淋巴細胞活化

關于淋巴細胞活化L1受體、輔助受體和發(fā)送信號L2T細胞活化L3B細胞活化第2頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L1受體、輔助受體和發(fā)送信號◆受體-配體相互作用淋巴細胞為執(zhí)行其功能必須被激活。在分子水平上，這意味著經(jīng)過與細胞表面受體相互作用，收到來自細胞外的信號。然后，此信號經(jīng)過細胞質(zhì)到核，誘發(fā)細胞增殖所需的基因轉(zhuǎn)錄和效應分子的合成與釋放。雖然淋巴細胞經(jīng)其抗原受體與抗原的結合（信號1）對刺激此細胞是必要的，但不夠，通常引起無反應性（詳見M3）。第3頁,共41頁，2024年2月25日，星期天當然，附屬的細胞表面分子（如在T細胞上的CD4或CD8、LFA-1、CD2和CD28）與其他細胞上的他們的反受體的結合是重要的，因為這些相互作用增加細胞-細胞相互作用的親和力。此外，協(xié)同刺激分子（其中一些也是附屬分子）通過提供關鍵的第二信號（信號2）調(diào)節(jié)導致活化的信號轉(zhuǎn)導事件。

T細胞經(jīng)其TCR受與MHC分子結合的肽抗原刺激。

B細胞被激活有的需要T細胞，有的不需要T細胞。多聚體抗原能直接刺激B細胞，而對蛋白抗原的應答需要T細胞輔助。第4頁,共41頁，2024年2月25日，星期天◆通過輔助受體發(fā)送信號

沒有一個T或B細胞上的抗原受體有足夠長度的胞質(zhì)內(nèi)尾部起信號分子作用的氨基酸成分。因此，T細胞信號發(fā)送，通過CD3與TcR聯(lián)合在一起引發(fā)。B細胞信號發(fā)送，通過CD79a/b與BcR聯(lián)合在一起引發(fā)（詳見H2、3）。這些分子上有酪氨酸基元，可被激酶磷酸化以引發(fā)活化過程。然后一系列有序的生化事件經(jīng)激酶和磷酸酶而發(fā)生，這些事件受來自其他輔助受體細胞表面分子信號的調(diào)節(jié)。第二信使產(chǎn)生，它最終負責核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的活化，并且負責淋巴細胞效應器功能所需要的細胞周期蛋白和分子的產(chǎn)生。細胞因子誘導已活化的B細胞、T細胞的增殖及進一步分化。第5頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L2T細胞活化L2.1參與T細胞活化的分子L2.2Th細胞的活化L2.3Tc細胞的活化L2.4導致T淋巴細胞活化的生化事件第6頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

感染外周部位的病原體或抗原典型地被捕獲在感染部位正下游的淋巴結中。血中產(chǎn)生的病原體被脾捕獲。這些二級淋巴器官含有APC（樹突狀細胞和巨噬細胞），它們有效地捕獲抗原，以備加工和呈遞。初始的T細胞再循環(huán)通過這些部位，以尋找適當?shù)目乖?/p>

T細胞與APC的非特異性結合表面粘附分子的結合

1.無特異性

2.低親和性

3.短暫性無相應特異抗原結合即分離，T再次進入淋巴循環(huán)第7頁,共41頁，2024年2月25日，星期天T細胞與APC的特異性結合非特異結合后，TCR識別并結合p-MHC，CD3傳遞特異性識別信號：LFA-1構象改變，與ICAM親和力增強（結合可達數(shù)天）CD4/CD8增強TCR-p-MHC親和力共刺激分子互相結合，提供協(xié)同刺激信號T細胞突觸的形成：第8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天T細胞與APC的非特異性結合免疫突觸成功失敗分離TCR搜索特異性Ag肽-MHC復合物第9頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L2.1參與T細胞活化的分子：１.T細胞活化的輔助受體主要提供在APC和T細胞之間的附加連鎖鍵。

CD4：與MHCⅡ類分子恒定區(qū)域結合，從而加強了TCR與肽-MHCⅡ類分子的聯(lián)合。其胞漿區(qū)與淋巴細胞激酶（lck激酶）結合，參與T細胞活化和增殖信號傳導。

