慢性病毒性肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

關(guān)于慢性病毒性肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀與進(jìn)展慢性乙型肝炎慢性乙肝的治療目標(biāo):2005年中國慢乙肝防治指南慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間2010年中國慢乙肝防治指南

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，余同第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世1992IFN被批準(zhǔn)CHB治療1998LAM*核準(zhǔn)上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2002200520072008PegIFNADVETVLdTTDF20042006第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天α-干擾素與聚乙二醇干擾素αIFN具有抗病毒、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)活性在有抗病毒指征的患者中，對(duì)于年齡較輕的患者(包括青少年患者)近年內(nèi)希望生育的患者期望短期時(shí)間內(nèi)完成治療的患者機(jī)體免疫清除反應(yīng)較強(qiáng)的患者(如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重)

應(yīng)優(yōu)先考慮推薦干擾素治療第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天有研究認(rèn)為，普通IFN療程至少1年才能獲得較好的療效PegIFNα的優(yōu)點(diǎn)是使用相對(duì)方便，對(duì)HBV的抑制更持久。臨床驗(yàn)證提示PegIFNα的療效與普通FNα相似或稍高。第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天治療中外周血WBC總數(shù)

1.5109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.75109/L或PLT計(jì)數(shù)50109/L的患者，應(yīng)下調(diào)干擾素劑量，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。外周血WBC總數(shù)

1.0109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L或PLT計(jì)數(shù)2.5109/L的患者，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再從小劑量開始治療。

治療后達(dá)到我國《指南》中定義的“完全應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)患者，應(yīng)維持治療6個(gè)月以上，必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)療程；“部分應(yīng)答”患者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療，直至達(dá)到“完全應(yīng)答”，再繼續(xù)維持治療，可視具體情況延長(zhǎng)療程。第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

核苷類似物拉米夫定：通過抑制HBVDNA逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶的活性而起特異性抗HBV作用,是近年來抗HBV藥物中研究最早影響最大、抑制作用最強(qiáng)、最具代表性的藥物.拉米夫定停藥后易復(fù)發(fā)，可引起HBV變異而產(chǎn)生耐藥性,國內(nèi)外相繼報(bào)道，長(zhǎng)期用藥后其耐藥率已達(dá)到69%拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天阿德福韋酯抑制HBVDNA聚合酶的活性，從而抑制HBV的復(fù)制與增殖。阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天恩替卡韋：ETV可在三個(gè)不同的環(huán)節(jié)抑制HBV復(fù)制：HBVDNA聚合酶的啟動(dòng)階段，以HBV前基因組RNA為模板合成HBVDNA負(fù)鏈的逆轉(zhuǎn)錄階段，以及HBVDNA正鏈的合成階段。恩替卡韋比其他核苷類似物如拉米夫定等更容易被磷酸化，這可能是其對(duì)HBV具有高活性的原因之一體外試驗(yàn)顯示ETV對(duì)HBV的抑制效果優(yōu)于LAM和ADV。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不再提倡。第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天替比夫定:是左旋核苷類似物，對(duì)HBV的抑制作用具有特異性好、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，但對(duì)HIV及其他病毒沒有活性。其抗病毒活性優(yōu)于拉米夫定替比夫定口服給藥不受進(jìn)食影響但LdT的耐藥率亦較高，并且與LAM存在交叉耐藥突變治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5%和12.9%第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天替諾福韋酯:TDF與ADV結(jié)構(gòu)相似，體外試驗(yàn)顯示TDF與ADV是等效的。由于TDF的腎毒性比ADV小，因此批準(zhǔn)使用的治療劑量為300mg/d，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于ADV的10mg/d，這可能是TDF在臨床上抗病毒效應(yīng)更強(qiáng)的原因未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變對(duì)野生型HBV和耐拉米夫定變異株均有抗病毒活性。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。

2011年9月27日，葛蘭素史克公司發(fā)布消息稱，在中國自費(fèi)市場(chǎng)上市韋瑞德（替諾福韋），用于治療艾滋?。℉IV）。第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天恩曲他濱:與拉米夫定同屬脫氧胞嘧啶類似物，是HIV和HBV復(fù)制強(qiáng)有力的抑制劑與拉米夫定有交叉耐藥現(xiàn)象。安全性好Truvada是恩曲他濱和替諾福韋的復(fù)方制劑第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天克來夫定:是韓國Bukwang公司開發(fā)的左旋嘧啶核苷類似物。在體外試驗(yàn)中，克拉夫定與恩曲他濱、拉米夫定和阿德福韋具有協(xié)同作用。其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是病毒抑制的持久性，某些患者在克來夫定撤除后，病毒持續(xù)抑制可達(dá)24w以上,停藥后病毒不易反彈對(duì)丁型肝炎病毒感染也有很好的抗病毒活性與拉米夫定有交叉耐藥現(xiàn)象。第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天帕德福韋是阿德福韋的前體藥，比阿德福韋有更強(qiáng)的抗HBV活性。顯著特點(diǎn)是能在肝組織特異性集聚，腎毒性低第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天泛昔洛韋是近年來新上市的核苷類廣譜抗病毒藥,具有較強(qiáng)抗HBV活性,但療效低于拉米夫定,僅可使HBV降低1個(gè)對(duì)數(shù)單位,用藥后耐泛昔洛韋變異株的出現(xiàn)早于拉米夫定變異株。主張與其他抗HBV藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用,也可同拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用,提高單用抗HBV藥物的抗病毒效率第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合治療對(duì)長(zhǎng)期單藥治療的患者，尤其是經(jīng)治復(fù)發(fā)、肝硬化、高病毒載量等耐藥高危人群，采用單藥序貫治療會(huì)導(dǎo)致多藥耐藥的發(fā)生初始聯(lián)合治療可能是首選方案與強(qiáng)效、高基因屏障的單藥治療相比，NAs初始聯(lián)合治療不僅能降低耐藥發(fā)生率，還可提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合治療的原則NAs聯(lián)合治療藥物選擇的基本原則是：無交叉耐藥、具有相加或協(xié)同作用和不增加藥物不良反應(yīng)NAs長(zhǎng)期聯(lián)合治療方案中以LAM和ADV聯(lián)合治療的循證依據(jù)較充分，體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)LAM和ADV有協(xié)同作用第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天時(shí)間節(jié)點(diǎn)LAM治療后12周時(shí)HBVDNA＞104

