統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材

統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域應(yīng)用（3）

年02月02日統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第1頁CONTENTS統(tǒng)計分析在藥品穩(wěn)定性研究中應(yīng)用1統(tǒng)計分析其它應(yīng)用3統(tǒng)計分析在連續(xù)工藝確認中應(yīng)用2目

錄統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第2頁1統(tǒng)計分析在藥品穩(wěn)定性研究中應(yīng)用穩(wěn)定性研究監(jiān)測點選擇與法規(guī)符合性?穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)回歸評價?統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第3頁影響原因：光照、溫度、濕度等，造成有效成份改變。目標：找到影響原因與結(jié)果之間相關(guān)性，從而能夠給出適合儲存條件下能夠相對穩(wěn)定貯存期限，考查改變趨勢。做預(yù)測就是做回歸。穩(wěn)定性研究一定是以市售包裝包裝進行，研究應(yīng)盡可能降維處理，僅為與時間相關(guān)性，連續(xù)3批之間無其它條件差異性，尤其是用于注冊申報考查樣品。試驗樣品：影響原因試驗通常只需1個批次樣品；如試驗結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個批次樣品。加速試驗和長久試驗通常采取最少連續(xù)3個批次樣品進行。穩(wěn)定性研究監(jiān)測點選擇與法規(guī)符合性?統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第4頁穩(wěn)定性研究監(jiān)測點選擇與法規(guī)符合性?制劑質(zhì)量“顯著改變”定義為：?1.含量與初始值相差5%（初始值是100%），任意兩點間移動極差不超出5%。?2.任何降解產(chǎn)物超出使用期標準要求程度。?3.外觀、物理性質(zhì)、功效性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）改變可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；“顯著改變”還包含：?1.pH值不符合要求；?2.12個劑量單位溶出度不符合要求。統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第5頁穩(wěn)定性研究監(jiān)測點選擇與法規(guī)符合性?穩(wěn)定性研究統(tǒng)計分析：應(yīng)對可能會隨時間改變定量指標（通常為活性成份含量、降解產(chǎn)物水平及其它相關(guān)質(zhì)量屬性等）進行統(tǒng)計分析，詳細方法是：1.將平均曲線95%單側(cè)置信限與認可標準相交點所對應(yīng)時間點作為使用期（復(fù)檢期）。2.對每批樣品回歸曲線斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗，P值＞0.25，批次間變異較小，即（無顯著性差異）；P值≤0.25，批次間變異較大，不能合并分析，使用期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次時間確定。回歸曲線：時間和初始值矩陣（非規(guī)律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第6頁經(jīng)慣用到比對性差異評定，選擇方差分析和卡方檢驗方差分析(ANOVA)：用于兩個及兩個以上樣本均數(shù)差異顯著性檢驗，比較振幅差異比較?？ǚ綑z驗：百分數(shù)如：合格品率，一次到貨率。包含取樣是否有代表性，偏差整改后是否有效。穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)回歸評價統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第7頁穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)回歸評價統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第8頁穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)回歸評價統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第9頁穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)回歸評價回歸方程批次穩(wěn)定時結(jié)果=0.32660-

0.03358

月6.2197結(jié)果=0.41642-

0.04434

月6.6974結(jié)果=0.4-

0.04425

月6.2197模型匯總

SR-sqR-sq（調(diào)整）R-sq(預(yù)測)0.010253699.23%98.80%95.13%P=0.000原因“月份”、“批次”、“月份和批次交互作用”三個P值（P=0.000）均小于0.25，“月份”、“批次”及“月和批次交互作用”均非常顯著，表明產(chǎn)品A每個批次回歸方程含有不一樣截距和斜率。統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第10頁2統(tǒng)計分析在連續(xù)工藝確認中應(yīng)用統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第11頁第一百零一條應(yīng)該按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)統(tǒng)計。發(fā)覺制藥用水微生物污染到達警戒程度、糾偏程度時應(yīng)該按照操作規(guī)程處理。?無菌附錄（第十條-八）應(yīng)該按照質(zhì)量風險管理原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒程度和糾偏程度可依據(jù)操作性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)該到達要求要求。連續(xù)工藝確認設(shè)計與實施統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第12頁連續(xù)工藝確認設(shè)計與實施都依據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分布?數(shù)據(jù)采集應(yīng)該基于驗證（首次驗證、重大變更驗證）數(shù)據(jù)分類?數(shù)據(jù)分析結(jié)果警戒限、行動限設(shè)定（與變更）基于切比雪夫定理（箱線圖、散點圖、連線圖）?數(shù)據(jù)統(tǒng)計基礎(chǔ)年度驗證計劃（主計劃）起草則是依據(jù)單值移動極差圖來確定警戒程度（UCL）、糾偏程度(LCL)

