惡性腫瘤的化療

關(guān)于惡性腫瘤的化療腫瘤化療的發(fā)展史及現(xiàn)狀化學(xué)藥物的作用機(jī)制抗腫瘤藥物(化療)的分類化療藥物的代謝動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物(化療)的常見毒性主要內(nèi)容第2頁,共93頁，2024年2月25日，星期天前言

一、藥物治療腫瘤的歷史

藥物治療腫瘤已有幾千年歷史。埃及紙莎草時(shí)代（EberPepyrusB.C1500年）：砷化物油膏治療有潰瘍的腫瘤希波克拉底時(shí)代（B.C400年）：已較確切地認(rèn)識(shí)腫瘤，主要用腐蝕劑治療體表腫瘤中國古代：用清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、扶正固本四大手段治療腫瘤1865年Lissauer應(yīng)用Fowler氏液治療腫瘤是近代化學(xué)療法的最早嘗試第3頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二、烷化劑與現(xiàn)代化療的起源氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣，代號(hào)H）1917年第一次世界大戰(zhàn)，德國將H用為戰(zhàn)爭毒氣1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制煤焦油誘發(fā)的小鼠腫瘤的生長1931年Adair及Bagg試用于乳腺癌患者，但因毒性大而放棄Ward合成一系列含氮之硫芥類似物——氮芥HN1：C2H5-NHN2：CH3-NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClHN3:NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2Cl第4頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二次大戰(zhàn)一次沉船事故：氮芥使船員白細(xì)胞下降藥理研究顯示HN3對(duì)造血系統(tǒng)有抑制作用1942年起，美國Gilman、Goodman、Philips和Rhoads，英國的Wikinson等系統(tǒng)地研究了氮芥類化合物的藥理，并試用于腫瘤病人。1946年發(fā)表文獻(xiàn)，Gilman、Philips和Rhoads分別報(bào)告HN2對(duì)人淋巴瘤和白血病的療效后，這類抗腫瘤藥物受到重視，開始了腫瘤化療的現(xiàn)代進(jìn)程。第5頁,共93頁，2024年2月25日，星期天概念廣義化療是化學(xué)藥物治療的簡稱：是指細(xì)菌和其它微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱。狹義腫瘤化學(xué)治療是利用化學(xué)合成藥物（細(xì)胞毒藥物）治療腫瘤的方法殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長的一種治療方式。概述第6頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1943年：氮芥應(yīng)用為開端1948年：葉酸拮抗劑誘導(dǎo)ALL緩解（血液腫瘤）1958年：甲氨蝶呤治療絨毛膜癌（實(shí)體瘤）60年代：聯(lián)合化療治療兒童白血病70年代：輔助化療及新輔助化療（綜合治療）80、90年代：新藥開發(fā)及止吐、升白等支持治療21世紀(jì)：個(gè)體化治療

一、腫瘤化療的發(fā)展簡史第7頁,共93頁，2024年2月25日，星期天腫瘤藥物治療的發(fā)展歷史，可粗略地分為三個(gè)階段：第一階段：1960年以前主要靠經(jīng)驗(yàn)式的研究方法，發(fā)展單一藥物的化學(xué)治療；建立臨床評(píng)價(jià)抗癌新藥療效及毒性的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)白血病、惡性淋巴瘤獲得第一批較有效的結(jié)果，對(duì)晚期實(shí)體瘤的效果很差。40年代：HN2(淋巴瘤)MTX(白血病)己烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌)50年代：5-Fu6-TG6-MPACD(絨癌、腎母細(xì)胞瘤)CTXMEL

術(shù)前術(shù)后輔助化療一、腫瘤化療的發(fā)展史第8頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第二階段：1960—1970

藥物作用原理特別是細(xì)胞動(dòng)力學(xué)知識(shí)應(yīng)用于臨床化療獲得成績。藥物代謝動(dòng)力學(xué)的概念也開始介紹到腫瘤化療中，臨床上發(fā)展了對(duì)照、隨機(jī)等的評(píng)價(jià)研究，建立了較客觀的藥物研究方案和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大了臨床化療的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。白血病、淋巴瘤的治療取得了更好的成績，對(duì)一些臟器實(shí)體腫瘤的治療也取得了進(jìn)展，并開始探討聯(lián)合化療的問題。主要成果：VLBVCRBCNUADMPCBAra-CBLMDDPMMCDTIC聯(lián)合化療治療ALL、HD、睪丸腫瘤等一、腫瘤化療的發(fā)展史第9頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第三階段：1970年到現(xiàn)在

