(jīng)沖動傳遞速度減慢、腦血流量減少，腦代謝明顯降低，腦耗氧率下降，腦血管阻力增加。2、心血管系統(tǒng)功能的改變老年人易發(fā)生直立性低血壓腎與肝的血流減少（從30歲至80歲下降18%）3、呼吸系統(tǒng)功能的改變減弱第4頁,共90頁，2024年2月25日，星期天4、消化系統(tǒng)功能的改變排空減慢，消化力減弱5、泌尿系統(tǒng)功能的改變腎小球濾過功能下降腎小管的分泌能力和重吸收能力亦下降6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的改變老年人對葡萄糖和胰島素的耐受力均下降

7、免疫功能下降第5頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（1）城市：高血壓、冠心病、高血脂血癥、慢性支氣管炎、腦血栓病、糖尿病及惡性腫瘤等。

農(nóng)村:慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性胃炎、消化性潰瘍、風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。（2）導(dǎo)致老年人死亡的主要疾病按系統(tǒng):心血管疾病、惡性腫瘤、腦血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾?。话磫蝹€疾病:惡性腫瘤、冠心病、肺心病、腦血管栓形成及腦出血。三、老年人易患疾病第6頁,共90頁，2024年2月25日，星期天(1)吸收

胃PH值升高：遇酸不穩(wěn)定藥物失活減少胃腸道血流減少：藥物吸收減慢、減少胃腸道粘膜萎縮：吸收減少胃張力和運動性降低：達峰時間延長，AUC不變四、老年期藥動學(xué)特點速度程度第7頁,共90頁，2024年2月25日，星期天(2)分布

肌肉減少，脂肪增加：

脂溶性藥物分布增加，消除減慢,如地西泮、利多卡因等;水溶性藥物血中濃度增加,如水楊酸鈉、苯妥英鈉、嗎啡、鈣拮抗劑等。

血漿蛋白減少，結(jié)合力下降（下降約20%）:

與蛋白高度結(jié)合的藥物在血漿內(nèi)的游離部分增加。高血漿蛋白結(jié)合率的藥物如華法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英鈉、普萘洛爾、奎尼丁、洋地黃毒苷等。

第8頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

1.機體組成成分變化的影響機體組分的變化━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━組分25歲75歲變化率(％)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━組織

40％47％+17.5

脂肪15％30％+100

骨8％5％-16.7

其他組織17％12％-29體液

60％53％-11.7

細胞內(nèi)液40％33％-17.5

細胞外液20％20％0

血液8％7.5％-6.2血漿白蛋白

40g/L30g/L-25━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第9頁,共90頁，2024年2月25日，星期天(3)代謝

肝實質(zhì)減少，代謝酶活力下降，藥物代謝減慢

老年人使用巴比妥類、地西泮、苯妥英鈉、阿替洛爾等藥物時，由于經(jīng)肝代謝減慢、半衰期延長，血藥濃度增高，易出現(xiàn)毒性。有些藥物必須經(jīng)過肝轉(zhuǎn)化才具有藥理作用，如可的松，老年人選氫化可的松。第10頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

生物轉(zhuǎn)化的第一步（氧化、還原、水解）過程隨年齡增長而減慢。如青壯年異戊巴比妥鈉的氧化約25%，老年人為13%；用等量異戊巴比妥鈉，老年人血藥濃度較青年人約高1倍。青年人保太松的半衰期為81h，老年人為105h。第11頁,共90頁，2024年2月25日，星期天

生物轉(zhuǎn)化的第二步(結(jié)合)過程無明顯變化；

如老年人對異煙肼的乙酰化作用不因年齡增加而改變，對氯羥安定、去甲羥安定、撲熱息痛的葡萄糖醛酸化作用僅略有下降。第12頁,共90頁，2024年2月25日，星期天主要經(jīng)肝代謝的藥物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━利多卡因心得安保泰松氨基比林苯巴比妥異煙肼氨茶堿嗎啡安定柳胺芐心定度冷丁丙咪嗪硝酸酯類━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

第13頁,共90頁，2024年2月25日，星期天(4)排泄

腎血流量和腎小球濾過率減少，腎清除藥物能力下降。老年人使用主要以原型經(jīng)腎排泄的藥物如氨基糖苷類抗生素、苯巴比妥、頭孢菌素、普萘洛爾、雙胍類降糖藥物時清除減慢。血藥濃度增加，易蓄積中毒。

