胰島素抵抗與內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系

1、血管內(nèi)皮細(xì)胞具有調(diào)節(jié)血管緊張度、血管通透性及促進(jìn)血管發(fā)生的作用。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功 能障礙被認(rèn)為是糖尿病所引起的慢性血管并發(fā)癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。但內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙也可 受胰島素抵抗的各種表現(xiàn)所影響，如：高血壓、血脂紊亂和高糖血癥等。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功 能障礙可能與胰島素抵抗綜合征(IRS)有密切關(guān)系，甚至有可能是IRS發(fā)生的前兆癥狀。本 文將對(duì)關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是否是胰島素抵抗和IRS發(fā)病的一個(gè)核心機(jī)制的假說進(jìn)行回 顧和討論。一、內(nèi)皮細(xì)胞的功能內(nèi)皮細(xì)胞作為血液與細(xì)胞間質(zhì)之間的“門戶”發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。內(nèi)皮細(xì)胞還可以維持 血管緊張度(通過產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞舒張和收縮因子)，在調(diào)節(jié)血液流變性、血細(xì)胞對(duì)血管

2、壁粘附 等方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用。另外，內(nèi)皮細(xì)胞還是血管病變發(fā)生的重要決定因素。內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子，或一氧化氮(NO)，作為一種參與一系列生理、病理過程的重要分 子，已引起人們的廣泛關(guān)注。對(duì)于血管來說，NO不僅可調(diào)節(jié)平滑肌緊張度，還有調(diào)節(jié)細(xì)胞 粘附和抑制平滑肌細(xì)胞有絲分裂的作用。此外，多種激動(dòng)劑可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO釋 放，并引起生物效應(yīng)，這可能是與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和IRS有關(guān)的一種重要機(jī)制。內(nèi)皮細(xì)胞病變既可被看作是一種非固有的現(xiàn) 一一由與IRS相關(guān)的因素所引起的一種 損傷，也可看作是IRS自身固有的一種表現(xiàn)。另一方面，內(nèi)源性內(nèi)皮細(xì)胞病變也可能是由 早在IRS臨床癥狀出現(xiàn)前即已存在的原發(fā)或固有的

3、功能異常所致。內(nèi)源性內(nèi)皮細(xì)胞功能障 礙可能是普遍細(xì)胞膜損傷的表現(xiàn)之一。這種細(xì)胞膜損傷可通過改變胰島素受體的表現(xiàn)或功 能，以影響葡萄糖的清除而參與胰島素抵抗的發(fā)生。氧化應(yīng)激增加是另一機(jī)制，兩者既參與 胰島素抵抗，又可導(dǎo)致NO生物利用率下降，因而使隨后的血管擴(kuò)張反應(yīng)受到影響。二、對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的評(píng)價(jià)有三種基本方法可用來研究內(nèi)皮細(xì)胞功能與IRS發(fā)生究竟有何關(guān)系：檢測(cè)循環(huán)血中損 傷或活化的標(biāo)志物；測(cè)定內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張情況一這是NO主要的生物功能；或者 測(cè)定是否出現(xiàn)微白蛋白尿。然而，在上述這些方法中，微白蛋白尿的測(cè)定是最不可靠的指標(biāo)， 因?yàn)槲椎鞍啄虻陌l(fā)生也依賴于腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓、血管屏障的電荷

4、情況以及腎小管功能 等因素。的確，最近的流行病學(xué)研究也表明，微白蛋白尿可能與2型糖尿病和高血壓有關(guān)， 但與IRS的其它表現(xiàn)無關(guān)。三、外源性內(nèi)皮細(xì)胞病變與IRS相關(guān)如果將內(nèi)皮細(xì)胞病變看作是一種與IRS相關(guān)的外源進(jìn)程，則有助于獨(dú)立研究各種與IRS 相關(guān)的因素與內(nèi)皮細(xì)胞損傷的關(guān)系，而不會(huì)僅將其視為這一系列代謝綜合征的一部分加以研 究。最近一項(xiàng)研究表明，如果以奧曲肽抑制健康人的胰島素釋放，高濃度的葡萄糖注入肱動(dòng) 脈，可使內(nèi)皮細(xì)胞依賴性地對(duì)激動(dòng)劑一乙酰膽堿的血管擴(kuò)張作用發(fā)生障礙。與此相似，在患 有家族性高膽固醇血癥的受試者，血膽固醇升高也可引起內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張作用發(fā)生 障礙，但缺乏IRS的其它表現(xiàn)

