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關(guān)于特殊人群臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)22
特殊人群的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)特殊人群是指:老年人妊娠期及哺乳期婦女新生兒及小兒第2頁,共45頁,2024年2月25日,星期天特殊人群的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)、兒童臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)33第3頁,共45頁,2024年2月25日,星期天小兒發(fā)育階段的分期小兒藥代動(dòng)力學(xué)小兒藥物治療特點(diǎn)小兒給藥途徑的選擇小兒用藥計(jì)量的計(jì)算小兒藥物選擇44第4頁,共45頁,2024年2月25日,星期天一、小兒發(fā)育階段的分期
新生兒期(從胎兒娩出-生后28天)生理和代謝處于迅速變化階段,藥物代謝隨之變化。
嬰兒期(也叫乳兒期,生后-1周歲前)
幼兒期(1-3周歲)
學(xué)齡前期(3-7周歲)55第5頁,共45頁,2024年2月25日,星期天二、小兒藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.吸收(absorption)脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好,但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射,防止?jié)B出和高滲血癥。66第6頁,共45頁,2024年2月25日,星期天2.
分布(distribution)(1)白蛋白合成減少,游離型藥物增加。 禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 內(nèi)源性配體(如膽紅素)競爭結(jié)合增強(qiáng)(2)體液量大,脂肪含量低,致水溶性藥物分布廣泛,血濃低,而脂溶性藥物血濃高。(3)血腦屏障發(fā)育不全,中樞藥作用增強(qiáng)。77第7頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3.
代謝(metabolism)(1)Ⅰ相酶在出生1周后達(dá)成年人水平,Ⅱ相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2)新生兒肝比重大(4%),對(duì)新生兒藥物代謝有利。(3)游離型藥物增加,藥物代謝代償性加快。4.
排泄(elimination)(1)腎小球數(shù)量少(30%),藥物排泄減慢。(2)酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差,易出現(xiàn)平衡失調(diào)。88第8頁,共45頁,2024年2月25日,星期天三、小兒藥物治療的特點(diǎn)對(duì)藥物的反應(yīng)因年齡而異
嗎啡對(duì)新生兒呼吸中樞的抑制作用明顯高于年長兒;在未成熟兒中,麻黃堿使血壓升高的作用卻低得多。藥物在組織內(nèi)的分布因年齡而異
巴比妥類、嗎啡、四環(huán)素在嬰幼兒腦中濃度明顯高于年長兒肝臟解毒功能
新生兒和早產(chǎn)兒,肝酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟,使藥物的半衰期延長;嬰幼兒和兒童藥物的代謝速率高于成人腎的排泄功能
新生兒特別是未成熟兒腎的排泄功能不足;嬰幼兒、兒童腎功能接近或超過成年人。先天遺傳因素
家庭中有遺傳病史、有藥物過敏史的患兒應(yīng)謹(jǐn)慎選擇藥物。99第9頁,共45頁,2024年2月25日,星期天四、小兒給藥途徑的選擇口服給藥:口服難吸收注射給藥:不宜肌肉注射給藥,靜脈注射是新生兒吸收最快、療效可靠的最常用的方法。經(jīng)皮給藥:給藥方便,注意小兒勿手摸后誤人口、眼直腸給藥:不經(jīng)肝直接進(jìn)入體循環(huán),如小兒退熱栓呼吸道給藥:吸入劑,吸收面積大,速度快;局部給藥,用于呼吸道疾病的治療和某些麻醉用藥。1010第10頁,共45頁,2024年2月25日,星期天五、小兒用藥劑量的計(jì)算方法1、按體重計(jì)算
小兒劑量=體重(kg)×每日(或每次)每千克體重所需藥量。2、按體表面積計(jì)算
適用于成人及各年齡小兒,尤其適用于抗腫瘤藥物等毒性較大、需要精確計(jì)算的藥物。
3、其他方法
按體重比例由成人劑量推算1111第11頁,共45頁,2024年2月25日,星期天六、小兒用藥原則
治療過程中要抓住主要矛盾;
病情變化及時(shí)更改治療方案;
用藥時(shí)要掌握藥物的性能、作用機(jī)制、不良反應(yīng)和適應(yīng)證;精確計(jì)算藥物劑量和選擇適當(dāng)?shù)姆椒?;合并使用的藥物不宜過多;囑咐家長及時(shí)復(fù)診以免病情變化而貽誤治療。1212第12頁,共45頁,2024年2月25日,星期天1313第二節(jié)老年人臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)老年人生理、生化功能的變化
老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)老年患者用藥的基本原則老年患者常用治療藥物注意事項(xiàng)
第13頁,共45頁,2024年2月25日,星期天14141、老年人生理生化功能的變化①機(jī)體組成:體內(nèi)水分減少,肌肉組織逐漸減少,相對(duì)脂肪含量增加。②神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)細(xì)胞和腦重量減少,神經(jīng)沖動(dòng)傳遞速度減慢。③呼吸系統(tǒng):肺功能呈進(jìn)行性減退,肺活量減少。④循環(huán)系統(tǒng):心輸出量減少,血管彈性降低,血壓升高,心率減慢。⑤消化系統(tǒng):胃液和消化酶分泌減少,胃腸蠕動(dòng)減慢,胃腸血流量減少,消化能力減弱。第14頁,共45頁,2024年2月25日,星期天15151、老年人生理生化功能的變化⑥肝臟:肝組織重量隨年齡增長而減少,肝血流量每年降低0.3%-1.5%,肝微粒體的氧化功能下降,細(xì)胞色素P450含量下降⑦腎功能:腎重量隨年齡增加而減輕;65歲老年人的腎血流量僅及青年人的40%一50%;腎小球?yàn)V過率下降,50—90歲腎小球?yàn)V過率下降50%.⑧內(nèi)分泌系統(tǒng):性腺功能降低,肌肉萎縮,骨質(zhì)疏松,激素受體數(shù)量減少,對(duì)激素的反應(yīng)性降低。。
