急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒規(guī)范化治療及進(jìn)展

關(guān)于急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒規(guī)范化治療及進(jìn)展2

AOPP占農(nóng)藥中毒50%以上不少AOPP患者到達(dá)醫(yī)院已失去搶救機(jī)會(huì)基層醫(yī)療單位缺乏規(guī)范診療搶救程序大醫(yī)院少見(jiàn)，基層醫(yī)院多見(jiàn)但缺乏技術(shù)全世界每年約AOPP200-300萬(wàn)我國(guó)農(nóng)藥中毒的現(xiàn)狀第2頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天3AOPP診斷與病情評(píng)估診斷（根據(jù)GBZ8-2002相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)）病史：明確的中毒病史癥狀：M樣、N樣和CNS癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查：AchE活力測(cè)定病情分級(jí)：輕、中、重三級(jí)每一級(jí)診斷必須包含：

（1）臨床癥狀

（2）全血AchE活性程度

第3頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天4AOPP診斷與病情評(píng)估病情評(píng)估：

一般情況下ChE活力與中毒程度相一致

中毒早期，應(yīng)以臨床癥狀作為用藥依據(jù)，抓住最佳搶救時(shí)間后續(xù)治療中應(yīng)以癥狀＋ChE活力評(píng)估病情最簡(jiǎn)便ChE快速測(cè)試需20min出結(jié)果膽堿能危象和急性肺水腫致嚴(yán)重酸中毒影響ChE測(cè)試結(jié)果第4頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天AOPP診斷與病情評(píng)估應(yīng)注意如下問(wèn)題：膽堿酯酶活性與AOPP病情輕重并不平行。膽堿酯酶活性檢測(cè)易受多種因素的影響，包括檢測(cè)試劑盒、檢測(cè)條件(溫度、pH值)、標(biāo)本采集及運(yùn)送等。膽堿酯酶活性僅能作為AOPP病情判斷的參考指標(biāo)之一，而以臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)為基礎(chǔ)的綜合判斷更貼切于臨床實(shí)踐。第5頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天6

應(yīng)用阿托品為主搶救AOPP技術(shù)膽堿酯酶復(fù)能劑臨床應(yīng)用欠規(guī)范阿托品缺乏抗N樣受體和抗中樞治療作用阿托品用量不易正確掌握，副作用大、病程長(zhǎng)。AOPP臨床救治現(xiàn)狀第6頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天7AOPP臨床救治現(xiàn)狀阿托品

1~3mgiv，每5min查P、Bp、瞳孔、出汗和呼吸音，如未改善劑量加倍；5min復(fù)查仍無(wú)改善劑量再加倍應(yīng)達(dá)指標(biāo)：HR＞80次/min，SBP80mmHg，兩肺羅音消失，口干及皮膚干燥。后則以低劑量0.005~0.006mg·h·kg阿托品維持患者心肺功能第7頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天8AOPP臨床救治現(xiàn)狀瞳孔散大滯后于阿托品最大效應(yīng)，不是阿托品化的有效觀察點(diǎn)瞳孔過(guò)度散大----阿托品中毒不安、發(fā)熱、腸鳴音消失、尿潴留------阿托品過(guò)量，需停30~60min后減量第8頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天9AOPP臨床救治現(xiàn)狀氯磷定2.0g，20-30min內(nèi)靜注，后氯磷定0.5~1.0g/h,持續(xù)用至48hWHO推薦首劑氯磷定30mg/kg，以后8mg/kg﹒h靜滴，持續(xù)維持５～7ｄ，以保證有效血漿濃度４ｍｇ／Ｌ第9頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天10

AOPP傳統(tǒng)療法與新技術(shù)阿托品搶救治療AOPP思維定勢(shì)控制AOPP緊急狀況忽視阿托品毒副作用對(duì)血液凈化技術(shù)、肟類復(fù)能劑、安定等應(yīng)用理解不到位對(duì)新藥性能陌生不敢大膽應(yīng)用擔(dān)心AOPP急危狀況不能控制將阿托品與長(zhǎng)托寧混合應(yīng)用而干擾新藥臨床性能觀察第10頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天11長(zhǎng)托寧搶救AOPP技術(shù)是指以長(zhǎng)托寧、氯解磷定為主治療藥物規(guī)范洗胃、血液灌流等技術(shù)呼吸道管理和基礎(chǔ)生命支持改善和平衡內(nèi)環(huán)境強(qiáng)調(diào)院前及院內(nèi)急救措施