CD8：同上，就是加強與MHCⅠ類分子的聯(lián)合。2.協(xié)同刺激分子

CD40L（CD154）：在活化的T細胞，與CD40結合,能協(xié)同參與激活B細胞、誘導記憶B細胞形成，參與B細胞的應答。

CD28:胞外區(qū)與B7（CD86/CD80）結合，胞漿區(qū)可與多種信號分子相連，能引發(fā)T細胞的活化和克隆擴增。第10頁,共41頁，2024年2月25日，星期天CD2（LFA-2）：能與APC的CD58結合，通過增強T細胞與APC或靶細胞之間的黏附，能促進T細胞對抗原的識別功能。且胞漿區(qū)可與多種蛋白酪氨酸激酶相連，能介導信號轉(zhuǎn)導。

LFA-1（淋巴細胞功能相關抗原）：能與

ICAM-1（胞間黏附分子）結合，能促進T細胞與靶細胞的相互作用，增強細胞免疫效應。3.結合絲裂原的膜分子:與絲裂原結合，能促使T細胞活化和誘導細胞分裂4.細胞因子受體(CKR):

活化后表達一系列CKR，如IL-1R、IL-2R等受體第11頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L2.2Th細胞的活化

僅靠TCR自身連接不能刺激T細胞克隆擴增或淋巴因子產(chǎn)生?？乖禺惖腡細胞的完全活化需要兩種信號。信號1：由與T細胞抗原受體的接合所提供；信號2：由協(xié)同刺激分子的接合所提供。最具特性的協(xié)同刺激分子是B7，它存在于許多APC上，與T細胞上的CD28結合，由此TCR和CD28發(fā)出的信號協(xié)同誘導T細胞淋巴因子產(chǎn)生和T細胞增殖（圖L2.2）。

第13頁,共41頁，2024年2月25日，星期天假如T細胞收到信號1而沒有信號2，則T細胞不活化（圖12.3）。圖L2.3T細胞的無反應性第14頁,共41頁，2024年2月25日，星期天超抗原和Th細胞的活化

超抗原：細菌和病毒的某些蛋白產(chǎn)物。它們能與MHCII類分子外側(cè)面（不在肽結合槽內(nèi)）和TCR的β亞單位的V區(qū)結合。這些抗原不像通常的抗原被加工成肽，但能同特異的TCR家族結合。在某種意義上，它們把T細胞“粘貼”到APC上（圖L2.4），并引起對T細胞的刺激。然而，這些T細胞對病原體不是特異的，因為TCR家族的所有成員均被激活。L2.4超抗原通過橋接TCR和MHCII類引起T細胞活化第15頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

超抗原與大量T細胞結合的結果是細胞因子大量產(chǎn)生，在某些場合中，導致淋巴因子誘發(fā)的血管滲透和休克。細菌超抗原中有引起普通食物中毒的葡萄球菌腸毒素（SE）和中毒性休克綜合征毒素（TSST）。第16頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L2.3Tc細胞的活化

CD8細胞毒性T細胞也需活化才能產(chǎn)生含有顆粒體和穿孔素的有功能的CTL。除了要有TcR附著于APC的MHCⅠ類-肽復合物（信號1）外，還需提供第二信號，其性質(zhì)不清楚，但其只能由Th細胞限制的APC提供（詳見L2.5即K1.1）。要注意的是，雖然其他Th限制的APC可能為Tc活化提供必需的信號，但樹突狀細胞是具有已加工抗原有效穿越到外源和內(nèi)源途徑的唯一細胞。而且，通常它們是最有效的抗原呈遞細胞。第17頁,共41頁，2024年2月25日，星期天DCDCTh1CellsActivatedTh1CellsPrecursorTcMatureTc特異的Th1細胞與DC（樹突狀細胞）上的MHCⅡ類分子呈遞的肽（如來自病毒或腫瘤細胞蛋白）的相互作用包括黏附分子以及B7與CD28的結合。此連續(xù)的相互作用誘導Th1細胞上CD154表達，然后CD154與DC上的CD40結合。在Th1細胞釋放的細胞因子存在時，通過CD40引發(fā)，制約DC將MHCⅠ類中的抗原呈遞給肽特異的Tc前體細胞，誘導它成熟為Tc細胞。圖L2.5第18頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L2.4導致T淋巴細胞活化的生化事件T細胞為履行其功能，必須將信號從細胞表面經(jīng)胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)達給核，以引起特異的基因轉(zhuǎn)錄。此信號轉(zhuǎn)導通過細胞表面的幾個分子進行（圖L2.6）。在此過程中起關鍵作用的是酶，它們使特殊的氨基酸磷酸化（激酶）和去磷酸化（磷酸酶），從而激活它們，最終導致核中特異轉(zhuǎn)錄因子的活化和功能蛋白的產(chǎn)生。第19頁,共41頁，2024年2月25日，星期天信號級聯(lián)圖L2.61.CD45分子(一種酪氨酸激酶)與

