結直腸癌的化療聯(lián)合靶向藥物治療

關于結直腸癌的化療聯(lián)合靶向藥物治療結直腸癌的治療診斷晚期CRC局部腫瘤輔助性化療手術治愈局部晚期手術+/-局部治療遠處轉移化療化療進展治愈復發(fā)60%40%輔助性化療45%術后輔助化療一般在手術后2-8周開始第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天術后輔助化療指征0期：術后定期觀察，無需輔助化療。I期：一般不需輔助化療，但有血管/淋巴管侵犯者應行輔助化療Ⅱ期應當確認有無以下高危因素：（1）組織學分化差,T4

（2）血管淋巴結浸潤（3）術前腸穿孔（4）檢出淋巴結不足14枚如無高危因素建議隨訪，或單用氟尿嘧啶類III期：術后常規(guī)輔助化療IV期：全身化療第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌常用化療藥物氟尿嘧啶及其衍生物奧沙利鉑(Oxaliplatin)伊立替康(Irinotecan)第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌化療方案亞葉酸鈣/5-氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w）

CF60-200mg/m2iv.gtt2hd1-55-FU300-500mg/m2iv.gtt4-6hd1-5

CF可促使5-FU活性代謝產(chǎn)物與TS（胸苷酸合成酶）共價形成三元復合物，加強5-FU的抗腫瘤活性（１）有效率大約20%左右（２）MST從最佳支持治療的的6個月延長到11個月（３）5-Fu的連續(xù)靜滴用藥方法，除了手足綜合征的發(fā)生率增加外，血液系統(tǒng)和消化道副作用明顯減輕。。第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）

奧沙利鉑85mg/m2iv.gtt2hd1亞葉酸鈣200mg/m2iv.gtt2hd1-25-氟尿嘧啶400mg/m2快速iv.gttd1-2

5-氟尿嘧啶600mg/m2持續(xù)靜注22hd1-2(1)晚期結直腸癌的一線化療方案(2)不良反應主要是外周神經(jīng)毒性、消化道反應。(3)與5-Fu/CF相比有更高的有效率更長的無疾病進展時間第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天FOLFIRI方案（Q2W，共9周期）伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣伊立替康180mg/m2iv.gtt2hd1亞葉酸鈣

400mg/m2iv.gtt2hd1-25-Fu400mg/m2靜脈推注,然后600mg/m2持續(xù)靜脈輸注22h,d1-2注意：（1）亞葉酸鈣與伊立替康同時輸注,持續(xù)時間相同,在5-Fu之前（2）主要不良反應是遲發(fā)性腹瀉、3/4度黏膜炎、惡心/嘔吐和脫發(fā)第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天XELOX方案（Q3W，6周期）奧沙利鉑130mg/m2iv.gtt3hd1卡培他濱1000mg/m2pobidd1-14注意：（1）主要不良反應是周圍神經(jīng)毒性、手足綜合征和皮膚色素沉著。（2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化療的依從性相對較好第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天目前常見應用于臨床的靶向治療藥物如下：

第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)

埃羅替尼(Erlotinib,Tarceva)

被用于治療晚期非小細胞肺癌。第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(Cetuximab,C225)特異性阻斷EGFR的IgG1單克隆抗體被用于治療晚期結直腸癌。第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗(Bevacizumab,Avastin)人源化抗VEGF單抗,治療晚期大腸癌,在緩解率生存期、疾病進展時間等方面有明顯療效第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4.其他分子靶向治療藥物臨床已使用較廣泛的有:利妥昔單抗(美羅華)治療B細胞淋巴瘤、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療乳腺癌、甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))

治療胃腸道間質瘤,臨床均已證明了其有效性。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天結直腸癌靶向治療抗VEGF（血管內皮生長因子）單克隆抗體------貝伐單抗抗EGFR（表皮生長因子受體）單克隆抗體------西妥昔單抗