血肌酐，肌酐清除率

第14頁,共90頁，2024年2月25日，星期天主要經(jīng)腎排泄的藥物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氨基甙類抗生素萬古霉素可樂寧青霉素類抗生素乙胺嘧啶利尿藥四環(huán)素TMP氯喹地高辛頭孢菌素類抗生素西米替丁普魯卡因胺磺胺嘧啶乙胺丁醇新斯的明━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

如老年人肌注青霉素２０萬單位后１.５小時，７１～８０歲組的藥物血濃是１５～３０歲組的３倍。第15頁,共90頁，2024年2月25日，星期天五、

老年期藥效學(xué)特點1.神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變對藥物效應(yīng)的影響腦萎縮、神經(jīng)遞質(zhì)和相應(yīng)的受體↓，記憶力下降，常發(fā)生誤服漏服現(xiàn)象，影響藥物的療效。老年人對中樞抑制藥反應(yīng)敏感，能引起更多的不良反應(yīng)，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥類、抗膽堿藥、利血平、氯丙嗪、鎮(zhèn)痛藥和非甾體類抗炎藥。第16頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2．心血管系統(tǒng)功能改變對藥物療效的影響心功能下降，各器官供血下降，機體對內(nèi)外環(huán)境變化的反應(yīng)性降低。心臟的β受體數(shù)量減少，反應(yīng)性降低，對α受體敏感性卻提高，使β/α比例下降，因此給予擴血管藥、利尿藥易產(chǎn)生體位性低血壓；使用升壓藥物有血管破裂危險。血流緩慢，血液粘稠度增加，又易致小血栓形成。第17頁,共90頁，2024年2月25日，星期天老年機體對洋地黃等強心苷類藥物反應(yīng)敏感，尤其伴有腎功能減退易致出現(xiàn)藥物中毒。對抗心律失常藥物反應(yīng)也有變化，如奎尼丁對起博點的抑制作用隨年齡的增加而加強，對心室肌的抑制作用則隨年齡增加而減弱。3．老年內(nèi)分泌改變對藥物效應(yīng)影響激素、受體減少，效應(yīng)也發(fā)生相應(yīng)的改變。第18頁,共90頁，2024年2月25日，星期天六、老年人藥源性疾病據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年齡超過60歲的老人；易發(fā)生藥源性疾病原因：劑量偏大,個體差異大多病及多藥物治療:1-5種藥物，ADR3.4%；

6種以上增加至24.7%

依從性差：用藥依從性僅59%第19頁,共90頁，2024年2月25日，星期天老年人藥源性疾病常見癥狀

過敏反應(yīng)：免疫系統(tǒng)和功能改變，易發(fā)生直立性低血壓：壓力感受器敏感性降低，吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥，利尿藥，血管擴張藥和苯二氮類藥物時

第20頁,共90頁，2024年2月25日，星期天腎毒性：老年人由于腎動脈硬化、腎血流減少、腎單位數(shù)量及大小減少，使得腎功能有所減退，不僅使許多經(jīng)腎排泄的藥物易產(chǎn)生蓄積中毒，而且許多藥物會對腎造成損害。

如氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、多粘菌素、頭孢菌素、抗

癌藥物、非甾體抗炎藥物等，一旦選用則應(yīng)減量或延長間隔時間并密切監(jiān)測腎功能的變化。心律失常：竇房結(jié)內(nèi)起搏細胞數(shù)日減少，竇房結(jié)內(nèi)固有節(jié)律性降低，心室中隔上部纖維化引起傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。

第21頁,共90頁，2024年2月25日，星期天七、老年人用藥的注意點：有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風(fēng)險比不理想，即不良反應(yīng)的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數(shù)低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2第22頁,共90頁，2024年2月25日，星期天給藥方案：多藥合用、給藥次數(shù)頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應(yīng)盡量減少老年人用藥的數(shù)目及用藥次數(shù)，以增加依從性；藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項重大經(jīng)濟負擔(dān)，優(yōu)先使用相對廉價藥品。病人依從性：用藥次數(shù)、劑量和間隔時間不能隨意變動，更不能隨意加服其他藥。第23頁,共90頁，2024年2月25日，星期天老年人疾病較多，難以區(qū)分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應(yīng)，因而對藥物不良反應(yīng)的診斷和處理更為復(fù)雜。例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓皮質(zhì)激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿病第24頁,共90頁，2024年2月25日，星期天用藥原則：

