固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

關(guān)于固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2基本概念固有免疫（innateimmunity）也稱(chēng)非特異性免疫（non-specificimmunity），是生物在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過(guò)程中形成的一系列防御機(jī)制。固有免疫系統(tǒng)（innateimmunesystem）主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。第2頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天31.先天固有，可穩(wěn)定遺傳；2.免疫作用廣泛，無(wú)抗原特異性；3.初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無(wú)免疫記憶性；4.固有免疫是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者可調(diào)控或影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類(lèi)型和強(qiáng)度；適應(yīng)性免疫應(yīng)答的維持及其效應(yīng)的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。固有免疫的特點(diǎn)第3頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天4參與固有免疫應(yīng)答的組分

組織屏障：皮膚、粘膜等固有免疫細(xì)胞：

MΦ、DC、γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。固有免疫分子：細(xì)胞因子、補(bǔ)體、防御素和溶菌酶等第4頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天5一、組織屏障及其作用（一）皮膚和粘膜屏障體表皮膚及覆蓋于同外界相通腔道（呼吸道、消化道和泌尿生殖道等）的粘膜構(gòu)成皮膚粘膜屏障，是機(jī)體抗感染的第一道天然防線(xiàn)，其主要功能包括：

1、物理阻擋

2、化學(xué)殺傷

3、生物拮抗第5頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天6表皮的多層鱗狀上皮細(xì)胞排列致密，可機(jī)械性阻擋外源性致病菌及正常菌群中機(jī)會(huì)性致病菌的入侵；

真皮組織依靠半通透屏障效應(yīng)或?yàn)V過(guò)作用，也可阻擋病原體的入侵；呼吸道黏膜上皮纖毛的定向擺動(dòng)、粘膜表面分泌液的沖刷作用、上皮細(xì)胞更新迅速等均有助于機(jī)械性阻擋黏膜表面的病原體。1、物理阻擋第6頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天7

皮膚和粘膜可分泌多種具有抑菌或殺菌作用的化學(xué)物質(zhì)，如皮脂腺分泌的脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃粘膜分泌的胃酸，唾液，淚液等共同組成機(jī)體抵御病原體入侵的化學(xué)屏障。2、化學(xué)殺傷第7頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天8

正常菌群——微菌落,及其分泌物組成的細(xì)菌生物膜可通過(guò)與病原體競(jìng)爭(zhēng)受體發(fā)揮屏障或占位性保護(hù)作用。也可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及分泌某些殺菌或抑菌物質(zhì)阻止病原體在上皮細(xì)胞表面的黏附和生長(zhǎng)。3、生物拮抗第8頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天9（二）血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星狀膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。能阻擋微生物和大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液或腦組織，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（三）血-胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，可防止母體內(nèi)病原生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免受感染。

第9頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天10吞噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞NK細(xì)胞γδT細(xì)胞

NKT細(xì)胞B1細(xì)胞二、固有免疫細(xì)胞第10頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天11(一)吞噬細(xì)胞1、中性粒細(xì)胞----小吞噬細(xì)胞壽命短體小圓形量大，更新迅速胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和粘附分子受體具有強(qiáng)趨化作用和吞噬功能，清除入侵的病原體；表面表達(dá)IgGFc受體和補(bǔ)體C3b受體，通過(guò)調(diào)理作用促進(jìn)和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬、殺菌作用。第11頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天122、單核巨噬細(xì)胞----大吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；

壽命長(zhǎng)，達(dá)數(shù)月體積大，多形性胞漿富含溶酶體

MHC-I/II和多種粘附分子多種受體第12頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天13

（1）清除、殺傷病原體

抗原性異物經(jīng)識(shí)別結(jié)合形成吞噬溶酶體多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴(lài)/氧非依賴(lài)殺菌系統(tǒng)殺傷病原體大部分胞吐排出小部分經(jīng)MHC提呈給T細(xì)胞3.巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能第13頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天14(2)參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)被募集、活化（炎癥因子）殺菌與損傷：MIP-1/、MCP-1、IL-8多種CK、炎癥介質(zhì)CK、胞外酶趨化作用：充血水腫：第14頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天15(3)抗腫瘤、抗病毒作用：

經(jīng)細(xì)胞因子激活后，有效殺傷腫瘤細(xì)胞(4)加工處理抗原，啟動(dòng)免疫應(yīng)答：作為抗原遞呈細(xì)胞，加工處理抗原，激活免疫細(xì)胞(5)

