藥品生產(chǎn)質(zhì)量概述

一、GMP制度的概述《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

又稱藥品GMP，GMP是英文名GoodManufacturingPractice的縮寫。GMP是世界各國對藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)督管理普遍采用的法定技術規(guī)范藥品質(zhì)量至關重要，藥品質(zhì)量形成于生產(chǎn)過程，且藥品的質(zhì)量檢驗具有破壞性（經(jīng)檢驗的藥品不再具有使用價值、發(fā)揮其應有的作用），實現(xiàn)藥品在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制與保證的關鍵在于有效的預防。在藥品生產(chǎn)過程中，要有效控制所有可能影響藥品質(zhì)量的因素，保證所生產(chǎn)的藥品不混雜、無污染、均勻一致，再經(jīng)取樣檢驗分析合格。這樣的藥品其質(zhì)量才有真正、切實的保證。（一）GMP的主導思想二、GMP的主導思想和特點1.GMP的條款僅指明要求的目標2.GMP的條款是有時效性的5.GMP重視為用戶提供全方位、及時的服務4.GMP強調(diào)生產(chǎn)過程的全面質(zhì)量管理GMP的特點3.GMP強調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責任

二、GMP的主導思想和特點質(zhì)量控制Qualitycontrol

對原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，主要辦法是對這些物質(zhì)的質(zhì)量進行檢驗，并隨之產(chǎn)生了一系列工作質(zhì)量管理從專業(yè)性管理的角度，可以把GMP分為兩大方面質(zhì)量保證QualityAssurance對影響藥品質(zhì)量的、生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生人為差錯和污物異物引入進行系統(tǒng)嚴格管理，以保證生產(chǎn)合格藥品二、GMP的主導思想和特點（二）GMP的特點硬件系統(tǒng)

主要包括人員、廠房、設施、設備等的目標要求，這部分涉及必需的人、財、物的投入，以及標準化管理從系統(tǒng)的角度可以將GMP分為硬件系統(tǒng)和軟件系統(tǒng)軟件系統(tǒng)

主要包括組織機構、組織工作、生產(chǎn)工藝、記錄、標準操作規(guī)程、培訓等，可概括為以智力為主的投入產(chǎn)出二、GMP的主導思想和特點（二）GMP的特點三、我國GMP的主要內(nèi)容

我國現(xiàn)行GMP包括總則、質(zhì)量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢及附則，共計14章，313條。作為現(xiàn)行GMP配套文件，“現(xiàn)行GMP附錄”包括無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個方面的內(nèi)容。質(zhì)量管理機構與人員要求廠房設施及設備的要求潔凈區(qū)級別要求生產(chǎn)管理的要求質(zhì)量控制與質(zhì)量保證要求無菌藥品滅菌方式及要求藥品批次劃分原則（一）XXXXXXXXX

物料與產(chǎn)品的要求三、我國GMP的主要內(nèi)容我國GMP的主要內(nèi)容文件管理的要求企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

GMP作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。企業(yè)應當嚴格執(zhí)行GMP，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為?？倓t三、我國GMP的主要內(nèi)容質(zhì)量保證

質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。

質(zhì)量控制

質(zhì)量控制包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。質(zhì)量風險管理

質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。三、我國GMP的主要內(nèi)容（一）質(zhì)量管理原則企業(yè)應當建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。企業(yè)高層管理人員應當確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷商應當共同參與并承擔各自的責任。組織機構關鍵人員包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人。

質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人可以兼任。企業(yè)應當建立與藥品生產(chǎn)相適應的管理機構，并有組織機構圖。企業(yè)應當設立獨立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責。三、我國GMP的主要內(nèi)容（二）機構與人員要求企業(yè)關鍵人員資質(zhì)及主要職責表生產(chǎn)特殊藥品的要求廠房的要求生產(chǎn)區(qū)的要求為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告。廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。三、我國GMP的主要內(nèi)容（三）廠房設施及設備的要求設備的要求倉儲區(qū)的要求質(zhì)量控制區(qū)的要求質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。倉儲區(qū)應有足夠空間，確保有序存放待驗、(不)合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。設備的設計、選型、安裝、改造和維護須符合預定用途，應盡可能降低產(chǎn)生污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，及必要時進行的消毒或滅菌。三、我國GMP的主要內(nèi)容（三）廠房設施及設備的要求A級，也稱高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。B級，指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級，指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。潔凈區(qū)分為4個級別三、我國GMP的主要內(nèi)容（四）潔凈區(qū)級別要求三、我國GMP的主要內(nèi)容（四）潔凈區(qū)級別要求潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定表11-6各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定表三、我國GMP的主要內(nèi)容（四）潔凈區(qū)級別要求表11-7潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

）cfu/4小時表面微生物接觸（

）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質(zhì)量標準，應當盡可能減少物料的微生物污染程度。三、我國GMP的主要內(nèi)容（五）物料與產(chǎn)品的要求每批藥品應當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關的記錄文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素企業(yè)應當建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設計、制定、審核、批準和發(fā)放文件。文件應當分類存放、條理分明，便于查閱。原版文件復制時，不得產(chǎn)生任何差錯。質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。批記錄應當由質(zhì)量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期滿后一年。三、我國GMP的主要內(nèi)容（六）文件管理的要求企業(yè)須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。工藝規(guī)程批生產(chǎn)記錄123質(zhì)量標準

