化療相關(guān)性嘔吐研究進(jìn)展

關(guān)于化療相關(guān)性嘔吐研究進(jìn)展嘔吐所產(chǎn)生的危害病人脫水，電解質(zhì)紊亂，吸入性肺炎，病情加重虛弱，精神抑郁無(wú)法忍受?chē)I吐，畏懼甚至拒絕化療更改治療方案家屬增加家屬心理負(fù)擔(dān)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加護(hù)理工作量第2頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV的發(fā)生機(jī)制、分類(lèi)、影響因素5-HT3拮抗劑CINV的治療進(jìn)展內(nèi)容第3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué)第4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed化療24hours具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類(lèi)型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐第5頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響嘔吐的因素化療藥物種類(lèi)、劑量、給藥途徑和方法既往化療史性別：女性病人嘔吐重年齡：年輕人嘔吐重兒童和老年人嘔吐輕飲酒量：常大量飲酒者嘔吐輕第6頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)

確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%第7頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))AC方案(蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長(zhǎng)春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2環(huán)磷酰胺(口服)異環(huán)磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬(wàn)U/m2三氧化二砷苯達(dá)莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達(dá)比星伊馬替尼(口服)放線(xiàn)菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2第8頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))紫杉醇多西他賽(iv&口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達(dá)沙替尼厄洛替尼長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春瑞濱美法侖(口服低劑量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羥基脲(口服)博來(lái)霉素α-干擾素奈拉濱氟達(dá)拉濱克拉屈濱地西他濱來(lái)那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥(niǎo)嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亞胺門(mén)冬酰胺酶硼替佐米第9頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天止吐藥物分類(lèi)通過(guò)阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑皮質(zhì)類(lèi)固醇苯二氮卓類(lèi)大麻類(lèi)抗膽堿能藥和抗組胺藥5-HT3受體拮抗劑NK-1(P物質(zhì))受體拮抗劑第10頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV的發(fā)生機(jī)制、分類(lèi)、影響因素5-HT3拮抗劑CINV的治療進(jìn)展內(nèi)容第11頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-HT3受體拮抗劑上市歷史

分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時(shí)間上市國(guó)家國(guó)內(nèi)上市時(shí)間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊(樞復(fù)寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)羅氏1994美國(guó)1996Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)日本山之內(nèi)1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國(guó)sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國(guó)無(wú)第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊?cè)鹗縃elsinnHealthcare2003美國(guó)2008目前FDA批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品有4個(gè)：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊第12頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)

第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時(shí)肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個(gè)體差異大,建議用最小有效劑量對(duì)各類(lèi)嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85％對(duì)遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對(duì)預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見(jiàn)的副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無(wú)嘔吐和沒(méi)有明顯的惡心第13頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)40小時(shí)臨床療效:對(duì)急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對(duì)中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐第14頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合帕洛諾司瓊3D構(gòu)型帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)是高親和力和超長(zhǎng)半衰期的物質(zhì)基礎(chǔ)22%第15頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR14-19%CR:無(wú)嘔吐和無(wú)解救藥物Study2:帕洛諾司瓊0.25mgivd1

vs格拉司瓊3mgivd1中國(guó)223例III期臨床無(wú)地塞米松歐洲570例III期臨床

無(wú)地塞米松Study1:帕洛諾司瓊0.25/0.75mgivd1

vs昂丹司瓊32mgivd1急性期(D1)

81%:69%

P=0.0085延遲期(D2-5)

74%:55%

P<0.001急性期(D1)

86%:79%

P>0.05延遲期(D2-5)

64%:50%

P<0.0519%16%第16頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天帕洛諾司瓊+地塞米松提高重度致吐化療延遲性嘔吐CR12%CR:無(wú)嘔吐和無(wú)解救藥物北美和歐洲673例III期臨床

DEX：地塞米松20mgd1日本1114例III期臨床DEX：地塞米松16mgd1,8mgd2,3iv（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)急性期(D1)

65%:63%:56%

P>0.05延遲期(D2-5)

42%:41%:29%

P<0.05急性期(D1)

75%:73%

P>0.05延遲期(D2-5)

57%:45%

P<0.001帕洛諾司瓊0.75mgivd1格拉司瓊40μg/kgivd1Study3:帕洛諾司瓊0.25mgd1+DEXVS昂丹司瓊+DEXStudy4:帕洛諾司瓊0.75mgd1+DEXVS格拉司瓊+DEX12%12%第17頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天P<0.001P<0.001帕洛諾司瓊+地塞米松VS格拉司瓊+地塞米松

防治重度致吐化療導(dǎo)致的延遲性惡心/嘔吐更勝一籌進(jìn)一步亞組分析表明帕洛諾司瓊+地塞米松預(yù)防延遲性嘔吐無(wú)論化療方案(DDP或AC或EC)、年齡(<55歲或≥55歲)還是性別分層均顯著優(yōu)于格拉司瓊+地塞米松CRCR指無(wú)嘔吐和無(wú)解救用藥第18頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