綜合治療的概念取得成就，改進(jìn)了腫瘤外科、放療和化療三者之間的合作，逐步形成腫瘤內(nèi)科治療。止吐、升白等藥物上市。70年代：聯(lián)合化療方案PVP(睪丸腫瘤)、

COPPCHOP(NHL)、MOPP(HD)CMFCAF(乳腺癌)80年代：鉑類蒽環(huán)類長春鹼類BRMVP-16NVB90年代：TaxelCPT-11GEML-OHPIFNIL-2MebtheraHerceptin21世紀(jì)：GeneTherapy(Biotherapy)一、腫瘤化療的發(fā)展史第10頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

抗腫瘤藥物研究的50年是富有成果的50年，化療不僅僅是一種姑息療法或輔助療法，而已經(jīng)成為一種根治性的方法和手段。目前有50多種藥物對(duì)不同種類的惡性腫瘤有效，至少有10種腫瘤單用化療有獲得治愈的可能，約有20余種腫瘤可以得到緩解，化療已成為當(dāng)前臨床上不可缺少的重要手段之一。一、腫瘤化療的現(xiàn)狀第11頁,共93頁，2024年2月25日，星期天給藥途徑口服肌肉注射血管外給藥分布全身局部靶向代謝與排泄血管內(nèi)給藥動(dòng)脈靜脈體腔注射化學(xué)藥物的吸收二、化療藥物的代謝動(dòng)力學(xué)第12頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（一）化學(xué)藥物的吸收抗腫瘤藥物的給藥途徑：

1.血管外給藥：口服、肌內(nèi)、腔內(nèi)和鞘內(nèi)注射

口服：生物利用度（bioavailability）較低，藥物進(jìn)人血液循環(huán)的時(shí)間有不同程度的延遲。

2.血管內(nèi)給藥：靜脈注射和動(dòng)脈給藥靜脈：不存在藥物的延遲吸收和生物利用度問題。第13頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

（二）化學(xué)藥物的分布吸收入血的化療藥物迅速分布于：血流量大的組織、肝腎等代謝排泄器官及腫瘤組織中。但血腦屏障、血睪屏障阻止化療藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)和睪丸內(nèi)。

特殊的給藥途徑或改變劑型(脂質(zhì)體、單克隆抗體、某些高分子物質(zhì))可使腫瘤組織內(nèi)血藥濃度增高。第14頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（三）化學(xué)藥物的代謝與排泄肝臟是藥物的主要代謝器官巴比妥類誘導(dǎo)肝微粒體酶hepatomicrosomeenzyme）的產(chǎn)生增強(qiáng)藥物活性，而異煙肼等藥物能抑制肝微粒體酶使藥物代謝減慢。注意藥物的相互作用大多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物，但是也有少部分藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的成分。第15頁,共93頁，2024年2月25日，星期天小腸肝臟希羅達(dá)

5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤希羅達(dá)

胸苷磷酸化酶（TP酶）CyD5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶CE希羅達(dá)（5-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷）的作用機(jī)制腫瘤第16頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（三）化學(xué)藥物的代謝與排泄腎臟是藥物的主要排泄器其次通過膽道、腸道、汗腺或肺排泄?；熐芭c化療期間需謹(jǐn)慎評(píng)估患者肝腎功能?；蚨鄳B(tài)性（polymorphism）影響藥物的代謝如UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康（irinotecan，CPT-11）的毒性具有明顯的相關(guān)性。第17頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物的分類按細(xì)胞周期分按作用機(jī)制分（對(duì)生物大分子的作用靶點(diǎn)）細(xì)胞周期特異性藥細(xì)胞周期非特異性藥按來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)

機(jī)制烷化劑抗腫瘤抗生素抗代謝藥植物堿類激素雜類第18頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三、化療藥物的作用機(jī)制（作用靶點(diǎn)）1干擾核酸合成（見第四節(jié)：抗代謝藥物）3干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物2破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物5.影響體內(nèi)激素平衡的藥物（見第四節(jié)）第19頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物1．烷化劑

可與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，引起DNA斷裂破壞。2．抗生素

●與DNA起烷化作用的抗生素，如MMC；●產(chǎn)生自由基而破壞DNA結(jié)構(gòu)的抗生素，如平陽霉素、博萊霉素、匹來霉素及鏈霉黑素等。3．拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑作用于拓?fù)涿窱如喜樹堿(CPT)、羥喜樹堿(HCPT)