：①首選公差四分位法（基于切比雪夫定理）；②備選以正態(tài)分布為前提2倍標準差（警戒限）、3倍標準差（行動限）；③部分情況采取閾值法，將數(shù)據(jù)由大到小排列，分布選取對應(yīng)個數(shù)1%或5%作行動限和警戒限。連續(xù)工藝確認設(shè)計與實施統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第13頁1.預(yù)計頻數(shù)分布一個服從正態(tài)分布變量只要知道其均數(shù)與標準差就可依據(jù)公式即可預(yù)計任意取值范圍內(nèi)頻數(shù)百分比。2.為許多統(tǒng)計方法理論基礎(chǔ)。檢驗、方差分析、相關(guān)和回歸分析等各種統(tǒng)計方法均要求分析指標服從正態(tài)分布。連續(xù)工藝確認設(shè)計與實施1.“可靠程度”，是用概率來度量。每100次有多少次是可信。2.置信水平記作1-α，這里α是一個很小正數(shù)，稱為顯著水平。I-MR能夠忽略正態(tài)性，適用范圍非常廣，可用于水系統(tǒng)、雜質(zhì)、年度質(zhì)量回顧等。備注：統(tǒng)計過程控制主要處理：過程運行狀態(tài)是否穩(wěn)定（I-MR），過程能力是否充分(CPK)。統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第14頁正態(tài)圖、箱體圖、均值中位數(shù)比較圖制作統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第15頁常見正態(tài)圖高原型雙峰型離島型統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第16頁I-MR控制圖制作方法統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第17頁連續(xù)工藝確認-案例1統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第18頁要對某片劑產(chǎn)品制片工序進行工藝驗證，要求該產(chǎn)品片重為100mg.質(zhì)量標準為93.5-106.5mg之間，不然為不合格。隨機抽取25樣本，見表。判斷該產(chǎn)品制片工序是否符合工藝驗證驗收標準。100.2199.36101.01100.1098.3299.03100.11100.2599.23100.8699.3698.3298.33100.0899.68100.5498.66100.08100.2099.0499.2199.98100.78100.46100.21數(shù)據(jù)：樣本均數(shù)=99.74mg，樣本標準-0.81mg，樣本量n=25,置信度95%，覆蓋率95%。判斷結(jié)果：容忍區(qū)間97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之間。說明該工序含有95%置信度和95%測試值都在質(zhì)量標準內(nèi)。連續(xù)工藝確認-案例2統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第19頁某藥品成品收率連續(xù)工藝確認-案例3—成品收率正態(tài)分布：P>0.05,期望>0.4平直型：計算值，數(shù)據(jù)分布不夠?qū)?，靈敏度不夠箱線圖：查報警均值和中位數(shù)95%置信區(qū)間是否重合區(qū)域>50%，應(yīng)該在75%以上統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第20頁連續(xù)工藝確認-案例4--含量含量均在內(nèi)控限62.5%-65.5%之間，含量控制比較穩(wěn)定？離島型統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第21頁連續(xù)工藝確認-案例5--水分水分在1.0%以下，均符合內(nèi)控限，內(nèi)控比較穩(wěn)定？鋸齒型統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第22頁連續(xù)工藝確認-案例5—雜質(zhì)單一雜質(zhì)總雜質(zhì)統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第23頁連續(xù)工藝確認-案例6—中藥提取浸出物值：不得少于10%統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第24頁連續(xù)工藝確認-案例6—中藥提取統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第25頁連續(xù)工藝確認-案例6—中藥提取統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第26頁3統(tǒng)計分析其它應(yīng)用統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第27頁1、統(tǒng)計學是一門綜合科學，不但僅是數(shù)學。2、統(tǒng)計學應(yīng)用需要思維活躍，格局事件來選擇適當計算方法。?3、對事件判斷需多部門、多崗位共同參加。統(tǒng)計分析其它應(yīng)用統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第28頁過程能力：制程能力是指制造過程中生產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)能力，包含品質(zhì)水平及品質(zhì)穩(wěn)定性。統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第29頁統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第30頁統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第31頁統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第32頁統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第33頁統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—過程能力控制統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第34頁FDAOOS調(diào)查指南表明“首次檢驗時若沒有試驗室錯誤或統(tǒng)計錯誤發(fā)生，就沒有科學基礎(chǔ)使原來OOS結(jié)果無效，使復(fù)驗結(jié)果經(jīng)過。全部檢驗結(jié)果，經(jīng)過和刻意，都應(yīng)匯報，在批放行中考慮”例：某個藥品含量標準是95.0-105.0%，并取得94.7%OOS結(jié)果。調(diào)查未能發(fā)覺根本原因。質(zhì)量部授權(quán)復(fù)驗。復(fù)驗取得結(jié)果分別是98.0%，97.0%，96.1%，96.5%，97.4%和96.2%?？紤]檢驗匯報平均值計算是否應(yīng)該包含或隔離OOS值。評定：質(zhì)量部使用置信區(qū)間計算方法。假如7個檢驗平均值在于上下含量限之間95%置信區(qū)間，排除OOS值是有統(tǒng)計依據(jù)。因OOS值(94.7%)；故此，我們提議按照復(fù)測六次中最小值直接開具匯報書。而不是將六次數(shù)據(jù)平均。假如OOS值是105.7%，則以六次中最大值直接開具匯報書。統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—案例統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第35頁統(tǒng)計分析其它應(yīng)用—案例統(tǒng)計分析在藥學領(lǐng)域的應(yīng)用教材第36頁總結(jié)1、產(chǎn)品合格率是否是個概率事件，只能基于一定概率認為下一批是合格產(chǎn)品—計算容忍區(qū)間，質(zhì)量提升是不停降低不合格事件出現(xiàn)概率過程；2、質(zhì)量預(yù)測采取回歸分析；3、拿到數(shù)據(jù)，先做方差或方差齊性，比較平均值、t檢驗；先計算瞬間抽樣樣本小組平均值、離散度；再計算批次內(nèi)組與組間平均值和離散；4、除了日常在線檢測數(shù)據(jù)，大部分數(shù)據(jù)屬于泊松分布；正態(tài)分布P≥0.05