帕尼單抗第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（一）西妥昔單抗（C-225）

是一種針對表皮生長因子受體（EGFR）的單抗（人鼠嵌合的單克隆抗體），可以阻斷EGFR胞膜外配基誘導的磷酸化。阻斷與腫瘤細胞增殖有關的信號轉導通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉移，促進細胞凋亡。用法用量：首次400mg/m2iv.gtt，滴速不能超過５ｍｌ／分，隨后250mg/m2iv.gtt，每周一次，持續(xù)滴注不能低于１小時，直至疾病進展或不能耐受，或者嚴重輸液反應。第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腫瘤生長的血管依賴性理論：1971年，哈佛大學JudahFolkman博士提出了即腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與腫瘤細胞本身的增殖有關，更離不開微環(huán)境，尤其是腫瘤血管的支持。當腫瘤體積不超過2mm3時，腫瘤無獨立血供，主要依靠彌散獲得營養(yǎng)，腫瘤處于靜息期。隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細胞分泌多種因子，促使供應腫瘤的血管生成，擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移。同時，腫瘤血管不成熟，結構紊亂扭曲，有裂隙，易滲漏，使腫瘤組織間壓增高，腫瘤組織特別是中心的腫瘤細胞相對血供不足，總是處于缺氧狀態(tài)，營養(yǎng)物質相對缺乏，這些都進一步促使腫瘤細胞增殖并易于發(fā)生侵襲轉移。第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腫瘤微環(huán)境中的血管生成

是腫瘤生長轉移中最基本的因素

腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期

腫瘤細胞分泌大量VEGF，促使供應腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉移起到十分重要的作用第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

OPUS試驗進行分析：西妥昔單抗+FOLFOX方案，對KRAS野生型的患者能獲得良好的療效，而BRAF基因突變型的患者也可以從西妥昔單抗中獲益，但對KRAS突變型患者不僅不能獲益，反而有害，與CRYSTAL研究結果相一致，

這樣確定可KRAS基因檢測在mCRC中的作用，在接受西妥昔單抗治療前必須對KRAS基因進行檢測，

第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天KRAS基因及其突變特征Ras蛋白作為細胞生長的關鍵調節(jié)因子，與細胞增殖，分化和血管生成密切相關，研究發(fā)現(xiàn)所有人類腫瘤里大約30-50%都含有ra基因的突變，突變后的ras蛋白處于活化狀態(tài)，刺激細胞不斷增殖，導致腫瘤的不斷發(fā)展，KRAS基因處于EGFR信號傳導通路的下游，如“分子開關”一樣調控EGFR的活化狀態(tài)，所以KRAS基因發(fā)生突變，將促使腫瘤細胞不受控制的增殖，導致靶向藥物失去作用，第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天RAS蛋白與EGFRRAS蛋白是EGFR通路的關鍵信號蛋白，可影響細胞增殖阻斷EGFR可阻斷該通路KRAS基因突變可導致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無效在45%的患者中出現(xiàn)KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳頭狀甲狀腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR過度表達:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR細胞增生第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天臨床研究證實：對于KRAS突變的mCRC患者，

EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益KRAS

野生型KRAS

突變型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2010第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天西妥昔單抗的用藥及特點：１、單藥應用：對EGFR陽性、CPT-11耐藥的晚期CRC，C225單藥有效率11%；２、聯(lián)合化療：聯(lián)合FOLFOX4方案或者伊立替康方案一線治療轉移性CRC，有效率72%。３、并且不受既往用藥的情況，是唯一可逆轉化療藥物耐藥的靶向藥物。４、對ＫＲＡＳ突變型無效，野生型可從西妥昔單抗聯(lián)合化療中獲益。５、最常見不良反應：皮疹，（皮膚毒性表現(xiàn)的嚴重程度與患者生存期正相關）第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天其他生物標志物對西妥昔單抗療效可能的影響每個基因突變狀態(tài)檢測后，有效率增加的效果圖KRAS檢測KRAS突變率：41.2%PIKex.20

檢測KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突變率：3.1%BRAF檢測KRAS野生型中BRAF突變率：7.2%NRAS檢測KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無應答者，第一個柱狀圖為未檢測基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天帕尼單抗或為RAS野生型mCRC治療新選擇