；

作用于拓?fù)涿涪騐P—16、VM26等。4．與DNA結(jié)合的金屬化合物

如順鉑及卡鉑。

第20頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物抗生素1.放線菌素D2.蒽環(huán)類藥物：柔紅霉素(DRN)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(表柔比星，EPI)、吡喃阿霉素(吡柔比星，THP)、米托蒽醌(MIT)等第21頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（四）影響蛋白質(zhì)合成的藥物1.微管蛋白活性抑制劑

抑制細(xì)胞中微管蛋白的聚合：長春堿2.微管蛋白活性抑制劑阻止微管蛋白解聚：紫杉類3.干擾核蛋白體功能

三尖杉生物堿4.影響氨基酸供應(yīng)L-門冬酰胺酶第22頁,共93頁，2024年2月25日，星期天231.烷化劑6.雜類4.抗腫瘤植物藥5.激素類2.核苷酸還原酶抑制劑及其抗代謝藥3.抗生素類

四、抗腫瘤藥物（化療）的分類（二）：

根據(jù)化療藥物的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及作用機(jī)制分類第23頁,共93頁，2024年2月25日，星期天定義：在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)，

–如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶類發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。（一）烷化劑抗腫瘤活性強(qiáng)，半衰期短，毒性較大，選擇性低，為細(xì)胞周期非特異性藥物。第24頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1.氮芥類氮芥類是一類含有雙-（β-氯乙基）氨基的化合物抗腫瘤活性的功能基改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高藥物的選擇性和抗腫瘤活性，降低毒性烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分6類包括環(huán)磷酰胺（CTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）、

苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、

消瘤芥（AT-1258）、氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺第25頁,共93頁，2024年2月25日，星期天氮芥使DNA鳥嘌呤N7部位烷化機(jī)制H3C-NCH2CH2ClCH2CH2ClCl堿性或中性PHH3C-N-CH2CH2-CH2-Cl-ClCH2乙撐亞胺離子H3C-N-CH2CH2CH2-CH2-Cl-正碳離子H2NNNNOHNCHRDNA鳥嘌呤CH2CH2-N-CH2CH2ClCH3H2NNNNOHNCHR鳥嘌呤N7部位烷化[乙撐亞胺離子][正碳離子]CH2-CH2NCH2-CH2CH3H2NNNNOHNCHRNNNH2HCNNOHR與另一鳥嘌呤N7部位烷化第26頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2.乙烯亞胺類：塞替哌3.亞硝基脲類：卡莫司汀、

尼莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀4.甲基磺酸酯：白消安5.三氮烯咪唑類：達(dá)卡巴嗪(DTIC)

6.肼類：丙卡巴肼（甲基芐肼，PCB）第27頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（二）核苷酸還原酶抑制劑及其抗代謝藥

該類藥物與核酸合成所需的葉酸、嘧啶、嘌呤結(jié)構(gòu)相似，通過抑制合成DNA、RNA的酶，干擾腫瘤增殖。主要包括5類：1.葉酸類似物：MTX2.胸苷酸合成酶抑制劑：5-FU抑制胸腺嘧啶合成3.嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤4.核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲5.DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、雙氟脫氧阿糖胞苷第28頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1．葉酸類似物

抑制二氫葉酸還原酶的藥物能阻止有活性四氫葉酸生成，從而阻止胸苷酸等的形成，以干擾核酸合成。

甲氨蝶呤(MTX)為此類代表藥，甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶幾乎不可逆結(jié)合，從而阻止DNA合成和細(xì)胞復(fù)制所必須的四氫葉酸的形成。第29頁,共93頁，2024年2月25日，星期天X2.胸苷酸合成酶抑制劑(過去稱抗嘧啶藥)

此類藥能阻止尿嘧啶脫氧核苷酸(dUMP)轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑账?dTMP)，從而干擾DNA合成。氟尿嘧啶(5—FU)為此類的代表藥；第30頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抑制胸苷酸合成酶的藥物還有：（1）.卡培他濱（2）.替吉奧（S-1）：以替加氟為藥物主體，加入生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成復(fù)方制劑。（3）.呋喃氟尿嘧啶（替加氟，F(xiàn)T-207）（4）.卡莫氟第31頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3、嘌呤核苷酸合成抑制劑抑制嘌呤核苷酸合成的藥物(過去稱抗嘌呤藥)主要能阻止腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾剀账岷?或)鳥苷酸的過程。主要藥物是巰嘌呤(6—MP)或其衍生物第32頁,共93頁，2024年2月25日，星期天4、核苷酸還原酶抑制劑