第15頁,共45頁,2024年2月25日,星期天16161、老年人生理生化功能的變化⑨免疫系統(tǒng):胸腺蛻變和萎縮,致使胸腺激素水平下降,免疫系統(tǒng)功能下降,自身免疫抗體出現(xiàn)頻率較高,易發(fā)生自身免疫性疾病.第16頁,共45頁,2024年2月25日,星期天17172、老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)
一、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)11.吸收(absorption)
吸收少、慢而持久 胃酸分泌減少 胃排空速度、腸蠕動(dòng)減慢
胃腸、肝血流量減少(首過消除減慢)減弱)第17頁,共45頁,2024年2月25日,星期天(一)胃酸缺乏老年人胃壁細(xì)胞功能減退,胃酸分泌減少,導(dǎo)致胃液的pH值升高。一些口服劑型的崩解速度延緩,溶出度降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解離度增加而使吸收減少。而對(duì)胃酸不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。第18頁,共45頁,2024年2月25日,星期天(二)胃排空速度減慢大多數(shù)藥物在小腸吸收,老年人胃排空減慢,使藥物進(jìn)入小腸的時(shí)間延遲,血藥達(dá)峰時(shí)間延遲,峰濃度下降。這主要見于固體劑型,液體劑型藥物不受此影響。如左旋多巴,在胃內(nèi)停留時(shí)間延長,可使有效吸收減少。在近端小腸吸收的藥物,胃排空減慢,可使吸收增加。第19頁,共45頁,2024年2月25日,星期天(三)胃腸及肝臟血流量減少
主要由于心排出量減少而使胃腸道和肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減少。如有心功能不全將會(huì)使這一影響更加明顯。心功不全時(shí)將明顯影響地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。相反有首過消除效應(yīng)的藥物如普萘洛爾,可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應(yīng),使血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。
第20頁,共45頁,2024年2月25日,星期天21212、老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)2.2.
分布(distribution)
水溶性分布少,脂溶性分布廣,結(jié)合型減少 機(jī)體組成成分改變:水分減少、脂肪增加 血漿蛋白改變:白蛋白合成
,
1酸性糖蛋白(弱酸性、中性藥物)(弱堿性藥物)
主要影響高血漿蛋白結(jié)合率(>80%)藥物第21頁,共45頁,2024年2月25日,星期天22222、老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)3.代謝(metabolism)藥物代謝減慢 肝血流量減少 肝體積減小,數(shù)目減少 肝藥酶活性降低,肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱用藥量應(yīng)為年輕人的1/3~1/2肝功能正常代謝功能正常第22頁,共45頁,2024年2月25日,星期天23232、老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)
4.排泄(elimination)排泄減慢
腎體積縮?。?0%) 腎小球數(shù)目減少(30%~50%) 腎血流量降低(50%~60%)
主要經(jīng)腎排泄藥物,需減量或延長給藥間隔時(shí)間第23頁,共45頁,2024年2月25日,星期天24242、老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)二、藥效學(xué)特點(diǎn)心血管系統(tǒng)變化:心輸出量、心臟指數(shù)及動(dòng)脈順應(yīng)性降低,壓力感受器敏感性降低,對(duì)利尿藥和降壓藥敏感,易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化:腦萎縮,腦細(xì)胞數(shù)目減少,腦血流量降低,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱,中樞興奮藥作用減弱,中樞抑制藥作用增強(qiáng)。第24頁,共45頁,2024年2月25日,星期天25252、老年人藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的特點(diǎn)二、藥效學(xué)特點(diǎn)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化:受體減少,激素水平降低(如性激素、糖皮質(zhì)激素)。免疫功能變化:細(xì)胞免疫、體液免疫功能減弱。免疫功能降低使抗生素治療無效,但藥物變態(tài)反應(yīng)并未明顯減少。同化作用減弱,異化作用增強(qiáng):凝血因子合成減少,易發(fā)生藥物所致自發(fā)性出血。骨鹽代謝增強(qiáng),易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。 第25頁,共45頁,2024年2月25日,星期天2626三、老年患者用藥的基本原則
慎重區(qū)別疾病發(fā)生的主觀和客觀影響因素,要全面綜合分析,權(quán)衡利弊緩急,做到合理用藥。(1)明確用藥目的,嚴(yán)格掌握適應(yīng)證盡可能少用藥、不用藥,合理安排精神和物質(zhì)生活(2)恰當(dāng)選擇藥物種類及劑型選用溫性藥,液體、粉劑藥,不宜用緩釋劑型第26頁,共45頁,2024年2月25日,星期天2727三、老年患者用藥的基本原則(3)用藥個(gè)體化,必要時(shí)實(shí)行藥物監(jiān)測(cè)
一般來說,用藥量宜小(3/4),間隔宜長。 監(jiān)測(cè)藥物如: 安全范圍小、毒性大的藥物 非線性動(dòng)力學(xué)特征藥物 心、肝、腎功能不全聯(lián)合用藥第27頁,共45頁,2024年2月25日,星期天2828三、老年患者用藥的基本原則(4)