第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

抗EGFR單克隆抗體－不同的特點單克隆抗體構建抗體亞型t1/2/劑量靶點西妥昔單抗嵌合IgG1(ADCC?)++q1w(q2w)腫瘤細胞EGFR帕尼單抗人源IgG2+++q2w/q3w腫瘤細胞EGFR第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天34%鼠源蛋白嵌合5%鼠源蛋白人源化100%鼠源蛋白全鼠源100%人源蛋白全人源化cetuximabnimotuzumabpanitumumab

-莫單抗-momab-昔單抗-ximab-目單抗-mumab-珠單抗-zumab鼠源嵌合全人源化人源化HAMA反應發(fā)生率降低抗體的分類第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：研究設計---期望得到帕尼單抗組OS非劣效于西妥昔單抗組的結果(Zpc評分<-1.96)主要終點：OS關鍵次要終點：PFS、ORR、安全性分層因素：北美、西歐和澳大利亞vs.世界其他地區(qū)(ROW)ECOGPS(0/1vs.2)研究治療期間不允許進行組間交叉PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.1:1既往接受過治療的KRAS野生型mCRC患者R帕尼單抗6.0mg/kgQ2W西妥昔單抗400mg/m2負荷劑量，250mg/m2，QWPDPD生存第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：主要入組標準年齡≥18歲組織學或細胞學確診為結腸或直腸腺癌轉移性疾病KRAS野生型，中心評估可測量或不可測量疾病(RECISTv1.1)伊立替康、奧沙利鉑和氟尿嘧啶類治療mCRC后疾病進展或無法耐受足夠血液、肝腎、代謝功能既往未接受抗EGFR治療無癥狀性腦轉移簽署知情同意PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：基線特征帕尼單抗(N=499)西妥昔單抗(N=500)男性315(63.1)318(63.6)種族，白種人-n(%)266(53.3)258(51.6)年齡(歲)，中位(范圍)61.0(19-86)60.5(20-89)ECOGPS–n(%)

0154(30.9)163(32.6)

1303(60.7)297(59.4)

242(8.4)40(8.0)地區(qū)-n(%)北美，西歐，澳大利亞154(30.9)156(31.2)

ROW345(69.1)344(68.8)主要診斷，結腸癌-n(%)292(58.5)326(65.2)既往化療-n(%)499(100)499(99.8)既往貝伐珠單抗-n(%)126(25.3)132(26.4)轉移灶部位-n(%)僅肝癌52(10.4)50(10)肝+其他部位447(89.6)450(90)中位隨訪時間-月(范圍)9.5(0.3,35.6)9.3(0.1,34.5)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：OSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.HR:0.97,95%CI:(0.84,1.11)

P=0.0007

Z-score:–3.19

保留率：1.06,95%CI:(0.82,1.29)OS(%)1008060402000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36處危險西妥昔單抗 500 462 398 349 283 221 181 151 122 94 70 54 37 24 16 8 1 0 0

帕尼單抗 499 456 399 345 286 224 185 156 124 98 76 48 32 22 12 3 2 2 0時間(月)事件數(shù)n/N(%)中位(95%CI)(月)帕尼單抗383/499(76.8)10.4(9.4,11.6)西妥昔單抗392/500(78.4)10.0(9.3,11.0)第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：PFSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.處危險患者數(shù)西妥昔單抗500247862393100帕尼單抗499245732796320100806040200048121620242832時間(月)PFS(%)帕尼單抗(n=477)中位PFS：4.1個月西妥昔單抗(n=477)中位PFS：4.4個月HR(95%CI)=1.002(0.882,1.138)第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：客觀緩解率PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.*客觀緩解定義為腫瘤最佳緩解為完全或部分緩解；僅包括基線可測量患者帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗

(N=503)研究中的最佳腫瘤緩解-n(%)完全緩解2(0.4)0(0)部分緩解105(21.6)96(19.8)疾病穩(wěn)定或無CR/無PD226(46.5)236(48.7)客觀緩解的患者*-n(%)107(22.0)96(19.8)比例(95%CI)-%22.02(18.41,25.97)19.79(16.34,23.62)比值比(95%CI)1.15(0.83,1.58)第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：不良事件總結僅包括接受方案治療的患者PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)發(fā)生任何不良事件的患者-n(%)485(97.8)494(98.2)3級180(36.3)159(31.6)4級37(7.5)27(5.4)5級29(5.8)50(9.9)任何嚴重不良事件151(30.4)169(33.6)永久終止研究藥物治療69(13.9)61(12.1)第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：特別關注的≥3級不良事件發(fā)生率不良事件n(%)帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)致死性AE29(5.8)50(9.9)結腸癌20(4.0)34(6.8)其他9(1-8)16(3.2)治療相關致死性AE0(0)1(0.2)皮膚和皮下組織AE任何級別430(86.7)440(87.5)

