TOLL樣受體與組織重塑在慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)性研究的開(kāi)題報(bào)告

TOLL樣受體與組織重塑在慢性鼻—鼻竇炎發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)性研究的開(kāi)題報(bào)告一、研究背景和意義慢性鼻-鼻竇炎（chronicrhinosinusitis，CRS）是一種非常常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病率在人群中高達(dá)10%至15%。CRS的病因較為復(fù)雜，目前認(rèn)為是由不同的環(huán)境因素和遺傳因素綜合影響導(dǎo)致的。包括上呼吸道感染、過(guò)敏、環(huán)境污染、鼻竇解剖異常以及免疫系統(tǒng)缺陷等。TOLL樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）是一種調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要分子，最初是在果蠅中被發(fā)現(xiàn)的，參與了除了飛蠅翅等外其他大多數(shù)自然免疫反應(yīng)。其中，鼻-鼻竇病變中的TOLL樣受體有著重要的作用。針對(duì)TOLL樣受體20%的人類研究表明，其可通過(guò)影響病原菌的清除和過(guò)敏反應(yīng)而導(dǎo)致CRS.組織重塑是CRS的另一個(gè)特點(diǎn)，包括黏膜結(jié)構(gòu)改變、纖維化、上皮細(xì)胞損傷等，這些結(jié)構(gòu)性的變化往往導(dǎo)致了鼻竇下降并誘發(fā)囊腫、息肉和骨疣的形成。過(guò)量的黏液分泌和細(xì)胞外基質(zhì)生長(zhǎng)因子的表達(dá)是引起組織重塑的主要機(jī)制。針對(duì)TOLL樣受體和組織重塑在CRS病理生理學(xué)中的充要性，有必要探討TOLL樣受體在組織重塑過(guò)程中的作用，以尋找病理生理學(xué)與臨床治療的有效聯(lián)通。二、研究目標(biāo)和主要內(nèi)容本研究旨在探究TOLL樣受體與組織重塑在CRS中的相關(guān)性，并嘗試尋找潛在的治療策略。主要研究?jī)?nèi)容包括：1.比較TOLL樣受體在CRS病人組織中和健康對(duì)照組中的表達(dá)水平，觀察其是否與組織重塑存在關(guān)聯(lián)。2.構(gòu)建索馬里屬基因突變模型，并觀察其對(duì)TOLL樣受體水平及組織重塑的影響模式。3.利用分子生物學(xué)和組織學(xué)技術(shù)探究TOLL樣受體介導(dǎo)的信號(hào)通路在組織重塑中的作用，如炎癥因子釋放、成纖維細(xì)胞激活和細(xì)胞外基質(zhì)生成等。4.以體內(nèi)和體外模型，驗(yàn)證相關(guān)治療策略對(duì)于TOLL樣受體介導(dǎo)的CRS的療效和安全性三、研究方法和技術(shù)路線本研究主要使用以下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)：1.PCR、實(shí)時(shí)熒光定量PCR和細(xì)胞多吞噬作用分析等技術(shù)檢測(cè)病人的TOLL樣受體表達(dá)2.細(xì)胞培養(yǎng)、SiRNA轉(zhuǎn)染和原代細(xì)胞處理檢測(cè)組織重塑過(guò)程中TOLL樣受體的作用3.利用家兔抗人成纖維細(xì)胞分化抑制因子受體1（rabbitanti-TGF-βRI),兔抗人TGF-β2抗體(rabbitanti-TGF-β2)誘導(dǎo)黏膜成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變實(shí)驗(yàn)。4.利用鈍化高分子疏水膠跨膜多孔隙膜技術(shù)對(duì)成纖維細(xì)胞形態(tài)學(xué)及分子特性分析5.用小鼠模型驗(yàn)證建立的療效和安全性四、研究預(yù)期成果和意義本研究預(yù)期得到以下成果:1.研究發(fā)現(xiàn)TOLL樣受體在CRS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，并且與組織重塑存在關(guān)聯(lián)。2.通過(guò)建立的TLR20變異體模型探究了TOLL樣受體水平及組織重塑之間的影響模式。3.對(duì)TOLL樣受體介導(dǎo)的信號(hào)通路在組織重塑中的作用進(jìn)行了深入了解,如炎癥因子釋放，成纖維細(xì)胞的活化以及細(xì)胞外基質(zhì)生成等。4.通過(guò)體內(nèi)和體外模型，證明了新型治療策略在對(duì)TOLL樣受體介導(dǎo)的CRS的療效和安全性上的應(yīng)用前景。5.建立了TOLL樣受體介