（1）用藥應(yīng)有合理的指征；（2）藥物劑量個體化：衰老進程和個體差異較大；（3）小劑量開始治療（特別對于治療指數(shù)低的藥物），注意監(jiān)測血藥濃度；（4）警惕藥物相互作用，了解病人服用的其他藥物；（5）簡化治療方案，設(shè)定合理的服藥時間并減少服藥次數(shù)。八、老年人用藥的原則第25頁,共90頁，2024年2月25日，星期天九、老年人常用藥物舉例抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平、非洛地平等）首選，后者可減少老年人心血管事件發(fā)生率，若伴心絞痛則更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛風(fēng)發(fā)病率高，應(yīng)注意利尿劑藥物帶來的低血鉀、高血糖及高尿酸血癥；抗心律失常藥：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，劑量須降低（0.125mg/d）并監(jiān)測血清地高辛水平。第26頁,共90頁，2024年2月25日，星期天抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，>75歲老年人使用華法林易發(fā)生腦出血，需降低負荷劑量（<7.5mg/d）和維持劑量（<5mg/d）；抗帕金森病藥：老年病人左旋多巴清除率降低，對直立性低血壓和意識模糊反應(yīng)敏感，建議早期使用多巴胺受體激動藥并減少左旋多巴用量，從而避免和延緩并發(fā)癥。九、老年人常用藥物舉例第27頁,共90頁，2024年2月25日，星期天精神病藥：老年病人敏感性增加，抗精神病藥的起始劑量約為成人劑量的1/4；老年人對新型非典型性抗精神病藥，如奧氮平耐受良好。鎮(zhèn)靜催眠藥：老年人對巴比妥類敏感性增高，盡可能不用；

苯二氮草類，雖亦有宿醉現(xiàn)象、藥物依賴性等不良反應(yīng)，但安全范圍較大，老年人適用。老年人慎用長效苯二氮卓類（如氯硝安定），可出現(xiàn)體內(nèi)蓄積和毒性增加，導(dǎo)致記憶力、智力損害和共濟失調(diào)而發(fā)生跌倒和骨折；抗抑郁藥：老年人對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的肝臟消除能力降低，起始劑量應(yīng)減少為50%；第28頁,共90頁，2024年2月25日，星期天降血糖藥：磺脲類引起低血糖反應(yīng)的風(fēng)險隨著年齡增加而增加。非甾體類抗炎藥：可引起老年人不可逆性腎損傷，監(jiān)測血清肌酐水平；COX-2抑制劑對老年病人較安全?？咕帲豪夏耆丝咕幬锏氖褂迷瓌t基本同年輕人，但必須考慮細菌生態(tài)學(xué)和腎功能降低的影響。第29頁,共90頁，2024年2月25日，星期天思考題1、老年人藥動學(xué)的特點是什么？2、簡述老年人用藥的基本原則。第30頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)妊娠期及哺乳期用藥孕婦用藥的統(tǒng)計情況，平均3-4種，甚至可達10種：焦慮、煩燥—鎮(zhèn)靜、安眠藥環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆—保胎藥感染、感冒—抗生素妊娠高血壓—降壓、利尿藥妊娠糖尿病—降糖藥第31頁,共90頁，2024年2月25日，星期天孕婦用藥著名的“反應(yīng)?！笔录?0世紀60年代，著名的“反應(yīng)?！笔录?，動物無致死量，“無毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應(yīng)，1961年報告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例。第32頁,共90頁，2024年2月25日，星期天“反應(yīng)?！笔录c“海豹肢”畸形第33頁,共90頁，2024年2月25日，星期天“反應(yīng)?！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應(yīng)停”風(fēng)靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請；負責(zé)審批該項申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)停”對人有非常好的催眠作用，但動物催眠效果不明顯；凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡颈黄鹊归]；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。弗蘭西斯·凱爾西第34頁,共90頁，2024年2月25日，星期天一、藥物動力學(xué)1.孕婦的藥物動力學(xué)（1）藥物的口服消化與吸收：胎盤分泌絨毛促性腺激素懷孕抑制胃酸分泌消化酶活性降低藥物在胃腸停留時間延長對藥物的口服吸收更慢而且更安全消化功能減弱惡心、嘔吐、食欲下降、喜酸第35頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）注射藥物吸收：