5、。有人對(duì)顯性2型糖尿病患者的血流誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用進(jìn)行了測(cè)定，并與年齡、性別相 匹配的對(duì)照組進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，糖尿病患者血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張反應(yīng)發(fā)生障礙。采用 離子電滲和激光灌流圖譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在微血管水平也存在內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張作用障礙 的證據(jù)。除內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙外，還發(fā)現(xiàn)對(duì)NO直接供體一一亞硝基鐵氰化鈉的血管擴(kuò)張反 應(yīng)也發(fā)生嚴(yán)重障礙，這說明在血管平滑肌水平存在缺陷。因此，有充分的證據(jù)表明，高血壓、 高膽固醇血癥和高血糖可分別引起內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張作用發(fā)生障礙，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì) 胞功能障礙，但并不出現(xiàn)IRS的其它表現(xiàn)。于是又有一個(gè)問題不可避免地?cái)[在眼前：內(nèi)皮 細(xì)胞功能障礙到底是不是發(fā)生

6、IRS及其眾多特征表現(xiàn)（包括2型糖尿?。┑墓餐罢啄?？四、內(nèi)源性內(nèi)皮細(xì)胞病變發(fā)生的核心機(jī)制糖尿病前期的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：為決定內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是否的確與IRS和2型糖 尿病有內(nèi)在聯(lián)系，而不是繼發(fā)于IRS和2型糖尿病已知的對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害，必須搞清楚 內(nèi)皮細(xì)胞功能受損是否發(fā)生在有患糖尿病危險(xiǎn)的人出現(xiàn)明顯代謝障礙和高血壓之前。為驗(yàn)證 這一假說，有人將空腹血糖升高者的微血管舒張反應(yīng)與其年齡和性別匹配的對(duì)照組進(jìn)行了比 較，結(jié)果顯示，血管擴(kuò)張能力貯備發(fā)生嚴(yán)重缺陷。而且，當(dāng)測(cè)定胰島素敏感性時(shí)，還發(fā)現(xiàn)血 管擴(kuò)張能力貯備與胰島素敏感指數(shù)有關(guān)系，胰島素抵抗越嚴(yán)重，血管擴(kuò)張能力就越低。隨后 進(jìn)行的一項(xiàng)研究旨在探索

7、血管擴(kuò)張功能受損的原因到底是什么。在這項(xiàng)研究中，空腹血糖升 高的受試者對(duì)乙酰膽堿離子電滲的反應(yīng)缺陷，反映內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張功能受損;然而， 在觀察對(duì)硝普鈉的反應(yīng)時(shí)，以前在顯性2型糖尿病患者觀察到的血管平滑肌功能的明顯缺陷 在本組受試者并未見到。因此，在葡萄糖耐量異常的早期，明顯存在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的證 據(jù)，而對(duì)NO直接供體的血管平滑肌反應(yīng)卻得以維持正常。另一組有發(fā)生2型糖尿病危險(xiǎn)的人群是曾有妊娠糖尿病史的婦女。與年齡匹配的對(duì)照組 相比，那些在孕期曾發(fā)生妊娠糖尿病，但目前葡萄糖耐量正常的婦女，無論是否肥胖，其內(nèi) 皮細(xì)胞依賴血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能都發(fā)生了明顯障礙。胰島素抵抗是內(nèi)皮細(xì)胞病變的基本

8、病因嗎？為探索胰島素抵抗與內(nèi)皮細(xì)胞病變的關(guān)系，有人對(duì)胰島素抵抗的其它原因進(jìn)行了研究。 多囊卵巢?。≒CO）就是一種可能與胰島素抵抗和糖尿病有關(guān)的疾病，患多囊卵巢病的婦女將 來發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性增大。Liddell等進(jìn)行的研究對(duì)患PCO的婦女和年齡與BMI（體重指 數(shù)）匹配的對(duì)照婦女的血管擴(kuò)張能力貯備進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，兩組反應(yīng)相同。然而，在 患PCO的婦女發(fā)現(xiàn)血管擴(kuò)張能力貯備與腰臀比之間呈負(fù)相關(guān)，但對(duì)照組則沒有這種相關(guān)性。五、IRS危險(xiǎn)因素已有人提出假設(shè)，低出生體重的嬰兒在由兒童期向成人期過渡時(shí)，發(fā)生IRS的危機(jī)性 增高。如能證實(shí)低出生體重的兒童在出現(xiàn)代謝紊亂的最早跡象之前就存在內(nèi)皮細(xì)胞依賴