主要阻止核糖核苷酸(NMP)中的核糖還原而變成脫氧核糖核苷酸(dNMP)，從而干擾DNA合成。主要藥品為羥基脲(HU)

5、DNA多聚酶抑制劑

阻止四種脫氧核苷酸(dNTP)聚合成DNA鏈。主要藥品為阿糖胞苷(Ara—c)，雙氟脫氧阿糖胞苷(dFdC，健擇)等

第33頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（三）抗生素類抗腫瘤藥

由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)主要包括：放線菌素D蒽環(huán)類抗生素其他抗腫瘤抗生素：MMC、平陽霉素、博來霉素第34頁,共93頁，2024年2月25日，星期天A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持活性至關(guān)重要，C13羰基和C9羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵，結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA的C－G堿基對(duì)層之間，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)。嵌入作用使堿基之間的距離由3.4A增至6.8A,引起DNA裂解。蒽環(huán)類抗生素：嵌入型抗腫瘤藥物第35頁,共93頁，2024年2月25日，星期天包括：阿霉素、吡柔比星、表柔比星、

米托蒽醌心臟毒性是蒽環(huán)類抗生素突出副作用預(yù)防：控制藥物總劑量，使用右丙亞胺等，定期檢測(cè)蒽環(huán)類抗生素各種之間療效相當(dāng)，副作用有差別第36頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（四）抗腫瘤植物藥

來源于植物的具有抗腫瘤作用的藥物主要包括：(1)紫杉類(2)長春堿類(3)三尖杉生物堿類(4)喜樹堿類（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）：

羥基喜樹堿、拓樸替康、伊立替康(5)鬼臼毒素（拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑）：

依托泊苷、替尼泊苷第37頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤植物藥作用機(jī)制：紫杉類，促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚。(2)長春堿類，作用于M期：通過抑制細(xì)胞中微管蛋白的聚合使細(xì)胞有絲分裂停止于中期，如VCR、VLB、VDS、NVB等。(3)三尖杉生物堿類，干擾核蛋白體合成。

三尖杉?jí)A及高三尖杉酯堿

第38頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤植物藥作用機(jī)制：(4)喜樹堿類（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）：

羥基喜樹堿、拓樸替康、伊立替康

(5)鬼臼毒素（拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑）：

依托泊苷、替尼泊苷

第39頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1、長春新堿（VCR）不良反應(yīng)

①劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性②骨髓抑制和消化道反應(yīng)較輕2、硫酸長春地辛（西艾克，VLB）不良反應(yīng)

①骨髓抑制較最常見。

②神經(jīng)毒性：可逆性的末梢神經(jīng)炎，較長春新堿輕。

長春堿類第40頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3、長春瑞濱（NVB）不良反應(yīng)：①血液系統(tǒng)毒性：粒細(xì)胞減少是長春瑞濱主要的劑量依賴性毒性②血管發(fā)生靜脈炎長春堿類第41頁,共93頁，2024年2月25日，星期天長春花

第42頁,共93頁，2024年2月25日，星期天紫杉類紫杉醇（紫素，Paclitaxel），艾素適應(yīng)癥

抗瘤譜廣，可用于卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、NSCLC、頭頸癌、食管癌、胃癌等不良反應(yīng)

1、過敏反應(yīng)

2骨髓抑制3、神經(jīng)毒性4、肌肉關(guān)節(jié)疼痛5、胃腸道反應(yīng)

第43頁,共93頁，2024年2月25日，星期天鹽酸伊立替康注射液（開普拓，CPT-11）適應(yīng)癥

開普拓適用于晚期大腸癌患者的治療不良反應(yīng)急性膽堿能綜合征：阿托品治療延遲性腹瀉：一旦出現(xiàn)第一次稀便開始用藥，易蒙停血液學(xué)毒性喜樹堿類第44頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共93頁，2024年2月25日，星期天鬼臼毒素依托泊苷（VP-16）適應(yīng)癥

主要用于治療小細(xì)胞肺癌（EP）,惡性淋巴瘤（E-CHOP），惡性生殖細(xì)胞瘤（PEB）。不良反應(yīng)