血液量大大增加妊娠晚期下肢靜脈血液回流不暢影響藥物經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射的吸收胎兒和增大的子宮壓迫盆腔靜脈和髂靜脈如需快速起效者應(yīng)靜脈注射第36頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（3）藥物分布：血容量增加，最高可增加50%孕婦血漿藥物被稀釋需提高藥物需要量第37頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（4）藥物與蛋白結(jié)合：血容量增加孕婦單位體積血清蛋白含量降低低血清蛋白血癥結(jié)合型藥物減少血內(nèi)游離藥物增多到組織和胎盤的藥物增加對于蛋白結(jié)合率高的藥物而言：妊娠期用藥效率增加如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松等游離型藥物增加第38頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（5）藥物代謝：

妊娠影響藥物代謝復(fù)雜，不同的藥物可能產(chǎn)生不同結(jié)果，如代謝增加、降低或不變第39頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（6）藥物的排出：腎血流量增加25-50%孕婦藥物從腎臟的排泄加速腎小球濾過慮增加50%第40頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2.胎盤與藥物轉(zhuǎn)運（1）轉(zhuǎn)運部位：幾乎所有藥物都能透過胎盤，轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，也能從胎兒轉(zhuǎn)運到母體，轉(zhuǎn)運部位在胎盤的血管合體膜（VEM）。胎盤絨毛面積成正比藥物交換的速度藥物轉(zhuǎn)運加速胎盤厚度成反比妊娠晚期VEM厚度為早期1/10絨毛面積約為中期12倍第41頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）影響因素：分子量小血漿蛋白結(jié)合率低非離子化程度高脂溶度高容易透過胎盤2.胎盤與藥物轉(zhuǎn)運非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（iontrapping）。第42頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（1）藥物吸收：3、胎兒藥理特點主要通過胎盤其次吞咽羊水（5-70ml/小時）皮膚吸收第43頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）藥物分布：正常時藥物在胎兒體內(nèi)分布與胎兒血液循環(huán)一致缺氧時分布于血流量大的腦和肝臟主要分布于腦第44頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（3）藥物代謝和排泄：腎臟發(fā)育不完全對藥物解毒能力低通過胎盤經(jīng)母體排泄和解毒藥物肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全排泄緩慢易蓄積中毒易中毒胎兒第45頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二.藥物的不良影響（1）藥物的性質(zhì)：脂溶性高易透過胎盤離子化程度高不易透過胎盤分子量小易透過胎盤第46頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）藥物的劑量：劑量大重復(fù)使用持續(xù)時間長造成胎兒損害，甚至死亡第47頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（3）藥物的親和性：由于遺傳異質(zhì)的存在，人與人之間，人與動物之間的藥物親和性可能存在很大差異。如“反應(yīng)?！笔录?，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；第48頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（4）用藥時胎齡：受精后2周內(nèi)全或無胚胎早期死亡、流產(chǎn)不受影響、繼續(xù)發(fā)育受精后3-8周內(nèi)致畸高度敏感期形態(tài)異常，形成畸形9周以后功能完善期生長受限、低體重和功能行為異常第49頁,共90頁，2024年2月25日，星期天三、妊娠期用藥原則（1）生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時需詢問末次月經(jīng)及是否懷孕；（2）用藥需有明確適應(yīng)癥，如非必要，盡量不用；（3）明確妊娠周數(shù)，最好能在妊娠足4個月后開始用藥；（4）杜絕孕婦自服藥；（5）孕婦患病，必須服藥時，應(yīng)選取有效且對胎兒安全的藥物，根據(jù)FDA分級ABCDX級；（6）盡量避免使用新藥（7）早孕期間服用過明顯致畸的藥物應(yīng)考慮終止妊娠第50頁,共90頁，2024年2月25日，星期天FDA將藥品安全性分類：A：在早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險(并在中、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù))，可能對胎兒的傷害極小。

分類A等級的藥物極少，維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A，每日劑量2萬IU，即可致畸，而成為X類藥物。第51頁,共90頁，2024年2月25日，星期天B：在動物生殖試驗中并未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組，或?qū)游锷吃囼烇@示有副反應(yīng)(較不育為輕)，但在早孕婦女中并不能肯定其副反應(yīng)(并在中、晚期妊娠亦無危險的證據(jù))

