藥物代謝反應(yīng)

關(guān)于藥物代謝反應(yīng)藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個(gè)重要組成部分。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。

概述第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生。首過效應(yīng)：當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和肝臟進(jìn)行的藥物代謝。首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物轉(zhuǎn)化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物轉(zhuǎn)化。第Ⅰ相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，在酶的催化下對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。

第Ⅱ相又稱為結(jié)合反應(yīng)，將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。

藥物代謝分類第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)官能團(tuán)反應(yīng)

(functionalizationReaction)2

還原作用

(Reduction)1

氧化作用（Oxidation)3水解作用(Hydrolysis)第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、氧化作用

大多數(shù)藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催化。此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類的NADPH，細(xì)胞色素P450還原酶，血紅蛋白類的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)。其中細(xì)胞色素P450（CytochromeP450,CYP）酶最為重要。其催化羥基化反應(yīng)的過程可用下式表示：第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）一組由血紅蛋白（鐵原卟啉）偶聯(lián)單加氧酶組成，氧化過程需NADPH和分子氧參與；通過活化分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)藥物分子相結(jié)合，從而在藥物分子中引入氧；第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞色素P450催化羥基化反應(yīng)O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3DrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：１、芳環(huán)的氧化２、烯烴的氧化３、飽和烴基的氧化４、脂環(huán)的氧化５、胺的氧化６、醚及硫醚的氧化第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天１.芳環(huán)的氧化含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。

第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。若兩個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。R=H地西泮R=OH4-羥基地西泮第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如丙磺舒。第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天芳環(huán)氧化成酚羥基實(shí)際上是經(jīng)過了環(huán)氧化物的歷程。中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體，也可以與生物大分子，如DNA、RNA的親核基團(tuán)，以共價(jià)鍵結(jié)合，這就可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性。第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.烯烴的氧化烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代謝生成反式二醇化合物。

第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1致癌的分子機(jī)制。第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.飽和烴基的氧化

許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生ω-氧化、ω-1氧化和芐位氧化。第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時(shí)，如羰基的

碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。地西泮替馬西泮第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天烷烴化合物除了ω-和ω-1氧化外，還會(huì)在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。異戊巴比妥第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4．脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。醋磺己脲第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5.胺的氧化含有胺基的藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要以N-脫烴基，N-氧化，N-羥化和脫氨基等途徑代謝。仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一般來講，叔胺和含氮芳雜環(huán)（吡啶）較易代謝成穩(wěn)定的N-氧化物。第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天6.醚及硫醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。如可待因（Codeine）在體內(nèi)有8%發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天硫醚化合物的氧化途徑有三種：S-脫烴基化，脫硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫噴妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代謝分別如下式：第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、還原反應(yīng)（Reduction）1.羰基的還原醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生新的手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的S(+)異構(gòu)體還原代謝后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.硝基和偶氮化合物的還原硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺代謝物。硝基的還原是一個(gè)多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、水解反應(yīng)（Hydrolysis）含酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行。酰胺水解的速度較酯慢。

水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。利用此特性，可制作酯類前藥。第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天水解反應(yīng)第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)結(jié)合反應(yīng)

藥物分子或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合。這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)，又稱Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(PhaseⅡBiotransformation)

第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結(jié)合反應(yīng)的分類（１）葡萄糖醛酸結(jié)合（２）硫酸結(jié)合（３）乙?；Y(jié)合（４）甲基化結(jié)合（5）氨基酸結(jié)合（６）谷胱甘肽或硫基尿酸結(jié)合第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、葡萄糖醛酸結(jié)合藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見的結(jié)合反應(yīng)。第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合過程分兩步進(jìn)行。

UDPGA尿苷-5-二磷酸-

-D-葡萄糖醛酸第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天含有羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物；含羧酸的藥物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷結(jié)合物。第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天含氨基、巰基的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。

磺胺-N-葡萄糖醛酸苷丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、硫酸結(jié)合含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳香胺的藥物或代謝物可與硫酸結(jié)合。與硫酸結(jié)合的藥物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普遍。

該代謝過程主要存在于一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物及結(jié)構(gòu)與其相似藥物，如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

硫酸酯化軛合反應(yīng)PAPSPAPSPAPSPAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

沙丁胺醇硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、氨基酸結(jié)合含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。

第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗組胺藥溴苯那敏（Brompheniramine）的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合后從腎臟排出。第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物。第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天谷胱甘肽與藥物的結(jié)合過程如下：第45頁,共49頁，2024年2月25日，星期天五、乙?；Y(jié)合（Acetylation）芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合。

乙酰化反應(yīng)在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行，以乙酰輔酶A作輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。