控制嗜好與飲食。如煙、酒、茶、飲料、鹽對(duì)藥物作用的影響。(5)
療程不宜過長,防止藥源性疾病,必要時(shí)定期復(fù)查或隨訪。(6)控制用補(bǔ)藥,尤其療效不確切,如抗衰老藥、增智藥。第28頁,共45頁,2024年2月25日,星期天2929四、老年患者常用治療藥物注意事項(xiàng)
抗生素類:①青霉素:主要經(jīng)腎排泄,適當(dāng)減少劑量。②頭孢類:抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K,有潛在出血危險(xiǎn)。③氨基糖苷類:盡可能避免使用,因?yàn)榫哂心I毒性、耳毒性。④喹諾酮類:中樞不良反應(yīng),精神紊亂/興奮。⑤抗膽堿能藥物:排尿困,便秘,眼壓升高。鎮(zhèn)靜催眠藥:①巴比妥類:可延長中樞抑制作用或發(fā)生興奮、激動(dòng),不宜常規(guī)使用。②地西泮:中樞抑制作用更敏感,半衰期延長。③地高辛:中毒發(fā)生率隨年齡增加而增高。④嗎啡:老年人體內(nèi)清除緩慢,半衰期延長,宜產(chǎn)生蓄積作用。第29頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3030四、老年患者常用治療藥物注意事項(xiàng)
氨茶堿:老年人血漿清除率降低,與地爾硫卓合用,干擾其代謝,使血藥濃度升高,毒性增加;與大環(huán)內(nèi)醋、喹諾酮類、美西律合用清除率降低,血藥濃度升高,應(yīng)適當(dāng)減少用量或監(jiān)測(cè)血藥濃度。第30頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3131
特殊人群的臨床用藥物代謝動(dòng)力學(xué)
第三節(jié)妊娠期及哺乳期婦女第31頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3232妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)妊娠期合理用藥哺乳期婦女合理用藥第32頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3333一、母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
1.
吸收: 口服吸收慢、少、持久 胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動(dòng)減慢第33頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3434妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2、分布分布容積增加:孕婦血容量約增加,心排出量增加,體液總量平均增加8000m1血漿蛋白結(jié)合率降低:妊娠期白蛋白減少;很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù),游離型藥物比例增加,使孕婦用藥效力增高。第34頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3535妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)3、代謝妊娠期肝微粒體酶活性有所增加。
例如:苯妥英鈉等藥物羥化過程加快,可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。妊娠期高雌激素水平的影響,使膽汁郁積,藥物從肝清除速度減慢第35頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3636妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)4、排泄早期心博量↑→腎血流量↑排泄↑晚期腎動(dòng)脈受壓→腎血流量↓排泄↓第36頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3737妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)二、胎兒藥代動(dòng)力學(xué)1.
吸收 主要的三條途徑:胎盤(臍靜脈);胃腸道(羊水吞飲,羊水的腸道循環(huán));胎兒皮膚2.
分布 胎肝、腦、心臟中游離濃度高,避 免母體快速靜脈給藥
肝、腦體積大,脂性大,且20~40%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入下腔靜脈第37頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3838妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)3、代謝
部位—胎肝、腎上腺等 活性—比成人低可致某些藥物濃度高于母體,代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。4、排泄腎小球?yàn)V過率低,排泄慢水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積(如沙利度胺事件)第38頁,共45頁,2024年2月25日,星期天3939妊娠期合理用藥藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)
A類
已證實(shí)對(duì)胎兒沒有不良影響。B類
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒無危害,但沒有對(duì)人類的充分研究報(bào)道。C類
對(duì)動(dòng)物及人都無充分研究,或?qū)?dòng)物胎蓄有不良影響,但沒有對(duì)人類的觀察報(bào)告。D類
對(duì)胎兒有危害的跡象,但治療孕婦疾病發(fā)熱效益明顯地超過這些危害。癲癇藥物苯妥英鈉即為此類藥物。X類
已證實(shí)對(duì)胎兒有危害,妊娠期禁用的第39頁,共45頁,2024年2月25日,星期天4040妊娠期合理用藥二、妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥避免用尚難確定對(duì)胎兒有無不良影響的新藥;小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類和X類
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