3級60(12.1)48(9.5)

4級2(0.4)0(0)嚴重1(0.2)0(0)不良事件n(%)帕尼單抗(N=496)西妥昔單抗(N=503)低鎂血癥任何級別143(28.8)95(18.9)

3級27(5.4)10(2.0)

4級9(1.8)3(0.6)輸液反應任何級別14(2.8)63(12.5)

3級1(0.2)5(1.0)

4級0(0)4(0.8)腹瀉任何級別91(18.3)89(17.7)

3級7(1.4)9(1.8)

4級3(0.6)0(0.0)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.AE=不良事件第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：結論ASPECCT達到OS非劣效性的主要終點,兩組觀察到的安全性特征與既往研究報告相似帕尼單抗組沒有出現(xiàn)新的毒性或安全性事件

帕尼單抗也是RAS野生型mCRC一種可選擇的治療藥物PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ASPECCT：點評

討論點帕尼單抗和西妥昔單抗在難治性人群中療效是否相等？是(OSHR0.97;ORROR1.15)不良事件相似在較早線中，帕尼單抗與西妥昔單抗是否相當？PRIME研究和CRYSTAL研究的更新結果觀察到相似的趨勢181(帕尼單抗)和EPIC(西妥昔單抗)無法比較第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天綜上所述：

KRAS基因狀態(tài)與抗EGFR單克隆抗體的療效存在相關性，西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合化療對KRAS野生型患者獲益顯著，而對突變型患者無效。在接受西妥昔單抗或者帕尼單抗治療前對KRAS基因進行檢測是必須選擇，并通過檢測KRAS基因能篩選出可從抗EGFR單克隆抗體中獲益的人群。第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天轉移性結直腸癌一線化療聯(lián)合帕尼單抗的

生物預測因素：KRAS,NRAS和BRAFRAS野生型，F(xiàn)OLFOX4化療聯(lián)合帕尼單抗有明顯生存獲益OS26.0m&20.2m，延長5.8個月(P=0.009)KRAS外顯子2野生型并RAS其他外顯子突變型，帕尼單抗治療無生存獲益OS17.1m&17.8m(P=0.118)BRAF基因突變或野生，對療效無預測作用結論：RAS野生型轉移性結直腸癌患者，化療聯(lián)合帕尼單抗能提高化療的生存獲益BRAF基因突變不能預測療效OlinerK,etal.2013ESMOAbstract2275.第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天歐洲健康機構明確指出:西妥昔單抗和帕尼單抗只能用于KRAS基因野生型的轉移性結直腸癌的治療，全RAS野生型患者中，兩組的ORR和PFS無顯著性差異全RAS野生型患者中，西妥昔單抗組一線治療的OS顯著改善(差異7.5個月，HR=0.70)RAS突變性患者中，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI無獲益結論：強烈推薦對于轉移性結直腸癌患者，在起始治療前檢測RAS狀態(tài)(KRAS/NRAS)，全RAS野生型患者一線接受西妥昔單抗治療后有臨床相關的生存獲益KRAS基因成為第一個結直腸癌分子靶向藥物治療的分子標志。也是迄今為止第一個可以預測抗EGFR單抗療效的分子生物標志。StintzingS,etal.2013ESMOAbstractLBA17.第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天（二）貝伐單抗

Bevacizumab

貝伐單抗（Bevacizumab、Avastin）是第一個用于人類腫瘤的具有抗血管內皮生長因子（VEGF）作用的單抗，它可以結合VEGF胞膜外配體，阻斷VEGF的活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。用法用法：5-10mg/kgQ2W