。分類B等級的藥物亦不很多，日常用的抗生素如所有的青霉素族及絕大多數(shù)的頭孢菌素類藥物都是B類藥物。第52頁,共90頁，2024年2月25日，星期天C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕婦研究中無可以利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予。分類C等級的藥物是較多的。這一類藥物或者問世時間不夠長或者較少在孕婦中應(yīng)用，主要在早期妊娠對胎兒是否會造成損害尚無報道，故難以有比較確切的結(jié)論。第53頁,共90頁，2024年2月25日，星期天D：對人類胎兒的危險有肯定的證據(jù)，但盡管有害，對孕婦需肯定其有利，方予應(yīng)用(如對生命垂危或疾病嚴重而無法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無效)?？鼓[瘤藥幾乎都是D類藥。

第54頁,共90頁，2024年2月25日，星期天X：動物或人的研究中已證實可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗知其對胎兒有危險，對人或?qū)烧呔泻?，而且該藥物對孕婦的應(yīng)用，其危險明顯地大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。在常用藥物中此類藥物并不多，但因致畸率高，或?qū)μ何：艽?，孕前期及孕期禁用。此中最為出名的是酞胺哌啶?反應(yīng)停)；過去人們常用的性激素已烯雌酚，上個世紀的50年代初曾被用以治療先兆流產(chǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子代的女性在6～26歲間可以發(fā)生陰道腺病或陰道透明細胞癌，其后果是嚴重的，故屬X類藥。維生素A大劑量口服也可致畸，也是X類藥物。第55頁,共90頁，2024年2月25日，星期天妊娠期禁忌的中成藥

妊娠期禁用的中成藥包括：速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、心可舒片、麝香保心丸、諾迪康、蘇合香丸、冠心蘇合丸、小青龍顆粒、牛黃解毒片、木瓜丸、小金丸、小活絡(luò)丸、開胸順氣丸、木瓜丸、七厘散、九氣拈痛丸、大黃蟄蟲丸、當(dāng)歸龍薈丸、紫雪、活血止痛散、益母草膏、跌打丸等。第56頁,共90頁，2024年2月25日，星期天四、妊娠期用藥注意點(1)妊娠期用藥，盡可能選擇A和B類藥，避免多個藥物處方。(2)不要只考慮到用藥，應(yīng)該把注意力集中到疾病上，因為疾病可以給母親和胎兒帶來更多的危險，如糖尿病、子宮內(nèi)膜感染、癲癇的驚厥發(fā)作也有致畸可能。(3)要注意早期妊娠是胎兒身體各部分及器官的分化階段，藥物致畸容易發(fā)生在此階段，中、晚期妊娠用藥的安全性增加，但某些藥物，例如乙醇，對胎兒的危害特別是神經(jīng)系統(tǒng)，是貫穿妊娠整個階段的。第57頁,共90頁，2024年2月25日，星期天第58頁,共90頁，2024年2月25日，星期天藥物致畸時間畸形表現(xiàn)抗癌藥甲氨蝶呤妊娠早期頭部畸形、流產(chǎn)（無腦兒、腦積水、腭裂）白消安妊娠早期多發(fā)性畸形苯丁酸氮芥妊娠早期腎、輸尿管缺損巰嘌呤妊娠早期腦積水、腦膜膨出、兔唇、腭裂環(huán)磷酰胺妊娠早期四肢缺陷、腭裂、外耳缺陷激素類藥已烯雌酚妊娠期間女胎出生后的陰道腺癌、男胎尿道不正常及女胎男性化睪酮、孕酮妊娠期間女胎男性化、陰蒂增大、陰唇陰囊融合可的松妊娠早期腭裂、死產(chǎn)、早產(chǎn)無腦畸形抗甲狀腺藥甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑等妊娠期間胎兒智力低下四環(huán)素類四環(huán)素等妊娠期間先天性白內(nèi)障、手指或肢體短小、牙齒黃染、假性腦腫瘤或死胎鎮(zhèn)靜安定藥沙利度胺妊娠早期短肢畸形、心臟及聽器缺陷、肛門閉鎖第59頁,共90頁，2024年2月25日，星期天五、哺乳期藥理特點案例：貴州省某醫(yī)院，母親生育胎兒平產(chǎn)過程中實施外陰側(cè)切術(shù)，術(shù)后使用可待因鎮(zhèn)痛，并持續(xù)母乳喂養(yǎng)