第11頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天12鹽酸戊乙奎醚臨床特點(diǎn)同時(shí)作用外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)作用于M、N樣受體對(duì)M受體亞型選擇性治療的安全性半衰期長(zhǎng)，使臨床用藥、病情觀察、護(hù)理更簡(jiǎn)便、易行長(zhǎng)托寧取代阿托品的必然性第12頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天13不同膽堿能受體阻滯劑作用特點(diǎn)阿托品山莨菪堿東莨菪堿長(zhǎng)托寧外周M受體作用強(qiáng)中中偏強(qiáng)強(qiáng)外周N受體作用弱中弱中中樞M受體作用強(qiáng)弱最強(qiáng)強(qiáng)中樞N受體作用弱弱弱中M2、M4受體作用強(qiáng)中中偏強(qiáng)弱半衰期(h)3.750.42.910.34分子量694.84386.29438.32351.92第13頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天14阿托品抗膽堿特點(diǎn)外周M受體有較強(qiáng)作用，對(duì)N受體無(wú)明顯作用持續(xù)作用較短（T1/23.7h），必須頻繁重復(fù)給藥對(duì)M受體亞型無(wú)選擇性作用，毒副作用較大第14頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑量效應(yīng)0鹽酸戊乙奎醚和阿托品的量效關(guān)系示意圖鹽酸戊乙奎醚阿托品第15頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天16有機(jī)磷中毒長(zhǎng)托寧救治特點(diǎn)保留M2負(fù)反饋?zhàn)饔每刂剖荏w上調(diào)防止反跳發(fā)生

利于AchE的復(fù)能

癥狀和體征好轉(zhuǎn)快

減少乙酰膽堿釋放量不影響心率

第16頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天17長(zhǎng)托寧應(yīng)用原則及注意事項(xiàng)用藥原則：盡早足量，快速達(dá)到長(zhǎng)托寧化長(zhǎng)托寧(首次)：輕度中毒1-2mgim

中度中毒2-4mgim

重度中毒4-6mgim第17頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天18長(zhǎng)托寧應(yīng)用注意事項(xiàng)觀察中應(yīng)用，應(yīng)用中觀察常規(guī)劑量癥狀改善不明顯者，密切觀察三干（舌干、前胸后背、肺部羅音），直到達(dá)到長(zhǎng)托寧化第18頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天19阿托品化與“長(zhǎng)托寧化”概念阿托品化：主要包括瞳孔擴(kuò)大、顏面潮紅、皮膚無(wú)汗、口干、肺部羅音消失、心率增快等，國(guó)外將腸鳴音作為阿托品用量評(píng)價(jià)指標(biāo)之一長(zhǎng)托寧化：肺部羅音消失、皮膚干燥、口干區(qū)別點(diǎn)：瞳孔擴(kuò)大、心率增快不作為長(zhǎng)托寧化指標(biāo)第19頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天20長(zhǎng)托寧化后藥物應(yīng)用輕度中毒：1mg.q8-12h.im中度中毒：1mg.q6-8h.im重度中毒：1mg.q4-8h.im藥物減量：出現(xiàn)明顯煩躁不安時(shí)可漸延長(zhǎng)給藥時(shí)間停藥指標(biāo)：血ChE＞70％并維持1天，停藥觀察第20頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天21長(zhǎng)托寧化后藥物應(yīng)用重現(xiàn)膽堿能危象，立即肌注長(zhǎng)托寧1－2mg，密觀病情，癥狀改善不明顯再追加1－2mg治療中全程監(jiān)測(cè)血AchE治療后前2天保持患者輕度煩躁是比較安全的