9、的血 管擴(kuò)張功能障礙，將提供有關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是一種原發(fā)或內(nèi)在病損的有力證據(jù)。已有證 據(jù)支持這種假說，在一項(xiàng)對(duì)333例年齡911歲的學(xué)齡期兒童進(jìn)行的研究中，通過評(píng)價(jià)肱動(dòng) 脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能，發(fā)現(xiàn)最低出生體重的兒童的確有人存在血管擴(kuò)張功能缺陷。在 同一研究中，還對(duì)IRS的其它表現(xiàn)進(jìn)行了測(cè)定。盡管低出生體重兒童的HDL膽固醇水平略 有降低，但所觀察到的血管擴(kuò)張功能缺陷不能以這一異?；蚱渌ｋU(xiǎn)因素（如甘油三酯、血 壓）來解釋。這些資料說明，低出生體重與內(nèi)源性內(nèi)皮細(xì)胞病變相關(guān)，而且可能是成年期發(fā) 生IRS的一個(gè)前兆。關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張障礙是否可導(dǎo)致糖尿病，目前尚未明確。迄今為止，可能

10、是由于方法困難，很少有研究能對(duì)導(dǎo)致胰島素抵抗的重要血管因素進(jìn)行解釋。與胰島素抵抗 有關(guān)的血管缺陷好象位于微血管水平，如毛細(xì)血管密度降低或功能下降，毛細(xì)血管對(duì)胰島素 的通透性改變。雖然已發(fā)現(xiàn)可引起內(nèi)皮細(xì)胞病變的基本缺陷的證據(jù)，但目前還不清楚這一缺陷的根本機(jī) 制。Feener和King利用胰島素抵抗的大鼠模型進(jìn)行的研究表明，不同的血管組織具有各異 的胰島素敏感性。在這個(gè)大鼠模型中，胰島素通過IRS-2/PI-3激酶系統(tǒng)發(fā)生作用，導(dǎo)致NO 產(chǎn)生。已發(fā)現(xiàn)這種特殊的途徑對(duì)胰島素作用有抵抗性，因而可降低NO的生物利用度。這一 途徑也參與胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。這個(gè)大鼠模型似乎對(duì)胰島素可能的副作用依然敏感

11、（如血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂），因?yàn)檫@些作用是由MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑所介導(dǎo)的。對(duì)人 類來說，不同的組織胰島素敏感性不同的概念對(duì)我們徹底搞清楚先天性內(nèi)皮細(xì)胞病變的本質(zhì) 似乎具有重大意義。然而，內(nèi)在的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙不可能是內(nèi)皮細(xì)胞病變的唯一病因。起 初的內(nèi)在缺陷可能和其它外在因素相互作用，隨著時(shí)間推移，可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的進(jìn)行 性缺失，終于導(dǎo)致血管功能障礙的發(fā)生。六、噻唑烷二酮類藥物在IRS治療中的作用對(duì)于2型糖尿病患者，已發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物可直接使其肝臟、肌肉和脂肪組織的胰 島素作用增強(qiáng)，改善空腹和餐后高血糖，脂類代謝也得到改善。越來越多的證據(jù)表明，對(duì)2 型糖尿病患者采取旨在減輕胰島素抵抗的治療措施而不是只去控制血糖，可收到更好的臨床 效果。然而，關(guān)于噻唑烷二酮類藥物治療對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞病變可能的效果，目前資料還極其有限。 最近有一項(xiàng)設(shè)立安慰劑對(duì)照的橫斷面研究對(duì)胖者的血管擴(kuò)張反應(yīng)是否受曲格列酮的影響進(jìn) 行了分析，發(fā)現(xiàn)曲格列酮的作用十分有限，未能證實(shí)對(duì)前臂血管床注入乙酰膽堿后發(fā)生的血 管擴(kuò)張反應(yīng)有任何影響。應(yīng)該提出的是，相同的研究也未