抗生素的藥代及藥效動力學特點

關(guān)于抗生素的藥代及藥效動力學特點藥代動力學：血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時間而發(fā)生的變化藥效學：血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天時間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學特點AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.這條時間—血漿濃度變化曲線說明的是藥代動力學的4個階段——吸收、分布、代謝和清除。大部分傳統(tǒng)抗生素在數(shù)小時內(nèi)被清除。第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天吸收血清排泄傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學組織間隙+/-

細胞對傳統(tǒng)抗生素來說，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤到組織細胞。第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)抗生素（典型的

-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.組織組織：血漿比率扁桃體0.24竇組織0.16肺組織0.31中耳液0.15

由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以?-內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1.1。第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應T＞MICβ內(nèi)酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類、伊曲康唑時間依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬古霉素、氟康唑抗生素的藥效學第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)抗生素的藥效學第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天T＞MIC是預測體內(nèi)β內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù)T＞MIC達40～50％就可獲85～100％細菌清除率中性粒細胞減少動物模型無PAE時，T＞MIC需達90～100％，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時，T＞MIC需達50～60％，故必須多次給藥方案

-內(nèi)酰胺類第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外1～3h，體內(nèi)10h）PK/PD參數(shù)Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數(shù)值為Cmax/MIC=8～12（藥效學折點）除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值（breakpoint）G-細菌AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當于MIC5倍），臨床治愈率80％，細菌學治愈率82％SPAUC24/MIC為25～32第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)T＞MIC最佳參數(shù)值T＞MIC40～50％希舒美?等新一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值AUC24/MIC=25第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天獨特的藥代，治療的突破希舒美?的藥代動力學第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素分子結(jié)構(gòu)希舒美?為氮環(huán)內(nèi)酯類抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的衍生物其分子式為C38H72N2O12，分子量為748.001希舒美?為紅霉素衍生物，在紅霉素內(nèi)酯環(huán)中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一個碳原子使希舒美?成為15元環(huán)結(jié)構(gòu)3。通過這樣的化學修飾，顯著地改變了這些藥物的化學、微生物學及藥物動力學特性。第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天希舒美?藥代動力學FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人單劑服用500mg后生物利用度 37%峰濃度(Cmax)

0.4μg/mL0-24小時藥時曲線下面積(AUC0–24)2.36μg?h/mL蛋白結(jié)合率 7%-50%消除半衰期 68h經(jīng)尿液排泄 4.5%第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天希舒美?

藥代動力學

血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）摘自FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.獲準使用。請參見完整處方資料。和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美?

500mg后的血清藥物濃度曲線希舒美?

藥代動力學第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天健康志愿者口服希舒美?每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6時間(小時）平均藥物濃度(mg/L)Dataonfile,PfizerInc希舒美?藥代動力學

第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天口服給藥后，希舒美?快速吸收入血。希舒美?

藥代動力學FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE);51-56HopkinsS:AmJMed1991;91:40s-45s血清藥物峰濃度0.4mg/l多房室分布，下降緩慢500mg，口服后經(jīng)小腸快速吸收2～3小時血清濃度達峰值年齡、抗酸藥物不影響吸收與食物同服不影響吸收第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天吸收后希舒美?快速分布到組織中。希舒美?

藥代動力學

希舒美?不單單分布在組織間液，同時也在組織細胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細胞內(nèi)不受限制。

希舒美?同時也彌散到細胞外，回到組織間液和血流。細胞、組織間液和血流之間的動力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.高而穩(wěn)定的組織濃度第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美?

500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（

SD）希舒美?

藥代動力學第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天a:首次給藥后2－4小時標本b:首次給藥后10－12小時標本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時健康成人口服希舒美

500mg后的組織濃度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.希舒美?

藥代動力學第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天希舒美?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織2.3～8.1女性生殖系統(tǒng)組織0.27～1.48扁桃體組織0.26～2.0希舒美?

500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871希舒美?

藥代動力學第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

β內(nèi)酰胺類和希舒美?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織β內(nèi)酰胺類希舒美扁桃體、鼻竇組織0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳滲液0.15＞300皮膚35希舒美?

藥代動力學FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0116600.0091760.010467希舒美?

藥代動力學單劑給予希舒美?500mg后第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天對希舒美?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治療常見感染提供了藥物動力學的理論基礎。采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內(nèi)，預期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90

。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美?

藥代動力學第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天BaidwinDR,WiseR.AndrewsJM,AshbyJP,HoneybourmeD.AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection.EurRespirJ1990;3:886-90.希舒美?

藥代動力學第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團菌MIC90希舒美?

500mg,每日一次，連服3天希舒美?

藥代動力學第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82希舒美?在呼吸道組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續(xù)存在行選擇性肺部手術(shù)病人使用希舒美?后肺內(nèi)各部位的藥物濃度希舒美?

藥代動力學第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

希舒美?

1～2g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動力學數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。

組織濃度是血清濃度的10-100倍平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率希舒美?

藥代動力學KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

希舒美?與β-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內(nèi)室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內(nèi)室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義希舒美?獨特的房室模型,優(yōu)化體內(nèi)分布希舒美?

