妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座專家講座

妊娠期合理用藥妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第1頁妊娠期用藥數(shù)量婦女妊娠前6個(gè)月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個(gè)月用藥20%妊娠期平均用藥3.8個(gè)處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第2頁反應(yīng)停－－海豹肢畸形

妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第3頁妊娠期母體生理性改變生理性指標(biāo) 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度 下降30%胃腸張力/運(yùn)動(dòng) 下降30%腎小球?yàn)V過率 增加50%妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第4頁第一節(jié)妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)？吸收分布代謝排泄妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第5頁一、藥品吸收經(jīng)口給藥吸收因?yàn)樵屑に赜绊?，胃酸分泌降?0％；胃腸蠕動(dòng)和排空能力減弱吸入給藥吸收因?yàn)樾妮敵隽吭黾釉斐煞窝髁吭黾樱怀睔饬亢兔糠滞饬吭黾?，使?jīng)肺泡攝取藥量增加。早孕－－嘔吐頻繁臨產(chǎn)－－胃排空時(shí)間延長(zhǎng)不宜口服給藥妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第6頁二、藥品分布分布容積：血容量增加（35％～50％），血藥濃度降低。血漿蛋白結(jié)合率：降低生理性血漿蛋白濃度低下蛋白結(jié)合部位被占據(jù)游離型藥品↑在考慮藥品作用時(shí)，應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型和結(jié)合型藥品百分比。

妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第7頁三、藥品代謝肝微粒體酶活性增加妊娠期高雌激素水平影響，膽汁淤積，藥品排出減慢，輕易蓄積中毒。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第8頁四、藥品排泄腎血流量增加，腎小球?yàn)V過率增加50%，肌酐去除率（Clcr）亦增加，尤其是主要隨尿排出藥品（如地高辛）。妊娠后期，仰臥時(shí)腎血流量降低使腎排出藥品作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功效受損，藥品排泄深入降低，易在體內(nèi)蓄積致毒副作用。詳細(xì)情況詳細(xì)分析，合理用藥。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第9頁妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)生理改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響血漿濃度胃腸活動(dòng)

、pH值

吸收/生物利用度

血漿容積、組織間液、脂肪組織

表觀分布容積

白蛋白降低結(jié)合率

Cf

肝藥酶活性

生物轉(zhuǎn)化

腎血流

去除率

排泄

妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第10頁第二節(jié)胎盤藥動(dòng)學(xué)母體--胎盤--胎兒--母體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)很多藥品可經(jīng)過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)

妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第11頁藥品在胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥品在胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)部位轉(zhuǎn)運(yùn)部位：血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞、基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞組成胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)作用：主要將母血中營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒血中，并將胎兒代謝產(chǎn)物排出體外妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第12頁二、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥品方式?簡(jiǎn)單擴(kuò)散(包含易化擴(kuò)散)：順濃度梯度水、電解質(zhì)、氣體及分子量<1000藥品轉(zhuǎn)運(yùn)速度受膜厚度影響?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體系統(tǒng)能量經(jīng)過胎盤氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等?胞飲作用：大分子物質(zhì)被合體細(xì)胞吞飲入胎體蛋白質(zhì)、病毒及抗體等?經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙，直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)少見，僅限分子量＜100分子妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第13頁三、影響藥品經(jīng)過胎盤原因脂溶性高低：硫噴妥鈉vs肝素分子大?。悍肿恿吭酱?，越難經(jīng)過離子化程度：Na+,K+,Cl-vsH2O,CO(NH2)2蛋白結(jié)合率：甲氧西林vs雙氯西林胎盤屏障完整性：糖尿病、心臟病、妊高癥妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第14頁第三節(jié)胎兒藥動(dòng)學(xué)一、藥品在胎兒體內(nèi)吸收藥品經(jīng)過胎盤血管合體膜(VSM)，經(jīng)臍靜脈進(jìn)入胎兒體內(nèi)，約80％流入肝臟－－首過效應(yīng)。胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)胎兒尿液排入羊水藥品，隨胎兒吞飲羊水（妊娠12W后）重吸收－－羊水腸道循環(huán)。羊水中蛋白質(zhì)數(shù)量?jī)H為母體蛋白質(zhì)1/10～1/20，故藥品多以游離形式存在。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第15頁二、藥品在胎兒體內(nèi)分布血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第16頁三、藥品在胎兒體內(nèi)代謝

胎兒肝臟酶功效不完善，僅為成人30％~60％；造成一些藥品濃度高于母體藥品濃度。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第17頁四、藥品在胎兒體內(nèi)排泄腎排泄：不是十分有效排泄路徑

妊娠11～14周開始，胎兒腎臟雖有排泄功效，不過因腎小球?yàn)V過率低，藥品及其降解產(chǎn)物排泄遲緩。經(jīng)過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄路徑代謝后形成極性和水溶性大物質(zhì)較難經(jīng)過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而在胎兒體內(nèi)蓄積造成損害。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第18頁第四節(jié)藥品對(duì)胎兒影響