單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合伊立替康方案可達45%，提高中位生存期約4.7月第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗：抑制VEGF產(chǎn)生的3個效應第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天靶向VEGF的貝伐單抗聯(lián)合ＦＯＬＦＯＸ4和ＦＯＬＩＲＩ等多種化療方案產(chǎn)生協(xié)同作用：貝伐單抗抑制血管生成，使腫瘤血管退縮，消除了過多的異常迂曲的腫瘤血管，使化療藥物向腫瘤區(qū)輸送的效率提高，同時使腫瘤區(qū)缺氧，從而促進ＶＥＧＦ的表達，提高了缺氧狀態(tài)下對化療的敏感性。第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天BEAT試驗在41個歐美國家開展，共入組1965例晚期結直腸癌初治患者，接受任意一種貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療貝伐+單藥氟尿嘧啶、貝伐+氟尿嘧啶+奧沙利鉑或貝伐+氟尿嘧啶+CPT-11直至疾病進展。結果發(fā)現(xiàn)總體TTP達到11.3個月，PFS10.8個月，OS為22.7個月，且各實驗組沒有顯著差異，體現(xiàn)了貝伐珠單抗的療效不依賴于所聯(lián)合的化療方案。第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

1、貝伐單抗+FOLFOX4方案，2、單純FOLFOX4組，3、貝伐單抗單藥方案，1、貝伐單抗+FOLFIRI方案，2、單純+FOLFIRI方案，3、貝伐單抗單藥方案，

1、貝伐單抗+XELOX方案，2、安慰劑+XELOX組，無論患者KRAS基因是否有突變，均可從中獲益。對于KRAS野生型，聯(lián)合貝伐組可使中位PFS和總OS期分別延長6.1個月（13.5對7.4）和10.1個月（27.7對17.6），對于KRAS突變型，聯(lián)合組仍能使中位PFS和總OS期分別延長3.8個月（9.3對5.5）和6.3個月（19.9對13.6）基于此項研究結果，2004年美國FDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合IFL作為mCRC的一線化療方案。但是耐藥的晚期結直腸癌患者貝伐單抗單獨用藥效果不佳，必須聯(lián)合化療，第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天CALGB80405研究設計FIRE-3未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=592西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIIII期研究CALGB80405未經(jīng)治療KRAS12/13野生型mCRC患者，N=1177西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRIORROS主要終點RR第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天靶向聯(lián)合治療（VEGF+EGFR）？TOL等多人開展的三期臨床試驗：即使是KRAS野生型患者也未從西妥昔單抗或者帕尼單抗+貝伐單抗聯(lián)合化療中獲益而KRAS突變型患者在這種情況下反而損害療效，否定了兩類有效靶向治療藥物單克隆抗體連用同時加化療的有效性。目前，臨床不推薦同時將貝伐單抗和西妥昔單抗或者帕尼單抗聯(lián)合應用。第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合多種化療搭檔的角度來考慮從是否受到KRAS以及其他生物標志物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來考慮從有效藥物合理布局策略的角度來考慮第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天研究報道，EGFR抑制劑聯(lián)合基于奧沙利鉑的方案

治療KRAS野生型的mCRC患者不能獲得生存獲益第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天AVF2107g研究

不論KRAS野生型和突變型，貝伐珠單抗治療都能使患者獲益

AdaptedfromInceetal.JNCI200513.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)05 10 15 2025

月月05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04K-Ras

突變型

(n=78,34/44)K-Ras

野生型

(n=152,67/85)

IFL+貝伐珠單抗IFL+安慰劑第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天以下生物標記物無論野生型或突變型

貝伐單抗均可使患者獲益Inceetal.JNCI2005(0.45–1.10)(0.15–0.70)0.700.3226.3525.07

994717.4516.26

922819175P53overexpression

陽性 陰性(0.30–0.95)(0.32–1.42)0.540.67

27.7NR

763521.7216.36

633113966P53mutationstatus 突變 野生型(0.37–1.20)(0.34–0.82)0.670.5719.91

27.7

516813.621.72

3757

88125K-Rasandb-rafstatus

突變 野生型(0.01–1.06)(0.34–0.82)0.110.5315.9326.35

7120

7.9517.45

397

10217b-raf

突變狀態(tài)

突變 野生型(0.37–1.31)(0.