可逆性的較明顯骨髓抑制

第46頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（五）激素類調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物包括雄激素、雌激素、孕激素、

抗雌激素受體藥物如三苯氧胺(TAM)、托瑞米芬

芳香化酶抑制劑（AI）

促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-A)第48頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（六）雜類：鉑類

類似雙功能基烷化劑，破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，與DNA形成鏈內(nèi)鏈間交聯(lián)，致使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄失敗。鉑化合物是一類周期非特異性抗癌藥物。順鉑及作用機(jī)制第49頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1、鉑類藥物有，一代：順鉑；

二代：卡鉑；三代：奧沙利鉑其它：洛鉑、奈達(dá)鉑、2、鉑化合物的作用特點(diǎn)：廣譜抗腫瘤活性，緩解期短，是一類周期非特異性抗癌藥物。水溶性差，腎毒性及神經(jīng)毒性明顯。3、鉑化合物的毒性1）順鉑有明顯的腎毒性，需水化；其次有神經(jīng)系統(tǒng)毒性。2）卡鉑骨髓抑制較明顯3）奧沙利鉑神經(jīng)毒性較明顯第50頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

四、抗腫瘤藥物（化療）的分類：根據(jù)化療藥物作用于細(xì)胞周期的不同進(jìn)行分類Howard和Pele（1953）應(yīng)用32P標(biāo)記核苷酸法證明，DNA合成（S期）是在間期。從而確立了細(xì)胞周期（CellCycle）的概念。細(xì)胞周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成所經(jīng)歷的整個(gè)過程稱為一個(gè)細(xì)胞周期。常規(guī)分為4個(gè)期:G1—S—G2—M.細(xì)胞周期的概念第51頁,共93頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期示意圖DNA合成期DNA合成后期分裂期DNA合成前期第52頁,共93頁，2024年2月25日，星期天53細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖第53頁,共93頁，2024年2月25日，星期天10

1

0.10.01細(xì)胞存活率（%）0

100

腫瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量

細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞存活率（%）10

1

0.10.010

100

腫瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量

細(xì)胞周期特異性藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用在一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān)，因此大劑量間斷給藥優(yōu)于小劑量連續(xù)給藥。只對(duì)細(xì)胞群中的一部分細(xì)胞有作用，持續(xù)給藥維持有效的血藥濃度可提高療效。氟尿嘧啶(5-FU)甲氨蝶呤(MTX)長春堿和紫杉類環(huán)磷酰胺順鉑（DDP）第54頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(一)周期非特異性藥物(CCNSA)本類藥物能與細(xì)胞中的DNA發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合，阻礙其功能。對(duì)增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞及G0期細(xì)胞均有殺傷作用。其療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。如烷化劑、抗癌抗生素、激素、鉑類等第55頁,共93頁，2024年2月25日，星期天常用的細(xì)胞周期非特異性藥物

抗腫瘤抗生素

阿霉素表阿霉素吡柔比星柔紅霉素絲裂霉素雜類

順鉑卡鉑奧沙利鉑

奈達(dá)鉑烷化劑馬利蘭氮芥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺卡氮芥氮烯咪胺環(huán)己亞硝脲美法蘭達(dá)卡巴嗪第56頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(二)周期特異性藥物(CCSA)

對(duì)增殖周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感。其特點(diǎn)是呈給藥時(shí)間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。如羥基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤5－FU等生物合成的藥物對(duì)s期細(xì)胞作用顯著；長春堿、長春新堿、秋水仙堿等影響蛋白質(zhì)合成的藥物主要作用于M期。這類藥物對(duì)骨髓及瘤細(xì)胞的量效曲線也隨劑量增大而細(xì)胞數(shù)下降，但達(dá)到一定劑量時(shí)即向水平方向轉(zhuǎn)折，形成一個(gè)坪。此時(shí)即使再增加劑量，也難奏效，總有一部分細(xì)胞不敏感第57頁,共93頁，2024年2月25日，星期天常用的細(xì)胞周期特異性藥物S期特異性藥物氨甲蝶呤5-氟脲嘧啶培美曲賽

6-巰基嘌呤羥基尿阿糖胞苷健擇拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（喜樹堿類）M期特異性藥物長春堿類紫杉類

G1期特異性藥物左旋門冬酰胺酶腎上腺皮質(zhì)激素G2期特異性藥物博來霉素平陽霉素拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑（VP-16）