活化免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答：通過(guò)CK（IL-1、IL-6、IL-12）促進(jìn)T、B細(xì)胞活化，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷作用，通過(guò)IL-10下調(diào)免疫應(yīng)答。第15頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天16第16頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天17（二）樹(shù)突狀細(xì)胞

特征①樹(shù)突狀形態(tài)②組成性表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子第17頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天18（三）自然殺傷細(xì)胞

(naturekillercell,NKc)1、概念：是一類(lèi)無(wú)需抗原剌激，不受MHC限制，可非特異直接殺傷靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等）的淋巴細(xì)胞。表面標(biāo)記：TCR–、mIg–

、CD56+

、CD16+在機(jī)體免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。第18頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天192、NK細(xì)胞特性2）天然殺傷細(xì)胞，無(wú)需抗原的預(yù)先致敏直接殺傷靶細(xì)胞，又能分泌大量IFN-γ，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。3）能迅速被激活，在急性感染早期能控制病原微生物在體內(nèi)的迅速擴(kuò)散。4）表達(dá)IL-2、IL-12受體，能被IL-2、IL-12直接激活。1）大顆粒淋巴細(xì)胞，細(xì)胞體積較大，胞漿豐富，含有大的嗜天青顆粒，類(lèi)似單核細(xì)胞。不表達(dá)TCR或BCR

。主要分布于外周血和脾臟第19頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天203、NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制:

?

穿孔素/顆粒酶途徑

?

Fas/FasL途徑

?

TNF-α/TNFR-I途徑4、NK細(xì)胞的生物學(xué)功能

?

發(fā)揮ADCC作用，參與抗感染、抗腫瘤

?

分泌細(xì)胞因子（IFN-

、TNF-、GM-CSF）參與免疫調(diào)節(jié)INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES第20頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天21（四）NKT細(xì)胞1、表型:

NK1.1+（CD56)、TCR-CD3+2、特點(diǎn):

主要分布于骨髓、胸腺和肝臟

多為CD4ˉCD8ˉTCRlow

TCR缺乏多樣性,抗原識(shí)別譜窄

可識(shí)別不同靶細(xì)胞表面CD1分子提呈的共有脂類(lèi)抗原，無(wú)MHC限制性是指能夠組成性表達(dá)NK細(xì)胞表面CD56分子和TCR-CD3復(fù)合物的T細(xì)胞。

第21頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天223、NKT細(xì)胞的生物學(xué)作用

細(xì)胞毒作用：活化后具有NK細(xì)胞樣細(xì)胞毒作用，分泌穿孔素、表達(dá)FasL及干擾素

免疫調(diào)節(jié)作用：分泌IL-4：促Th2分化、參與體液免疫分泌IFNγ：促Th1分化、增強(qiáng)細(xì)胞免疫分泌趨化因子：參與炎癥反應(yīng)第22頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天231、分布

位于呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處，是微生物進(jìn)入機(jī)體所必經(jīng)的“咽喉要道”。2、膜分子

1.FcεRⅠ（IgE的Fc受體）

2.C3aR和C5aR3、細(xì)胞呈圓形或卵圓形，細(xì)胞核小，呈圓形或橢圓形，染色淺，位于細(xì)胞中央。細(xì)胞質(zhì)中充滿(mǎn)大小一致、染成藍(lán)紫色的顆粒，均勻分布在核周?chē)?。（五）肥大?xì)胞第23頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天24肥大細(xì)胞(mastcell)組織中的肥大細(xì)胞含有大量致密細(xì)胞顆粒（左）。局部性回腸炎患者腸粘膜組織的肥大細(xì)胞自發(fā)釋放顆粒的內(nèi)容物，留下許多細(xì)胞顆?？昭ǎㄓ遥?。第24頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天251、肥大細(xì)胞是守衛(wèi)機(jī)體門(mén)戶(hù)的“哨兵”細(xì)胞，他們識(shí)別微生物所特有的各種危險(xiǎn)信號(hào)之后募集各種免疫細(xì)胞至被侵組織部位，啟動(dòng)炎癥過(guò)程。2、巨噬細(xì)胞是分布于全身各組織之中的“常住邊防部隊(duì)”，他們具有較強(qiáng)的吞噬和殺傷能力，是微生物穿過(guò)體表之后所遇到的第一道主要防線(xiàn)。3、中性粒細(xì)胞是隨血液循環(huán)的“野戰(zhàn)部隊(duì)”。一旦機(jī)體的任何局部被微生物感染，中性粒細(xì)胞將迅速穿出血管，抵達(dá)“出事地點(diǎn)”，吞噬并清除入侵的異物抗原。4、T和B淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的“特種兵”，他們分別利用TCR和BCR準(zhǔn)確地識(shí)別外來(lái)抗原并介導(dǎo)獲得性細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。免疫細(xì)胞小結(jié)第25頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天26三、固有免疫分子及其主要作用補(bǔ)體細(xì)胞因子防御素（defensin）溶菌酶抗菌肽乙型溶素吞噬細(xì)胞殺菌素組蛋白第26頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天27主要存在于中性粒細(xì)胞中，是一類(lèi)富含精氨酸的小分子多肽。可破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，細(xì)菌死亡；可誘導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成；通過(guò)致炎和趨化作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)病原生物的吞噬殺傷作用。