13天后，嬰兒死亡第60頁,共90頁，2024年2月25日，星期天可能原因：可待因經(jīng)母親肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進入乳汁嬰兒吸吮呼吸抑制死亡母親很可能為藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者哺乳期藥理特點第61頁,共90頁，2024年2月25日，星期天哺乳期藥理特點

哺乳兒每天可吸吮乳汁800-1000ml，而幾乎所有藥物均可通過血漿乳汁屏障轉(zhuǎn)運至乳汁。（1）藥物濃度：乳汁中藥物高峰與母親血藥高峰可不一致，一般比血藥高峰晚出現(xiàn)30-120分鐘，消散時間延長；（2）脂溶性：脂溶性強的非離子型藥物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳兒吸收；而水溶性藥物難以向乳汁轉(zhuǎn)運；（3）血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合后難以透過生物膜進入乳汁，故蛋白結(jié)合率高而游離型藥物少的磺胺、苯唑西林等難以向乳汁轉(zhuǎn)運；第62頁,共90頁，2024年2月25日，星期天哺乳期藥理特點（4）分子量大?。悍肿恿?lt;200的藥物，如酒精、嗎啡、四環(huán)素等可單純擴散進入乳汁，而胰島素、肝素等高分子化合物難以向乳汁轉(zhuǎn)運；（5）母體因素：母體乳汁中脂肪過多，有利于脂溶性藥物向乳汁轉(zhuǎn)運；母體若腎功能不全，對藥物解毒和排泄能力降低，乳汁中的藥物也將相應(yīng)增多。第63頁,共90頁，2024年2月25日，星期天哺乳期用藥原則1、關(guān)注嬰兒乳汁攝取藥量：如希望盡可能減少嬰兒吸收藥量，應(yīng)在哺乳后用藥，并盡可能推遲下次哺乳時間2、選擇適當(dāng)藥物3、注意可能引起過敏反應(yīng)藥物4、盡量避免使用新藥5、重視社會性藥物影響：酒精、尼古丁等；農(nóng)藥第64頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（五）孕婦常用藥物的選擇★1.抗感染藥物青霉素類，頭孢菌素類、紅霉素、林可霉素在孕期使用多無妨礙，對胎兒無明顯副作用。四環(huán)素類：對孕婦可損害肝臟和腎臟。對胎兒的損害更多，孕早期用藥可引起肢芽發(fā)育不全和小肢畸形，孕16周后用藥可影響胎兒骨髂發(fā)育，還可使乳牙發(fā)黃、牙釉質(zhì)發(fā)育不全。故是孕期禁用的抗生素。第65頁,共90頁，2024年2月25日，星期天鏈霉素及其他氨基糖甙類：對胎兒聽神經(jīng)都有不同程度的損害，其中以鏈霉素的危害最大，其順序為鏈>卡那>丁氨卡那>慶大。氯霉素類：本身毒性較大，且因肝臟缺少葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，解毒功能低下；腎臟排泄功能低下，易積蓄中毒?？砂l(fā)生以呼吸功能不全、紫紺、腹脹為特點的灰嬰綜合征。故在孕晚期估計將于1~2天周內(nèi)分娩者不宜應(yīng)用?；前奉愃帲狠^易進入胎兒體內(nèi)，孕早、中期用藥對胎兒無毒性反應(yīng)。孕晚期用藥，可使胎兒體內(nèi)已和蛋白結(jié)合的膽紅素游離，使血中游離膽紅素增高。第66頁,共90頁，2024年2月25日，星期天抗結(jié)核藥：均有輕度致畸作用。利福平和乙胺丁醇危險性較大?？拐婢帲褐泼咕?、克霉唑和咪康唑未見對胎兒有明顯不良反應(yīng)。酮康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔?，故孕婦應(yīng)避免使用?？共《舅帲喝狈ρ芯看_證，阿昔洛韋對動物無致畸作用。阿糖腺苷、齊多夫定亦可用于治療全身性皰疹病毒感染及新生兒病毒性腦炎?？辜纳x藥：氯喹、奎寧均有致畸作用，奎寧可能導(dǎo)致流產(chǎn)。伯氨喹根治間日癥應(yīng)推遲至妊娠之后。甲硝唑有致畸、致癌作用，故在孕早期應(yīng)避免使用，在治療滴蟲性陰道炎時應(yīng)避免口服用藥。第67頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2．心血管系統(tǒng)藥物（1）抗高血壓藥物β受體阻斷藥：普萘洛爾有報道可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。阿替洛爾、拉貝洛爾未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，但由于拉貝洛爾可阻止新生兒的交感神經(jīng)效應(yīng)。噻嗪類利尿藥不宜用于妊娠期（致畸、水電解質(zhì)平衡失調(diào)）。鈣拮抗藥：硝苯地平近年來用于治療妊娠中、晚期高血壓病，有較好的療效，此外，對子宮平滑肌有松弛作用。硫酸鎂治療妊高征未見對胎兒有不良影響，但須嚴格控制劑量（中樞抑制，神經(jīng)肌肉接頭阻斷）。第68頁,共90頁，2024年2月25日，星期天（2）強心苷和抗心律失常藥地高辛對胎兒無不良影響，易通過胎盤，故亦可用地高辛治療控制胎兒室上性心動過速。其他抗心律失常藥如利多卡因、普魯卡因也可用于治療胎兒宮內(nèi)心動過速。第69頁,共90頁，2024年2月25日，星期天3．鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥：巴比妥類、苯二氮卓類易通過胎盤，妊娠早期應(yīng)用有致畸，分娩前給予地西泮能引起嬰兒呼吸抑制。母體長期應(yīng)用該類藥物，也可導(dǎo)致新生兒戒斷綜合癥，故應(yīng)避免習(xí)慣性使用。苯妥因致畸，胎兒的唇裂和腭裂，先天性心臟損害或小頭畸形。第70頁,共90頁，2024年2月25日，星期天4．平喘藥：氨茶堿、選擇性β2受體激動劑，如沙丁胺醇和特布他林（間羥舒喘靈）、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素。5．腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松、強的松龍、地塞米松和倍他米松。6．降血糖藥：注射胰島素。口服降糖藥磺酰脲類，療效差且有致畸報道，禁用。7．鎮(zhèn)吐藥：嚴重的妊娠嘔吐，可選用H1受體阻斷藥如異丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪，吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜等。第71頁,共90頁，2024年2月25日，星期天新生兒期:出生-28天嬰幼兒期:28天～1歲幼兒期:1歲～3歲學(xué)齡前:3歲～7歲學(xué)齡期:7歲～14歲