第21頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天22長(zhǎng)托寧化后藥物應(yīng)用應(yīng)用長(zhǎng)托寧過(guò)程中，其用量及用藥頻度與ChE復(fù)能劑使用方法密切相關(guān)，也與血液灌流等相關(guān)牢固樹(shù)立長(zhǎng)托寧治標(biāo)和AchE復(fù)能劑治本作用，掌握兩者用量之間的相關(guān)性和時(shí)效性

第22頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天23常用肟類重活化劑性能比較藥物名稱 碘解磷定氯磷定雙復(fù)磷雙解磷分子量 264.1 172.6 359.2 44.6 含肟量（%） 51.9 79.5

80.064.0 毒性(小鼠LD50ip,mg/kg)179±59116±11 129±1072±7水中溶解度（%）5>50 >25>33給藥方法 靜注靜注、肌注靜注、肌注靜注、肌注透過(guò)血腦屏障 不易 不易 部分 不易血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4 重活化作用 弱 較強(qiáng) 強(qiáng) 強(qiáng) 阿托品樣作用 弱 弱 較弱 較弱 副作用 中 輕 中 重

第23頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天24復(fù)能劑過(guò)去應(yīng)用觀點(diǎn)以碘解磷定居多中毒48h之內(nèi)用，超過(guò)時(shí)間酶老化，不再用應(yīng)用劑量偏小而不規(guī)范氧化樂(lè)果、樂(lè)果、敵敵畏效不佳，不主張用第24頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天25復(fù)能劑目前應(yīng)用觀點(diǎn)氯磷定效果好，應(yīng)用方便不限制中毒48h之內(nèi)應(yīng)用。ChE正常后維持小劑量2-3天不易發(fā)生反跳提倡大劑量氯磷定早期、規(guī)范應(yīng)用，負(fù)荷量之后維持用藥，達(dá)有效血藥濃度4μg/ml不因農(nóng)藥種類忽視復(fù)能劑應(yīng)用：敵敵畏、樂(lè)果中毒也強(qiáng)調(diào)應(yīng)用第25頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天26氯磷定和雙復(fù)磷有效血藥濃度及劑量藥物氯磷定*雙復(fù)磷有效血藥濃度(μg/ml)>4>2最佳有效血藥濃度(μg/ml)7-153-7有效劑量(mg/人）500-1000250-500最佳劑量(mg/人）2000-3000750-1000第26頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天27一般肌注或靜注首次給藥禁靜滴第27頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天28氯解磷定應(yīng)用問(wèn)題應(yīng)用原則：早期、快速、足量首次應(yīng)用：

輕度中毒1.0g,im

中、重度中毒靜脈1.0－2.0g第28頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天29突擊量氯磷定療法方案：

0.5-1g，im/iv，q1h×3次

0.5-1g，im/iv,q2h×3次

0.5-1g，im/iv,q3h×3次

0.5-1g，im/iv,q4h直至24h

24h后，0.5-1g，q4-6h×3-5天第29頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天30早期用藥目的是搶在“時(shí)間窗”內(nèi)給藥（48h），2h內(nèi)為給藥的“黃金時(shí)間”中毒時(shí)間短，中毒酶能快速恢復(fù)，且直接與毒物磷?；Y(jié)合變?yōu)闊o(wú)毒產(chǎn)物排出，還減少有機(jī)磷在肝膽、脂肪庫(kù)等滯留，早期預(yù)防呼吸肌病發(fā)生

第30頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天31首次足量給藥首次用量、用法是否合理直接關(guān)系到病人生死首次負(fù)荷量給藥法，即給血有效藥濃度（4μg/ml）2倍劑量（10mg/kg）使血濃度升高（7-14μg/ml），半衰期延長(zhǎng)，腎清除率下降。研究表明，如此高血藥濃度是安全、有效的用法首劑量應(yīng)據(jù)病人中毒程度，體表面積估計(jì)，亦需結(jié)合使用藥物、病人基礎(chǔ)條件如腎功能等不同而考慮用量差異，不可一概而論，盲目加大劑量也無(wú)必要第31頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天32給藥間隔間隔時(shí)間：一般為一個(gè)半衰期，最長(zhǎng)不超過(guò)2h為宜，以300-500mg/h輸入分次連續(xù)用藥總量不超10-12g/d，據(jù)病情調(diào)整間隔及每次量，中-重癥患者延時(shí)應(yīng)用ChE復(fù)能劑5-7天。但用量小，一般4-6g/d即可。發(fā)生IMS者，沖擊量使用復(fù)能劑有效第32頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天33復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥

AChE活力漸上升患者一般情況好，提示中毒酶復(fù)活；毒物清除好，毒物重吸收很少或無(wú)再吸收。若病情不穩(wěn)或ChE活力波動(dòng)，則恢復(fù)前日用量或酌情加量待ChE活力達(dá)60%以上時(shí)可考慮停用。第33頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天34復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥AChE無(wú)變化保持阿托品化狀態(tài)下再次清除毒物如洗胃等，并復(fù)檢ChE

活力。病情穩(wěn)定，阿托品先減量觀察，再考慮復(fù)能劑減量第34頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天35復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥AChE下降排除是否用量不足或過(guò)大；大量毒物重吸收；大量輸液酶稀釋等新鮮血液輸入以補(bǔ)充活力ChE，在阿托品化狀態(tài)下阿托品謹(jǐn)慎減量，若減量后病情平穩(wěn)，再考慮復(fù)能劑漸減量，復(fù)能劑使用可適當(dāng)延長(zhǎng)第35頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天361、恢復(fù)磷酰化ChE活性和部分抗膽堿作用

2、對(duì)肌顫、肌無(wú)力和肌麻痹直接對(duì)抗作用

3、過(guò)量可引起正常ChE活性和呼吸肌抑制

4、對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥直接解毒作用

使用大劑量氯解磷定可以明顯減少治療過(guò)程中阿托品的用量，可以減低患者的死亡率，降低患者在治療過(guò)程的平均住院時(shí)間；而對(duì)于中間綜合征發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間及機(jī)械通氣例數(shù)，大劑量氯解磷定與小劑量氯解磷定之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

肟類藥物特性第36頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天37硫胺（VitB1）抑制氯磷定腎小管排泄，延長(zhǎng)半衰期，增加血藥濃度，作為常規(guī)用藥

氯磷定≯2.5g/次，一日量≯10～12g

肟類藥物特性第37頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天38洗胃時(shí)間問(wèn)題：重癥呼吸停止及循環(huán)衰竭，只要心跳存在，先行氣管內(nèi)插管輔助呼吸，再插洗胃管，同時(shí)循環(huán)支持序貫洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，連續(xù)24h或以上，可謂“胃透析”洗胃液溫度：應(yīng)接近體溫，30-37℃第38頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天39洗胃洗胃液：應(yīng)先抽胃內(nèi)容物，再灌液清洗，一般選清水、2%碳酸氫鈉、1:5000高錳酸鉀溶液洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃體位：頭低足高位（傾斜8-15度），胃區(qū)輕按除胃皺壁毒物判斷洗胃效果：沖洗液中有無(wú)農(nóng)藥氣味為依據(jù)，至少2人以上判斷第39頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天40注意事項(xiàng)胃出血：可給凝血酶2000u或奧美拉唑，或與甘露醇一并注入胃內(nèi)，并繼續(xù)靜脈給奧美拉唑洗胃中嚴(yán)密觀察患者血壓、呼吸、心跳，注意合并癥發(fā)生。洗胃與用藥不可偏廢，洗胃同時(shí)即應(yīng)靜注長(zhǎng)托寧及肌注復(fù)能劑第40頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天41導(dǎo)瀉徹底洗胃后再注入醫(yī)用炭，20%甘露醇250ml＋50%硫酸鎂60-100ml導(dǎo)瀉若無(wú)大便排出再口服20%甘露醇250ml，前48h內(nèi)大便1－3次/天。注意內(nèi)環(huán)境平衡早期進(jìn)食（尤其含粗纖維），利大便排出洗胃完畢可用清水、NS或淡堿水反復(fù)清潔口腔