物料和成品應當有經(jīng)批準的現(xiàn)行質(zhì)量標準；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應當有質(zhì)量標準。

每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程。工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據(jù)。工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應當按照相關的操作規(guī)程修訂、審核、批準。

每批產(chǎn)品均應當有相應的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關的情況。批生產(chǎn)記錄的每一頁應當標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。批包裝記錄4

每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應當有批包裝記錄，以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關的情況。批包裝記錄的每一頁均應當標注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。操作規(guī)程和記錄5

操作規(guī)程的內(nèi)容應當包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。三、我國GMP的主要內(nèi)容（六）文件管理的要求所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。

（七）生產(chǎn)管理的要求三、我國GMP的主要內(nèi)容質(zhì)量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室檢驗人員至少應具有相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核應配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或?qū)φ掌返认嚓P的標準物質(zhì)應當分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄三、我國GMP的主要內(nèi)容（八）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證要求（八）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證要求三、我國GMP的主要內(nèi)容持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察應當有考察方案，結果應當有報告。（八）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證要求三、我國GMP的主要內(nèi)容質(zhì)量管理部門應對所有生產(chǎn)用物料的供應商進行質(zhì)量評估。按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。同時應主動收集藥品不良反應，并詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥監(jiān)部門報告。

無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經(jīng)過驗證。三、我國GMP的主要內(nèi)容（九）無菌藥品滅菌方式及要求6.間歇生產(chǎn)原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批5.連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批（十）藥品批次劃分原則1.大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批2.粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批3.凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)均質(zhì)產(chǎn)品為一批4.眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批三、我國GMP的主要內(nèi)容123物料：指原料、輔料和包裝材料等。原輔料則指除包裝材料之外，藥品生產(chǎn)中使用的任何物料。文件：包括質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。批記錄：用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關的歷史信息。三、我國GMP的主要內(nèi)容（十一）術語的解釋4批：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個批。連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

三、我國GMP的主要內(nèi)容（十一）術語的解釋5潔凈區(qū)：需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。7物料：指原料、輔料和包裝材料等。原輔料則指除包裝材料之外，藥品生產(chǎn)中使用的任何物料。三、我國GMP的主要內(nèi)容（十一）術語的解釋6操作規(guī)程：經(jīng)批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標操作規(guī)程。四、GMP認證管理（一）我國實行GMP認證的意義

藥品GMP認證制度是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢驗的一種手段，也是保證藥品質(zhì)量的一種科學、先進的管理方法。世界衛(wèi)生組織指出，藥品GMP認證是國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量簽證體制的要素之一。實施此制度是國家藥品監(jiān)督管理的組成部分，也是一個國家藥品參與國際市場競爭的先決條件。

實施GMP認證制度，能夠進一步調(diào)動藥品生產(chǎn)企業(yè)的積極性，從而加速GMP在我國規(guī)范化地實施，并加速治理長期制約我國藥業(yè)健康發(fā)展的低水平重復建設與生產(chǎn)的問題。實行GMP認證制度是與國際接軌的需要，能為藥品生產(chǎn)企業(yè)參與國際競爭提供強有力的保證。實行GMP認證可有效地調(diào)整我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的總體結構，提高其總體水平。實行GMP認證,能夠使藥品質(zhì)量得到切實保證，有利于國民的身體健康和醫(yī)藥經(jīng)濟的健康發(fā)展。（一）我國實行GMP認證意義四、GMP認證管理國家食品藥品監(jiān)督管理局主要職責①負責藥品GMP認證檢查評定標準的制定、修訂工作③負責注射劑、放射性藥品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證工作②負責設立國家藥品GMP認證檢查員庫及其管理工作④負責進口藥品GMP認證和國際藥品GMP認證的互認工作四、GMP認證管理（二）我國GMP認證的組織機構國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品GMP認證工作省級藥品監(jiān)督管理局

負責本行政區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)藥品GMP認證的初審工作。負責除上述品種、劑型的其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證工作。負責本行政區(qū)域內(nèi)藥品GMP認證日常監(jiān)督管理及跟蹤檢查工作。SFDA對擬頒發(fā)《藥品GMP證書》企業(yè)發(fā)布審查公告，無異議的發(fā)布認證公告SFDA對檢查組提交的藥品GMP認證現(xiàn)場檢查報告進行審批

由GMP認證檢查員組成認證組進行現(xiàn)場檢查申請企業(yè)填報《藥品GMP認證申請書》報送有關資料四、GMP認證管理（三）我國GMP認證的主要程序?

遵紀守法、廉潔正派、堅持原則、實事求是?

掌握并正確執(zhí)行國家相關法律法規(guī)，熟悉實施藥品GMP有關規(guī)定?

從事藥品監(jiān)督管理的工作人員?

具藥學或相關專業(yè)大學以上