第58頁,共93頁，2024年2月25日，星期天毒性反應(yīng)的分類

一、按發(fā)生時(shí)間分類：（1）近期毒性：

A.立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、皮膚紅斑、皮疹、過敏反應(yīng)、發(fā)熱、體位性低血壓、腹痛、腹瀉.B.近期毒性：骨髓抑制、肝損傷、腎損傷、心臟毒性、粘膜炎、口炎、皮膚色素沉著、脫發(fā)、藥物性膀胱炎、中樞及耳、周圍神經(jīng)毒性。

五、抗腫瘤藥物的常見毒性第59頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（2）遠(yuǎn)期毒性：器官特異性：心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功能障礙、纖維化)，肝(肝功衰竭)，腎(腎功表衰竭)，神經(jīng)病變，性腺(不育癥、乳房女性化)全身性：免疫功能障礙不育和致畸腫瘤(包括白血病)第60頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

毒性反應(yīng)的分類

二、按后果分類：（1）非致死性:

長期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量限制化療的劑量和療程影響療效（2）致死性第61頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三、程度分類

1、Karnofsky分級(jí)，輕度反應(yīng)（+）不需治療中度反應(yīng)（++）需治療重度反應(yīng)（+++）威肋生命，但可恢復(fù)嚴(yán)重反應(yīng)（++++）直接致死或促進(jìn)死亡

2、ECOG分級(jí)：分0、1、2、3、4度，因毒性死亡者為5度

3、WHO分級(jí)：分0、1、2、3、4度第62頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)

0度1度2度3度4度血液學(xué)HGB(g/L)>11095~10980~9465~79<65WBC(×109/L)>4.03~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0NEU(×109/L)>2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5PLT(×109/L)>10075~9950~7425~49<25胃腸道惡心、嘔吐無惡心暫時(shí)性需治療難控制嘔吐嘔吐嘔吐腹瀉無暫時(shí)性能耐受不能耐受血性腹瀉（<2天）（>2天）需治療周圍神經(jīng)正常感覺異常嚴(yán)重異常不能耐受癱瘓或腱反射輕度無力感覺異常減退運(yùn)動(dòng)障礙第63頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1、藥物外滲漏和化學(xué)性靜脈炎抗腫瘤藥物的組織刺激性有關(guān)強(qiáng)刺激性（組織壞死）:長春瑞濱、氮芥、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素、長春新堿、長春花堿、放線菌素D等刺激明顯（灼傷）：氮烯咪胺、替尼泊苷、鬼臼乙叉苷等相對(duì)無明顯刺激：環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、博萊霉素、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、順鉑等刺激性分類第64頁,共93頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防措施

靜脈炎：防勝于治，一定比例稀釋藥物，調(diào)節(jié)滴速；選擇好靜脈（中心靜脈）及深靜脈置管；滲漏：停止化療；抽吸殘留藥物；冰敷；局部應(yīng)用相關(guān)解毒劑（如：0.25%普魯卡因溶液局部封閉），避免潰瘍形成，促進(jìn)損傷恢復(fù)。第65頁,共93頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防：中心靜脈置管第66頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2、過敏反應(yīng)局部表現(xiàn)：沿靜脈出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)、蕁麻疹或紅斑，常見于多柔比星和表柔比星全身表現(xiàn)：Ⅰ型～Ⅳ型過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。常在用藥開始后15分鐘內(nèi)出現(xiàn)癥狀或體征?？杀憩F(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等?；颊呖稍V有瘙癢、胸悶、言語困難、惡心、失聽、眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、便意及焦慮等第67頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

紫杉醇、多西他賽、博萊霉素、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、左旋門冬酰胺酶、順鉑、奧沙利鉑等。較易發(fā)生過敏反應(yīng)藥物第68頁,共93頁，2024年2月25日，星期天過敏反應(yīng)的處理原則過敏反應(yīng)發(fā)生率較高，程度較嚴(yán)重的化療藥物需要預(yù)防性抗過敏治療，如：紫杉類、博萊霉素、L－門冬酰胺酶局部蕁麻疹并非停藥指征，但需要嚴(yán)密觀察或治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥如有全身過敏表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，聯(lián)合應(yīng)用H1,2-受體拮抗劑，糖皮質(zhì)激素、升壓藥等對(duì)癥治療第69頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3、發(fā)熱