拷貝/mL、24周時(shí)HBVDNA＞103

拷貝/mL的患者發(fā)生長(zhǎng)期耐藥的概率較高，這類患者應(yīng)考慮加用ADV治療第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天目標(biāo)人群:NAs耐藥治療24周應(yīng)答不佳部分經(jīng)治復(fù)發(fā)肝硬化基線高病毒載量有肝癌家族史合并HIV感染和肝移植等患者宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的NAs聯(lián)合治療第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合治療停藥時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)對(duì)失代償期肝硬化、肝移植患者不建議停藥代償期肝硬化、耐藥后聯(lián)合治療患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期治療應(yīng)答不佳和初始聯(lián)合治療（肝硬化、肝移植除外）患者達(dá)到病毒學(xué)完全應(yīng)答后，可參照《指南》停藥在停藥1年內(nèi)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，一旦病情復(fù)發(fā)，立即參照復(fù)發(fā)再治進(jìn)行處理第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天聚乙二醇干擾素α聯(lián)合拉米夫定的治療方案顯示治療中較高的應(yīng)答率，但持續(xù)應(yīng)答率并不高聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，患者的肝組織中cccDNA水平下降，且與HBsAg滴度下降有關(guān)。但因病例樣本數(shù)較少，還需進(jìn)一步研究第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天丙型肝炎轉(zhuǎn)氨酶正常的丙肝患者的治療與轉(zhuǎn)氨酶升高者相同慢性HCV感染的最佳治療方案仍然是聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天基因1型和4型HCV感染:聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的時(shí)間需要持續(xù)48周聚乙二醇干擾素α-2a的劑量為180μg,每周1次皮下注射利巴韋林的劑量對(duì)于體重≤75kg者為1000mg,體重>75kg者為1200mg第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天基因2型、3型和6型HCV感染聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療應(yīng)持續(xù)24周,利巴韋林的劑量為800mg第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天目前已有超過24個(gè)新化合物正處于不同研發(fā)階段這些在研藥物大多數(shù)屬抗病毒治療藥物,主要靶向兩種病毒酶,即HCV非結(jié)構(gòu)蛋白(NS)3-4A絲氨酸蛋白酶和NS5BRNA依賴性RNA聚合酶。第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天新的干擾素劑型干擾素的研究主要在于提供使用更方便的劑型,以提高依從性?？诜蓴_素(Belerofon)正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中;更長(zhǎng)半衰期的劑型,如IL-29(PEG-IFN-λ)、Belerofon干擾素(長(zhǎng)效)、BLX-883和Medusa干擾素(Multiferon)大部分尚處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究中。第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天IFN-ω可用于可植入式注射泵,可釋放劑量穩(wěn)定的干擾素。ALB-IFN(融合于人血白蛋白的IFN-α-2b)和IFN-β-a(REBIF)已在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)顯示每2周應(yīng)用一次ALB-IFN與PEG-IFNα-2a產(chǎn)生的療效和不良反應(yīng)均相當(dāng)。第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天蛋白酶抑制劑NS3-4A蛋白酶活性為HCV復(fù)制所必需,也與病毒得以“逃避”宿主免疫系統(tǒng)清除的能力部分相關(guān)。因此,蛋白酶抑制劑能對(duì)HCV雙重“打擊”Telaprevir(替拉普韋)為HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑,是一種口服制劑。是首個(gè)被臨床確認(rèn)對(duì)既往療法治療失敗患者有活性的抗HCV藥物。第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天該藥目前處在新型抗HCV治療藥物開發(fā)的最領(lǐng)先地位。迄今完成的各臨床試驗(yàn)均證實(shí),替拉普韋具有前所未有的強(qiáng)力抗HCV活性,所以非常有望用于改善現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)抗HCV療法的療效并縮短治療期(24wk)。預(yù)計(jì)將會(huì)首先獲準(zhǔn)用于治療未經(jīng)治療的慢性HCV感染人群第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天聚合酶抑制劑HCVNS5B多聚酶抑制劑可以通過與酶的活性部位結(jié)合而影響HCVRNA合成的不同階段。