第41頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天42清除毒物的其他途徑皮膚接觸或吸入中毒立即脫離中毒現(xiàn)場(chǎng)，脫去污染衣服，肥皂水或2%堿性溶液（敵百蟲(chóng)除外）反復(fù)洗凈皮膚至無(wú)味，尤其注意清洗頭發(fā)、指甲、皮膚皺折處及會(huì)陰部等，更換新衣眼部受污染者及時(shí)用生理鹽水沖洗病室注意通風(fēng)流暢，避免呼吸道吸入

第42頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天43急診血液凈化技術(shù)急診血液灌流(HP)急診持續(xù)血液凈化（CBP)

對(duì)縮短病程、減少抗膽堿能藥物有好處，尤同服其他毒物時(shí)可作非特異治療手段對(duì)阿托品中毒患者可行HP

第43頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天急診血液凈化技術(shù)

血液灌流(hemoperfusion，HP)適用于清除大分子量、脂溶性、蛋白質(zhì)結(jié)合率較高的毒物，如短效巴比妥類、安眠酮、導(dǎo)眠能、安定類、百草枯、有機(jī)磷農(nóng)藥等。血液透析(Hemodialysis，HD)適用于分子量較小(<500u)、水溶性高、蛋白結(jié)合率低、血中分布濃度高的物質(zhì)的清除。研究顯示，在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的早期輔助常規(guī)治療使用HP或HP+HD可提高患者的生存率，HP+CVVH可縮短患者的治療時(shí)間。第44頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天45急診血液凈化技術(shù)血液灌流應(yīng)注意:早期生命體征穩(wěn)定，嚴(yán)密觀察變化煩躁患者可用地西泮10－20mg靜注

抗凝技術(shù)

注意一些少見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生和處理

第45頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天46機(jī)械通氣應(yīng)用

氣管插管適應(yīng)證出現(xiàn)重度肺水腫、腦水腫、中毒性低氧血癥者氣管切開(kāi)術(shù)指征彌散性肺泡肺水腫，大量分泌物口鼻腔涌出昏迷伴頻發(fā)性抽搐或明顯發(fā)紺重度喉水腫，明顯吸氣性呼吸困難出現(xiàn)明顯呼吸循環(huán)衰竭第46頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天47機(jī)械通氣應(yīng)用指征心搏呼吸驟停呼吸停止或減弱，RR<10或>28～35次/min，或深淺節(jié)律不整、發(fā)紺PaO2<60mmHg或SPO2<90%；或伴PaCO2>50mmHg氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）≤200意識(shí)障礙嚴(yán)重喉頭水腫或氣管痙攣進(jìn)行性PaO2下降和PaCO2增高，均提示呼吸機(jī)指征。宜早不宜晚寧可先用上，再細(xì)分析原因，合理應(yīng)用第47頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天48糖皮質(zhì)激素應(yīng)用原則AOPP致中毒性肺病、腦病、肝病、腎病、心肌損害及溶血性貧血等早期進(jìn)入毒物4h內(nèi)，靜脈越早越好足量劑量要大，首次靜脈沖擊療法短程時(shí)間3～5d第48頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天49AOPP早期危及生命狀況的處理

膽堿能危象：及時(shí)合理應(yīng)用長(zhǎng)托寧及氯解磷定煩躁不安者；地西泮10mg,IV及時(shí)清理呼吸道分泌物做好氣管插管準(zhǔn)備癥狀改善不佳者給予急診血液灌流、換血或輸入新鮮血第49頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天50其他藥物治療地西泮應(yīng)用于AOPP后出現(xiàn)的抽搐患者。阿托品與安定聯(lián)合使用，治療AOPP比單獨(dú)應(yīng)用阿托品或肟類更能降低病死率。當(dāng)與阿托品和吡啶肟結(jié)合使用時(shí)，可能減少中毒的復(fù)發(fā)率和病死率。第50頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天51其他藥物治療納絡(luò)酮對(duì)抗中毒時(shí)腦內(nèi)產(chǎn)生大量β－內(nèi)非肽，減輕中毒癥狀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，減輕和防止大腦損傷對(duì)抗中毒所致心血管系統(tǒng)嚴(yán)重負(fù)性作用，翻轉(zhuǎn)兒茶酚胺的抑制狀況清除氧自由基，預(yù)防MODS第51頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，