TCR復合體-MHC-肽復合物-協(xié)同受體結合

Fyn(受體相關酪氨酸激酶Src家族成員)和Lck（淋巴細胞激酶）活化（去除抑制性磷酸基團）

。2.活化的Fyn

CD3

及

鏈的ITAM磷酸化

磷酸化的

鏈的ITAM與ZAP-70（

chain-associatedprotein-70，一種酪氨酸激酶）結合

ZAP-70活化第20頁,共41頁，2024年2月25日，星期天圖L2.7導致Th細胞活化的信號發(fā)送途徑3.ZAP70可以激活磷脂酶C,從而引發(fā)磷脂酰信號通路，磷脂酰信號通路又分為兩類：IP3和DAG.分別產(chǎn)生蛋白激酶C（PKC）和Ca離子，PKC最終可轉(zhuǎn)運核因子NF-?b；而Ca離子最終可以轉(zhuǎn)運NFATC（是一種活化T細胞核因子的蛋白)。另外，ITAM可以激活Ras蛋白，從而活化June激酶(JNK途徑)，而使得Jun和Fos轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生，Jun和Fos是核內(nèi)原癌基因，主要參與細胞增殖和凋亡的調(diào)控。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調(diào)節(jié)。

正向負向第21頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L3B細胞活化L3.1參與B細胞活化的分子L3.2不依賴胸腺的抗原（T-I抗原）L3.3依賴胸腺的抗原（T-D抗原）L3.4導致B淋巴細胞活化的生化事件第22頁,共41頁，2024年2月25日，星期天1.B細胞受體復合物：

B細胞抗原受體（BCR）復合物是由識別和結合抗原的mIg和傳遞抗原刺激信號的Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)異源二聚體組成。通常包括1個mIg分子與2個Igα/Igβ異二聚體。BCR復合物結構模式圖2.B細胞活化的輔助受體

CD19：是B細胞的特異性標記?？膳c多種激酶結合，促進B細胞激活，轉(zhuǎn)導活化信號。

CD21：又稱CR2和EB病毒受體，是成熟B細胞的重要標記。CD21與C3d結合，增強B細胞對抗原的結合、將信號傳遞給CD19、輔助B細胞活化。L3.1參與B細胞活化的因子第23頁,共41頁，2024年2月25日，星期天4.補體受體

CR1(CD35):可與補體C3b和C4b結合，從而促進B細胞的活化。

CR2(CD21)：結合C3d，是B細胞活化輔助受體的一個組分，也是B細胞上的EB病毒受體。5.其它分子

CD20：Ca2+通道

CD32：FcγRⅡ，與IgG-抗原復合物結合，參與免疫調(diào)節(jié)終止活化和抗體分泌6.細胞因子受體（CKR）：

結合細胞因子，促進B細胞增殖分化。7.有絲裂原受體：

結合B細胞有絲分裂原(脂多糖LPS)，刺激B細胞轉(zhuǎn)化。3.協(xié)同刺激分子

CD40：與CD154結合后，發(fā)送B細胞活化信號。

B7（CD86/CD80）：結合CD28，介導T細胞活化。第24頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

雖然B細胞對大多數(shù)抗原應答需要T細胞輔助，但B細胞被某些抗原活化則不需要，通常這些不依賴T細胞的抗原（TI抗原）主要產(chǎn)生低親和力的IgM抗體，而依賴T細胞的抗原（TD抗原）產(chǎn)生其他類別的且親和力高的多的抗體。

L3.2T-I抗原

T-I抗原有兩種類型。

TI-1抗原主要為細菌胞壁成分，如脂多糖具絲裂原成分高濃度時，其中的絲裂原可非特異性激活B細胞（多克隆激活）低濃度時，只能激活具有特異性BCR的B細胞，絲裂原參與第二信號的發(fā)送第25頁,共41頁，2024年2月25日，星期天TI-2抗原細菌細胞壁成分、莢膜多糖、多聚鞭毛蛋白具有重復性抗原決定簇通過其重復性抗原決定簇使B細胞交聯(lián)而激活簡述其過程即:

與特異性BCR結合--BCR交聯(lián)--傳入活化信號--B細胞活化。第26頁,共41頁，2024年2月25日，星期天圖L3.1B細胞經(jīng)由不依賴T細胞的抗原活化無反應性第27頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L3.3T-D抗原對大多數(shù)抗原來說，抗體的產(chǎn)生需要T細胞參加。尤其是Th細胞誘導B細胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。Th細胞還誘導產(chǎn)生抗體的類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟（J2）。為了完成以上任務，Th細胞產(chǎn)生關鍵的細胞因子，并直接結合同源B細胞，通過細胞表面受體引發(fā)其活化。這種T細胞B細胞合作是必要的，因為大多數(shù)（非多聚體）抗原與大多數(shù)B細胞上的抗原受體的結合提供第一信號，在沒有第二信號時，該信號是一個無反應信號，即關閉B細胞。由Th細胞產(chǎn)生的細胞因子及互補性表面分子的接合，給B細胞提供導致其活化的必不可少的第二信號（圖L3.2）。第28頁,共41頁，2024年2月25日，星期天圖L3.2T細胞活化B細胞：T細胞經(jīng)CD154（CD40配體）與CD40連接（信號1），而且也經(jīng)細胞因子給B細胞提供地第二信號。第29頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

準確地說，因為B細胞能經(jīng)膜mIgM和mIgD按類捕獲抗原(詳見H2)，所以Th細胞識別抗原特異的B細胞表面上的抗原肽。B細胞的這一捕獲、加工和呈遞特異抗原的特征（圖L3.3），使得它們在經(jīng)過清除劑和其他受體正常地接受抗原的抗原呈遞細胞中，成為獨特的一族。然后抗原被胞吞，經(jīng)外源加工途徑被降解，產(chǎn)生的肽與MHCII分子聯(lián)合。對肽－MHC復合物特異的TCR的Th細胞經(jīng)TCR-MHC相互作用和通過黏附分子的結合，識別并結合B細胞。第30頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

一旦經(jīng)TCR引發(fā)，Th細胞就表達CD40配體（CDL，CD154）。然后，Th細胞經(jīng)CD40表面受體引發(fā)B細胞的活化。結果，激活的B細胞經(jīng)CD28相互地協(xié)同刺激Th細胞。在此時，T細胞和B細胞均被刺激。于是T細胞產(chǎn)生細胞因子，包括IL－2（Th細胞自分泌生長因子）和IL-4與IL-5（對活化B細胞所需的生長與分化因子）。結果T細胞和B細胞均克隆性地擴增和分化。B細胞的CD40與T細胞上的CD40L的連接的另一重要作用是，它拯救有突變的抗體受體的B細胞，避免其在生發(fā)中心死亡。第31頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L3.4T細胞和B細胞的相互活化第32頁,共41頁，2024年2月25日，星期天L3.4導致B細胞活化的生化事件

在B細胞上的跨膜表面免疫球蛋白的抗原受體，像T細胞上的TCR一樣，有短的、本身不能轉(zhuǎn)導信號的胞質(zhì)內(nèi)尾。因此，在與B細胞抗原受體結合時，需要受體復合物CD79a和CD79b(IgαIgβ)和CD19-CD21-CD81(協(xié)同刺激分子)等分子的輔助才能進行充分的信號傳導。尤其是B細胞受體復合物的CD79a和b含有ITAM，ITAM在活化的早期階段被磷酸化，并引發(fā)B細胞信號級聯(lián)。第33頁,共41頁，2024年2月25日，星期天B細胞受體復合物的其他成員調(diào)節(jié)經(jīng)由抗原結合介導的起始信號，并增強細胞-細胞相互作用的強度。如：（1）CD21和與抗原有聯(lián)系的C3dg結合，以正方向經(jīng)CD19調(diào)節(jié)信號發(fā)送（增強活化）。（2）CD32和與抗原結合著的抗體，與抗原受體相互作用，提供一個負信號（降低應答）。

負向（降低應答）正向（增強活化）第34頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

像T細胞一樣，B細胞活化需要兩種信號。（1）當?shù)谝恍盘柺强扇苄钥乖瓎为毰c抗體受體結合，導致細胞凋亡。實驗上利用B細胞上sIgM的抗體可以看到這一點。（2）第二信號是由Th細胞的CD40L與B細胞表面的CD40的相互作用提供