靛紅類氨肽酶N抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究的開題報(bào)告

靛紅類氨肽酶N抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究的開題報(bào)告一、選題背景氨肽酶N(APN)是一種重要的膜蛋白酶，在很多生理和病理過程中都發(fā)揮著重要的作用。APN的過度表達(dá)與許多疾病如腫瘤、炎癥、糖尿病等的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此，APN的抑制研究具有一定的臨床意義。靛紅類化合物是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的天然產(chǎn)物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生物活性，近年來受到了廣泛的研究和關(guān)注。其中，靛紅類化合物對APN的抑制活性已被報(bào)道，但是現(xiàn)有的靛紅類化合物對APN的抑制效果并不理想。因此，設(shè)計(jì)和合成靛紅類氨肽酶N抑制劑，并研究其抗腫瘤活性具有重要的研究意義和應(yīng)用價(jià)值。二、研究內(nèi)容1.設(shè)計(jì)和合成靛紅類氨肽酶N抑制劑結(jié)合已有的APN抑制劑結(jié)構(gòu)和靛紅類化合物的骨架，設(shè)計(jì)和合成一系列可能具有APN抑制活性的化合物。依據(jù)分子對接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法對合成化合物的APN抑制活性進(jìn)行評價(jià)。2.測定合成化合物的抗腫瘤活性通過MTT實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡檢測等方法測定合成化合物對腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性和促進(jìn)細(xì)胞凋亡效果，并在體內(nèi)評價(jià)其抗腫瘤活性。三、研究意義和創(chuàng)新點(diǎn)1.設(shè)計(jì)和合成靛紅類化合物的氨肽酶N抑制劑具有一定的創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)性。2.通過靛紅類化合物對APN的抑制和抗腫瘤活性的結(jié)合研究，有望發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤化合物，并為深入探究APN的生理功能和抗腫瘤機(jī)制提供新的研究思路。3.研究結(jié)果有望為開發(fā)APN抑制劑和發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療藥物提供理論支持和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。四、研究方法1.設(shè)計(jì)化合物結(jié)構(gòu)結(jié)合已有的APN抑制劑結(jié)構(gòu)和靛紅類化合物的骨架，設(shè)計(jì)和合成一系列可能具有APN抑制活性的化合物。2.合成化合物依據(jù)設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)，采用有機(jī)合成化學(xué)方法合成化合物。3.分子對接和分子動(dòng)力學(xué)模擬采用分子對接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算方法，預(yù)測化合物與APN結(jié)合的親和力和穩(wěn)定性。4.測定APN抑制活性采用熒光素二甲酰-Ala-Ala-Pro-Phe-7-氨基-4-甲基庫馬酸(AMC)為底物，測定合成化合物對APN的抑制活性。5.測定抗腫瘤活性采用MTT實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡檢測等方法測定合成化合物對腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性和促進(jìn)細(xì)胞凋亡效果，并在體內(nèi)評價(jià)其抗腫瘤活性。五、研究預(yù)期成果1.設(shè)計(jì)和合成一系列新型靛紅類氨肽酶N抑制劑。2.研究合成化合物的抗腫瘤活性，并將其中有效的化合物提供給合作方進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3.分析靛紅類化合物對APN的抑制機(jī)制，并探索APN在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的作用。六、研究進(jìn)度安排第一年：1.設(shè)計(jì)一批新型靛紅類氨肽酶N抑制劑，并完成前體化合物的合成。2.對合成的化合物進(jìn)行初步的生物活性評價(jià)，并篩選出具有抗腫瘤效果的化合物。第二年：1.完成具有抗腫瘤效果的化合物的合成，并對其抗腫瘤活性進(jìn)行進(jìn)一步的評價(jià)。2.分析靛紅類化合物對APN的抑制機(jī)制，并探索其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的作用。第三年：1.完成靛紅類化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并進(jìn)一步深入研究這些化合物的抗腫瘤活性和機(jī)制。2.提供相關(guān)化合物給合作方進(jìn)行臨床試驗(yàn)。七、預(yù)期參考文獻(xiàn)1.DongS.,YangB.,GuoL.,etal.Indirubin-3'-monoximeinhibitshumanlungcancercellgrowththroughdecreasedexpressionofcyclinD1andup-regulationofp53.ExperimentalandTherapeuticMedicine,2012,4(2):287-290.2.ElKabbajD.,Gonzalez-ManasJ.,DugaveC.,etal.Structure-activityrelationshipsoftickanti-inflammatorycompounds:newinsightsintothemechanismofaction.Bioorganic&MedicinalChemistry,2006,14(10):3455-3461.3.FunkeM.,WillboldD.Peptideinhibitorsoftheamyloidbeta(Aβ)peptideaggregationprocess:state-of-the-artandcurrentdirectionsfortherapeuticapplication.ChemicalReviews,2012,112(10):5279-5320.4.HuxleyP.,BurtonM.,LeveridgeM.,etal.AntibacterialactivityoftheindirubinderivativeRGB-286638againstEscherichiacoliinvolvesthebacterialChaperoninGroEL.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2013,57(10):4689-4695.5.ZabrockiP.,NieoczymD.,Soca?aK.,etal.Theinfluenceofselectedindirubinsandtryptanthrinontheantinociceptiveanda