防御素（defensin）第27頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天28溶菌酶來(lái)源于吞噬細(xì)胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。裂解G+細(xì)胞壁中的糖苷鍵，破壞細(xì)胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞溶解破壞；G-由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對(duì)溶菌酶不敏感，但在相應(yīng)抗體或補(bǔ)體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。第28頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天29抗菌肽具有抗菌活性的短肽總稱(chēng)

1.廣譜殺菌作用：多數(shù)抗菌肽對(duì)G+具有較強(qiáng)的殺滅作用，一些抗菌肽對(duì)G-也具有殺傷效應(yīng)。2.廣譜抗病毒作用：對(duì)DNA或RNA病毒均具有明顯的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，或通過(guò)抑制其線(xiàn)粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用。

第29頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天30四、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)（一）固有免疫細(xì)胞識(shí)別抗原的方式通過(guò)PRR識(shí)別PAMP模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）病原相關(guān)分子模式（pathogenassociationmolecularpattern，PAMP）第30頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天31模式識(shí)別受體：是一類(lèi)由固有免疫細(xì)胞表面表達(dá)的、能夠直接識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。

特點(diǎn)

表現(xiàn)為較少的多樣性

來(lái)自不同組織的同類(lèi)固有免疫細(xì)胞均表達(dá)相同的受體

能夠介導(dǎo)快速的生物性反應(yīng)，無(wú)需細(xì)胞增殖INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES第31頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天32

病原體相關(guān)分子模式:是一類(lèi)或一群特定病原體及其產(chǎn)物共有的某些非特異性、高度保守的、能被非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別的分子結(jié)構(gòu)（包括：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA等）特點(diǎn)

通常為不同微生物所特有，而宿主細(xì)胞所不具有。

是微生物生存或致病所必需。

是宿主固有免疫細(xì)胞非特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ)。

是機(jī)體主要的外源性危險(xiǎn)因子INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES第32頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天33

甘露糖受體病原體甘露糖、巖藻糖

清道夫受體G-菌LPS、G+菌磷壁酸

凋亡細(xì)胞的磷脂酰絲氨酸

TLR

TLR1/2/6

G+菌磷壁酸、肽聚糖、支原體脂蛋白

TLR4

G-菌LPS、G+菌磷壁酸、HSP60

TLR5G-菌鞭毛蛋白

TLR3病毒dsRNATLR7/8ssRNATLR9CpGDNA

PRR種類(lèi)及其配體PRR（受體）PAMP/DAMP（配體）膜型細(xì)胞膜器室膜第33頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天34分泌型PRR（受體）PAMP/DAMP（配體）甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）病原體甘露糖、巖藻糖C反應(yīng)蛋白（CRP）胞壁磷脂膽酰脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）LPS第34頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天35（二）應(yīng)答特點(diǎn)通過(guò)PRR識(shí)別PAMP2.無(wú)克隆性擴(kuò)增3.效應(yīng)迅速4.無(wú)免疫耐受和免疫記憶第35頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天361.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段：

0～4小時(shí)屏障結(jié)構(gòu)、Mφ、CK、C激活。2.早期固有免疫應(yīng)答階段：

4～96hMφ、PMN募集、活化→CK→炎癥反應(yīng)，NK、γδT、NKT細(xì)胞活化。

3.適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段：96h后誘導(dǎo)T、B細(xì)胞活化。Mφ、DC→T、B細(xì)胞。五、固有免疫應(yīng)答時(shí)相第36頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天37六、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答關(guān)系（一）啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答1.加工、提呈抗原→為T(mén)細(xì)胞活化提供第一信號(hào)2.APC與T細(xì)胞上黏附分子的相互作用

→為T(mén)細(xì)胞活化提供