帕洛諾司瓊常見(jiàn)不良反應(yīng)注：無(wú)患者退出試驗(yàn)患者比例N(%)帕洛諾司瓊+地塞米松1天給藥N=24連續(xù)2天給藥N=24連續(xù)3天給藥N=25腹瀉06（25%）6（24%）便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）頭痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠1（4.2%）3（12.5%）2（8%）胃脹03（12.5%）1（4%）第19頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天帕洛諾司瓊的特點(diǎn)帕洛諾司瓊治療急性嘔吐略?xún)?yōu)于第一代短效5-HT3受體拮抗劑延遲性嘔吐具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)帕洛諾司瓊與昂丹司瓊和格拉司瓊相比提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR14-19%，聯(lián)合地塞米松提高重度致吐化療延遲性嘔吐CR12-16%帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO等多個(gè)國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)組織列入止吐標(biāo)準(zhǔn)治療方案NCCN(2009V2)和MASCC推薦帕洛諾司瓊作為單日中度化療、3日和多日化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的首選5-HT3受體拮抗劑強(qiáng)效長(zhǎng)效遲發(fā)性嘔吐第20頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV的發(fā)生機(jī)制、分類(lèi)、影響因素5-HT3拮抗劑CINV的治療進(jìn)展內(nèi)容第21頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天止吐治療研究的發(fā)展史1979類(lèi)固醇1981大劑量胃復(fù)安1983大劑量胃復(fù)安與類(lèi)固醇并用19875-HT3拮抗劑19905-HT3拮抗劑與類(lèi)固醇并用19935-HT3與多巴胺D2拮抗劑并用2003第二代5-HT3拮抗劑(帕洛諾司瓊)、NK-1拮抗劑第22頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCCN推薦選擇止吐藥物原則在應(yīng)用中度或高度致吐化療藥物前一天應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑每天口服或靜脈使用地塞米松，最后一次化療結(jié)束后繼續(xù)使用2-3天地塞米松。在三天化療方案前可一次靜脈或口服應(yīng)用帕洛諾司瓊，代替其它5-HT3受體拮抗劑每天口服和靜脈使用在應(yīng)用高度致吐化療方案和可導(dǎo)致遲發(fā)性惡心嘔吐的多日化療方案時(shí)，可選用阿瑞吡坦。在化療前1小時(shí)口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松。開(kāi)始化療后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。第23頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCCN止吐指南(2009V3)做出重要修改

帕洛諾司瓊成為預(yù)防重度CINV首選止吐用藥(2A級(jí)推薦)第24頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天CINV預(yù)防方案高度致吐化療方案

D1——三聯(lián)療法(阿瑞吡坦+5-HT3受體拮抗劑+DEX)±勞拉西泮

D2-3——阿瑞吡坦+DEX中度致吐化療方案

D1——二聯(lián)療法(5-HT3受體拮抗劑+DEX)±勞拉西泮

D2-3——三選一(阿瑞吡坦/DEX/5-HT3受體拮抗劑)±勞拉西泮低度致吐化療方案

D1——地塞米松、丙氯拉嗪、胃復(fù)安±苯海拉明±勞拉西泮第25頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天遲發(fā)性嘔吐處理的幾點(diǎn)共識(shí)高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少3天第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對(duì)順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐無(wú)明顯療效第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊對(duì)中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效地塞米松對(duì)遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效(CR45%)地塞米松+5-HT3受體拮抗劑>單一5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松≈地塞米松單藥阿瑞吡坦+地塞米松提高療效(CR68%)在具體情況下可采用地塞米松+胃復(fù)安或苯海拉明第26頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天沙利度胺預(yù)防化療誘導(dǎo)的延遲性惡心嘔吐

—Ⅱ期隨機(jī)單中心交叉對(duì)照研究

劉云鵬，張敬東，滕月娥，張凌云，于萍，金波，趙明芳，石晶，劉世州，宋娜，李智

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科方法：43例患者入組，41例可評(píng)價(jià)（95%）A組:雷莫司瓊0.3mg及地塞米松10mg化療前30分靜注；B組：A組止吐方案+反應(yīng)停150mg日二次口服，化療第1至5天和B-A組（化療第一周期止吐方案為B組，第二周期為A組）第27頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天特征治療組對(duì)照組P值延遲性惡心的完全緩解率（第2至5天，無(wú)惡心事件）48.7%17.1%p=0.002延遲性嘔吐的完全緩解率（第2至5天，無(wú)嘔吐事件，無(wú)解救治療）78.0%56.1%

p=0.034結(jié)果第28頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)期性嘔吐的預(yù)防各類(lèi)止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預(yù)防

在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少?lài)I吐發(fā)生行為干預(yù)療法放松/系統(tǒng)脫敏療法音樂(lè)催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜Alprazolam(阿普唑侖)：

0.5-2mg口服，tid，從治療前一天晚上開(kāi)始Lorazepam(氯普唑侖)：

0.5-2mg口服，治療前一天晚上和治療當(dāng)天早上第29頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天多日化療止吐原則推薦總原則(2