易引起發(fā)熱的藥物有

博來霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他濱、氮芥、光輝霉素、甲氨喋呤、氮烯咪胺、左旋門冬酰胺酶、阿糖胞苷發(fā)熱一般不需特別處理,可預(yù)防性抗過敏治療第70頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

臨床表現(xiàn)：不同類的化療藥骨髓抑制的程度、出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間以及骨髓功能恢復(fù)時(shí)間均有不同，其中抑制較明顯的藥物有：紫杉醇、泰素帝、長春瑞賓、替尼泊甙、長春地辛（VDS）依托泊甙（VP-16）、ADM、吡喃阿霉素（THP）、MTX、硫嘌吟（6—MP）、GEM、奈達(dá)鉑、洛鉑和異環(huán)磷酰胺（IFO）等一般先出現(xiàn)粒細(xì)胞↓，其次出現(xiàn)血小板↓，而MMC、GEM、奈達(dá)鉑、洛鉑等對(duì)血小板影響較明顯，有時(shí)可先出現(xiàn)血小板↓和出血順向。門冬酰胺酶對(duì)血象影響較輕，長春新堿、博來毒素和平陽霉素則無影響。4、骨髓抑制（化療的最大障礙）第71頁,共93頁，2024年2月25日，星期天通常白細(xì)胞<3.5×109/L,血小板<80×109/L,不宜應(yīng)用骨髓抑制的化療藥物（急性白血病例外）。無菌環(huán)境：LaminarAirFlow避免損傷性、侵入性操作及交叉感染成分輸血：血小板低于20×109/L，輸血小板造血生長因子：G-CSF,GM-CSF（特比奧）抗菌素處理：第72頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（1）、惡心嘔吐臨床表現(xiàn)：可發(fā)生于化療數(shù)小時(shí)或數(shù)天，可致患者水電解質(zhì)紊亂、脫水、衰竭造成拒絕或恐懼化療。

引起較重嘔吐的藥物為DDP、氮芥、達(dá)卡巴嗪，放線菌素D、CTX、六甲嘧胺、卡鉑、CCNN、BCNN、ADM、阿糖胞苷、丙卡巴肼等。

5、消化系統(tǒng)反應(yīng)最常見反應(yīng)第73頁,共93頁，2024年2月25日，星期天遲發(fā)性嘔吐

化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天，高峰期大約在48~72小時(shí)，可能有20~93%出現(xiàn)。最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。第74頁,共93頁，2024年2月25日，星期天預(yù)期性嘔吐以往經(jīng)歷過多個(gè)療程的化療，尤其有過嚴(yán)重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色。可能有長期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。第75頁,共93頁，2024年2月25日，星期天處理三聯(lián)止吐①5－HT3受體拮抗劑②NK1拮抗劑：阿瑞匹坦③地塞米松±安定±H2受體拮抗劑（或質(zhì)子泵抑制劑）±甲氧氯普胺（胃復(fù)安）第76頁,共93頁，2024年2月25日，星期天5-FU、CPT-11、甲氨喋呤、阿糖胞苷、更生霉素、羥基脲、柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼、干擾素和白介素-2等易致腹瀉藥物①停止化療并及時(shí)對(duì)癥治療②進(jìn)低纖維素、高蛋白食物、補(bǔ)充足夠液體③避免對(duì)胃腸道有刺激的藥物④必要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)⑤止瀉藥（易蒙停）治療原則（2）、腹瀉5、消化系統(tǒng)反應(yīng)第77頁,共93頁，2024年2月25日，星期天伊立替康遲發(fā)性腹瀉的處理（1).遲發(fā)性腹瀉：在使用本品24小時(shí)后及在下周期化療前任何時(shí)間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。是開普拓的劑量限制性毒性反應(yīng)。（2）發(fā)生時(shí)間：靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時(shí)間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)馬上通知醫(yī)生并立即開始適當(dāng)?shù)闹委?。?）處理：一旦出現(xiàn)第一次稀便，開始飲用大量合電解質(zhì)的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺（易蒙停）(2mg/2小時(shí))這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時(shí)，不得連續(xù)使用超過48小時(shí)。氯苯哌酰胺不應(yīng)用于預(yù)防性治療。