藥代動力學第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)的流向模型希舒美?藥代動力學

血清吸收排泄血清組織間隙組織間隙吞噬小體溶酶體細胞內(nèi)第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?迅速被多形核白細胞(PMNLs)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維母細胞攝取，并在細胞內(nèi)達到高濃度。細胞內(nèi)外濃度比(I/E)人多形核白細胞79小鼠腹腔巨噬細胞62孵育2小時，希舒美?在細胞內(nèi)外濃度比這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度希舒美?藥代動力學

第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?迅速并持久在細胞內(nèi)濃集希舒美?藥代動力學

第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天巨噬細胞自發(fā)性釋放希舒美?

比釋放其他藥物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?藥代動力學

第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較C:E:細胞內(nèi)濃度/細胞外濃度多型核中性粒細胞希舒美?攝取率遠高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557希舒美希舒美?藥代動力學

第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天單核細胞中希舒美

與克拉霉素濃度比較500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7希舒美?藥代動力學

第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天攝取轉(zhuǎn)移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.希舒美?不只在組織細胞內(nèi)蓄積，同時也在循環(huán)中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺死細菌。在噬菌過程中，細胞內(nèi)的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進一步增強了感染部位的藥物濃度。希舒美?藥代動力學

第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天巨噬細胞攝取、儲存、釋放希舒美?示意圖希舒美?藥代動力學

SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天吞噬細胞對

希舒美?

的轉(zhuǎn)運作用SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬細胞移行至感染組織中吞噬細胞在有細菌生長處釋放希舒美?細菌含高濃度希舒美?的溶酶體與吞噬泡融合希舒美?藥代動力學

第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放希舒美?是一個逐漸的過程。然而當細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放希舒美?的量增加。在已經(jīng)有藥物負荷的細胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導細胞于1.5小時內(nèi)向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相同時間內(nèi)僅釋放23%的藥物。GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?藥代動力學

第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

當細胞暴露于希舒美?(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀察到過氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受影響。巨噬細胞內(nèi)

希舒美?濃度對細胞功能沒有影響GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?藥代動力學

第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天纖維母細胞快速攝取緩慢釋放轉(zhuǎn)至吞噬細胞殺滅細菌GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060纖維母細胞：希舒美?的組織儲存庫！希舒美?

藥代動力學第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.希舒美?迅速被人纖維母細胞攝取希舒美?藥代動力學

第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

希舒美有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍

希舒美在體外和體內(nèi)都有殺菌作用，是細胞藥物水平高而持久的結(jié)果非感染細胞感染細胞01.02.0412162024皮膚膿腫ug/site化膿性鏈球菌腿部膿腫ug/g金黃色葡萄球菌肺炎ug/g肺炎鏈球菌28320.51.5濃度希舒美?藥代動力學

第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美?

藥代動力學第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天希舒美希舒美希舒美?

藥代動力學第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄希舒美原型－Ｏ脫甲基希舒美解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán)Ｎ脫甲基作用希舒美衍生物HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167希舒美?

藥代動力學第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調(diào)整！希舒美肝臟腎臟排泄MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56原型和代謝產(chǎn)物膽汁

靜脈給藥時12％口服時4.5％尿希舒美?

藥代動力學第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天生物轉(zhuǎn)化/代謝希舒美?吸收后絕大部分在體內(nèi)不被代謝。如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。希舒美?給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.[Abstract154].Montreal,Canada,July15-20,1990.希舒美?

藥代動力學第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天清除通過糞便排泄是希舒美?的主要清除途徑。希舒美?原形從尿液中排泄是一個次要的清除途徑。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.希舒美?

藥代動力學第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

抑菌劑和殺菌劑主要依賴于藥物濃度藥物暴露持續(xù)時間細菌種類細菌密度以及生長速度希舒美?在體內(nèi)殺菌活性已被證實包括下列病原肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌流感桿菌藥效學血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

新大環(huán)內(nèi)酯類對SP、HI體外PAE

（Sub-MIC濃度）

OrganismDrugPAE(h)

S.pneumoniaeRoxithromycin8.8Clarithromycin2.9

Azithromycin4.7H.influenzaeRoxithromycin6.0Clarithromycin5.1

Azithromycin8.0

Odenholt.AntimicroAgentsChemother1995,39:221

第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天決定希舒美?藥效的關(guān)鍵因素是AUC/MIC更為關(guān)鍵是超過MIC的AUC/MIC希舒美?進入血液后，由白細胞攝取、化學趨化至感染部位并釋出；同時吞噬細胞吞噬病原菌后胞內(nèi)希舒美?極高500mg/d×3d后，第1、2d外周血中性/單核細胞希舒美?濃度≥10mg/L感染部位高組織濃度是很關(guān)鍵的：希舒美?單劑500mg口服后，其組織濃度＞所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（FouldsGetal.JAntimicroChemotherapy，1990，25(SA)73-82）；可達17mg/L（BaldminDR,etal.EurRespirJ,1990,3:886-890）希舒美?

藥效學第53頁,共61頁，2024年2月25日，星期天AmsdenGW認為：口服大環(huán)內(nèi)酯類折點判定標準應為4～8mg/L

（目前NCCLS標準為：R≥1mg/L）口服希舒美?折點判定標準應為≤32mg/

（目前NCCLS標準為HI：S≤4mg/L）（目前NCCLS標準為SP：R≥2mg/L）抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關(guān)，臨床醫(yī)生關(guān)注抗生素有效性同時應關(guān)注延長抗生素使用壽命評價希舒美?折點的爭論第54頁,共61頁，2024年2月25日，星期天體外藥敏試驗的局限性體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致缺乏（/也很難進行）多中心、雙盲、