“兒童不是小型成人”第三節(jié)、嬰幼兒、小兒用藥兒童第72頁,共90頁，2024年2月25日，星期天一、用藥特點小兒疾病發(fā)病急，變化快，并發(fā)癥多，常有幾種疾病并存。

急性病的門診處方一般只開2～3天的藥，并囑家長要及時復(fù)診，以免病情變化而貽誤治療。

臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。第73頁,共90頁，2024年2月25日，星期天隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個體差異大。先天遺傳因素：要考慮家庭中有遺傳病史的患兒對藥物的先天性異常反應(yīng)，對家庭中有藥物過敏史者要慎用某些藥物。

第74頁,共90頁，2024年2月25日，星期天二、藥動學(xué)特點1、吸收(absorption)

皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出。第75頁,共90頁，2024年2月25日，星期天2.

分布(distribution)(1)白蛋白合成減少，游離型藥物增加。慎用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物(2)體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3)血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強。第76頁,共90頁，2024年2月25日，星期天3.

代謝(metabolism)(1)Ⅰ相酶（如細胞色素P450、細胞色素C還原酶）在出生1周后達成年人水平，Ⅱ相酶（如葡萄糖醛酸及甘氨酸結(jié)合酶）發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2)新生兒肝比重大(4%)，對新生兒藥物代謝有利。(3)游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。第77頁,共90頁，2024年2月25日，星期天4.

排泄(elimination)

(1)腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2)酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。第78頁,共90頁，2024年2月25日，星期天三、藥效學(xué)特點1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對中樞藥敏感。2.水鹽代謝易失水，對瀉藥、利尿藥耐受性差。鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長藥物。第79頁,共90頁，2024年2月25日，星期天3、內(nèi)分泌系統(tǒng)擾亂內(nèi)分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育4、免疫反應(yīng)新生兒過敏反應(yīng)少、低幼兒、兒童過敏反應(yīng)多而重第80頁,共90頁，2024年2月2