可同時(shí)使用蒙脫石散止瀉。第78頁,共93頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)毒性的化療藥物——長春新堿、長春花堿、長春酰胺、長春瑞濱，依托泊苷和順鉑及多西他賽、米托蒽醌便秘膳食富含纖維性食物及新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體緩瀉劑（果導(dǎo)片）控制使用5-HT3受體拮抗劑腹部X光片了解腸道情況（3）、便秘5、消化系統(tǒng)反應(yīng)第79頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

（4）、粘膜炎①臨床表現(xiàn)：化療藥會(huì)影響增殖活躍的粘膜組織，引起口腔炎、唇損害、舌炎、食道炎和口腔潰瘍，常見藥物為MTX、5-Fμ、ACT-D及丙咪腙等，粘膜炎的嚴(yán)重程度與藥物劑量及連續(xù)用藥時(shí)間成正相關(guān)。②處理：注意用藥劑量及時(shí)間，粘膜炎的治療主要是對(duì)癥，可用20%利多卡因液15ml進(jìn)食前含漱止痛，外敷中藥及治療前口腔潰瘍外用藥，服用VitB2等多種維生素，病情重時(shí)應(yīng)予靜脈營養(yǎng)支持治療。5、消化系統(tǒng)反應(yīng)第80頁,共93頁，2024年2月25日，星期天6、皮膚反應(yīng)常見

脫發(fā)、蕁麻疹、紅斑浮腫、色素沉著癥、皮疹吉西他濱、蒽環(huán)類和植物類藥物脫發(fā)最為明顯罕見吉非替尼西妥昔單抗甲溝炎卡培他濱索拉非尼手足綜合癥賽來昔布VitB6第81頁,共93頁，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類藥物最常見。劑量累積性毒性。臨床表現(xiàn)：主要急性表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速，心律失常，傳導(dǎo)阻滯，ST段下降，T波低平，停藥以后一般可逆，遲發(fā)的心臟毒性（用藥后9-280D，中位數(shù)34-63D）表現(xiàn)為充血性心力衰竭，心肌纖維溶解。7、心臟毒性第82頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2、預(yù)防

A化療前全面評(píng)估患者心臟功能化狀況

B可采用ECG、左心室射血分?jǐn)?shù)和經(jīng)皮心腔內(nèi)心肌活檢（這一方法最敏感可靠）監(jiān)測(cè)以早期出現(xiàn)心肌損害（但難開展）目前臨床主要推薦正確掌握、控制用藥總累積量，ADM的最大累積耐量為500～550mg/m2，聯(lián)合化療時(shí)為450mg/m2

。THP、EPI的最大累積耐量為900mg/m2。曾做過胸部放療者要及按照患者是否具有潛在高危因素，而適當(dāng)減少劑量。

第83頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2、預(yù)防

C.右丙亞胺（dexrazoxane）是一種新的心臟保護(hù)藥，抗癌藥能產(chǎn)生一定程度的心臟毒性，特別是蒽環(huán)類抗生素如阿霉素。右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_環(huán)螯合劑干擾鐵離子中介的自由基的形成而后者為蒽環(huán)類抗生素產(chǎn)生心臟毒性的部分?？蓽p少阿霉素引起的心臟毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。右丙亞胺可加重化療藥物引起的骨髓抑制。有證據(jù)表明，右丙亞胺一開始就和FAC并用，影響抗腫瘤效果。因此右丙亞胺只限用于阿霉素治療累積量達(dá)300mg/m2并且醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)使用阿霉素有利的女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)剛開始使用阿霉素者不推薦用此藥。

推薦劑量比為10：1（右丙亞胺500mg/m2：阿霉素50mg/m2），快速靜脈滴注，30分鐘內(nèi)滴完。30分鐘后使用蒽環(huán)類抗生素。只能保存6小時(shí)。第84頁,共93頁，2024年2月25日，星期天常用蒽環(huán)類藥物的推薦劑量表藥物推薦劑量柔紅霉素500～600mg/m2

阿霉素450～550mg/m2，如與長春新堿、博來霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)用或心臟、縱隔同時(shí)或曾經(jīng)放療者應(yīng)減至300～450mg/m2

表阿霉素以往未曾用過阿霉素者，最高累積量為900mg/m2；如曾用過阿霉素但低于550mg/m2，則用量為阿霉素剩余量的2倍

阿克拉霉素不宜超過1100mg/m2；以往曾用過柔紅霉素或阿霉素，則總量應(yīng)在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系數(shù)為表阿霉素的2倍第85頁,共93頁，2024年2月25日，星期天