及危險(xiǎn)度分級(jí)妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第19頁一、藥品對(duì)胎兒影響畸形：妊娠早期神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害溶血出血其它不良影響妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第20頁二、妊娠期各階段用藥特點(diǎn)

受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“無”影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成階段，最易受藥品影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成一些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功效異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥品妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第21頁（一）胚胎前期從受孕開始至受孕后第17天（或在首次過期月經(jīng)后3天）。月經(jīng)第1天14天下次月經(jīng)期排卵因受孕未來受孕114293169“全或無”安全風(fēng)險(xiǎn)最大妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第22頁此期間藥品所造成任何副作用都會(huì)產(chǎn)生“全或無現(xiàn)象”，即任何刺激結(jié)果可能為胚泡死亡以及流產(chǎn)或被吸收，也可能經(jīng)過全能細(xì)胞增殖而使胚胎不受任何影響。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第23頁（二）胚胎期從受孕后第18天至受孕后第55天，這一時(shí)期也是器官形成最主要時(shí)期。從理論上講，這一時(shí)期胚胎敏感性最高，組織快速分化，出現(xiàn)先天畸形危險(xiǎn)性也最大，造成在這一時(shí)期發(fā)生任何損傷都不可修復(fù)。各器官發(fā)育時(shí)間不一樣，易感期也不一樣。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第24頁（三）胎兒期受精后第9周至足月，是各器官發(fā)育漸趨成熟時(shí)期。多數(shù)器官已分化完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化，在受到藥品作用后，因?yàn)楦蚊附Y(jié)合功效差及血腦通透性高，易使胎兒受損。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第25頁全或無全或無妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第26頁三、FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒

危險(xiǎn)度分類A有些人類為對(duì)照組證實(shí)對(duì)胎兒無危險(xiǎn)。僅少數(shù)藥，比如各種維生素等。B在動(dòng)物試驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒危險(xiǎn)，但無孕婦對(duì)照組；或動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎兒曾顯示有不利影響，但在人類對(duì)照組中無此作用。比如：青霉素類、紅霉素。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第27頁C對(duì)動(dòng)物和人類無恰當(dāng)研究，或者動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類又無可利用有價(jià)值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用藥品或處方屬于這類。如：異丙嗪、慶大霉素等D已經(jīng)有證據(jù)證實(shí)該藥品對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。如：卡馬西平和苯妥英鈉妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第28頁X

已證實(shí)妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性顯著大于任何有利之處。為妊娠期禁用藥品。比如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管各種異常。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第29頁四、妊娠期合理用藥標(biāo)準(zhǔn)1、有明確指征，正確選擇對(duì)胎兒無損害而又對(duì)孕婦所患疾病最有效藥品。提倡使用A、B類藥品，防止使用C、D類藥品。2、能用一個(gè)藥品就防止聯(lián)適用藥，能用效果必定老藥就防止使用還未確定對(duì)胎兒有沒有不良影響新藥，能用小劑量藥品就防止用大劑量藥物。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第30頁3、孕婦出現(xiàn)緊急情況須用藥時(shí)，也應(yīng)該盡可能選取經(jīng)臨床多年驗(yàn)證無致畸胎作用藥品。應(yīng)用明確對(duì)胎兒有害藥品時(shí)，應(yīng)先終止妊娠4、依據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時(shí)期考慮用藥，如孕3個(gè)月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育主要時(shí)期，用藥要尤其慎重，能夠推遲治療盡可能推遲到這個(gè)時(shí)期以后。5、依據(jù)藥品對(duì)胎兒影響程度不一樣，從對(duì)胎兒影響最小藥品用起。6、孕期應(yīng)盡可能防止無須要用藥，包含保健品。妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第31頁已知致畸藥品藥品孕期(尤其早孕期)用藥危害甲氨蝶呤(aminoptrein)多發(fā)畸型，腦積水、無腦兒、腭裂環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)顏面、肢體等部位畸型白消安(busulfan)多發(fā)內(nèi)臟畸型乙醇(ethanol)異常面容、肢體、心臟畸形氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖香豆素類藥(coumarins)中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型男性激素(androgenichormone)女胎男性化己烯雌酚(diethylstibestrol)性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌氯喹(Chloroquine)視網(wǎng)膜及第8神經(jīng)損害碘(iodide)先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功效低下甲狀腺拮抗藥(antithyroiddrugs)甲狀腺功效低下維生素A，同質(zhì)異構(gòu)體(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼異常鋰(lithium)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加青霉胺(penicillinamine)胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱四環(huán)素(tetracyclines)損害胎兒骨骼、牙齒。各種先天缺點(diǎn)苯妥英(phenytoin)顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下三甲雙酮(trimethadione)多發(fā)畸型丙戊酸(valproicacid)發(fā)育遲緩、多發(fā)畸型妊娠期合理用藥專題知識(shí)講座第32頁妊娠期用藥選擇一、抗微生物藥1、抗生素

青霉素頭孢類2、抗病毒藥齊多夫定阿糖腺苷3、抗真菌