抗血管生成在GC治療中的研究進(jìn)展-徐兵河-new

抗血管生成治療在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院徐兵河教授2010年10月23日轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療策略晚期乳腺癌局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可再次手術(shù)、放療并結(jié)合全身治療受體狀態(tài)

是決定治療策略的關(guān)鍵ER/PR(+)無內(nèi)臟危象HER2(-)HER2(+)內(nèi)分泌治療HER2(+)HER2(-)全身

化療化療聯(lián)合曲妥珠單抗ER/PR(-)或已行內(nèi)分泌治療或有內(nèi)臟危象ZFJiang,STSong,ZZShenetal.NCCNChineseguidelinev1.2009國內(nèi)乳腺癌治療藥物國內(nèi)獲批用于乳腺癌治療的藥物：:戈舍瑞林亮丙瑞林阿納曲唑托瑞米芬來曲唑依西美坦氟維司群紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合型紫杉醇卡培他濱長春瑞濱蒽環(huán)類多柔比星表柔比星聚乙二醇化多柔比星曲妥珠單抗國內(nèi)臨床實(shí)踐中常用的治療乳腺癌的藥物：吉西他濱環(huán)磷酰胺5-FU絲裂霉素氨甲蝶呤鉑類卡鉑順鉑SFDA;MIMSNCCNChineseguidelinev1.2009阻斷腫瘤血管生成是否能夠?yàn)檗D(zhuǎn)移性乳腺癌患者

帶來更多的臨床獲益？貝伐珠單抗其他受體酪氨酸激酶抑制劑試驗(yàn)方案NORR,%中位

PFS(mo)中位OS(mo)E21001紫杉醇vs

紫杉醇+貝伐珠單抗32634721.236.9*5.911.8*25.226.7AVADO2多西他賽+低劑量貝伐珠單抗多西他賽+高劑量貝伐珠單抗24124824746.455.264.1*?8.29.0*?10.1*31.930.830.2RIBBON-13,4卡培他濱+/-貝伐珠單抗紫杉類+/-貝伐珠單抗蒽環(huán)類+/-貝伐珠單抗61530731535vs24*50vs35*52vs408.6vs5.7*9.2vs8.29.2vs7.9*29vs21.225.5vs23.8(綜合分析)抑制VEGF的貝伐珠單抗的

多項(xiàng)隨機(jī)對照III期臨床研究結(jié)果匯總?cè)?xiàng)一線治療研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療具有PFS獲益的優(yōu)勢:*統(tǒng)計(jì)顯著性;?Pvalue;?分層分析.Miller,etal.NEnglJMed.2007;357:2666-2676;Miles,etal.CancerRes.2009;69(suppl).Abstract41.Robert,etal.JClin

Oncol.2009.Abstract1005;Robert,etal.CancerRes.2009;69(suppl).Abstract6084.貝伐珠單抗的III期試驗(yàn)的亞組分析亞組中位PFSHR(95%CI)*E2100(Pac/Bev)AVADO

(Doc/

LDBev)AVADO

(Doc/

HDBev)RIBBON1(Cape/Bev)RIBBON1(TaxorAnthra/Bev)接受過（新）輔助治療，紫杉類0.33(0.20-0.54)0.62(0.33-1.18)0.43(0.23-0.81)0.62(0.45-0.84)0.65(0.39-1.07)受體三陰型0.49(0.34-0.70)0.69(0.44-1.08)0.53(0.34-0.84)0.72(0.49-1.06)0.78(0.53-1.15)≥65歲0.67(0.42-1.05)0.76(0.59-0.98)0.68(0.53-0.89)0.69(0.47-1.02)0.83(0.52-1.34)存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(肝、肺)0.58(0.45-0.74)0.74(0.57-0.97)0.65(0.50-0.85)0.72(0.57-0.90)0.68(0.54-0.86)HR陽性0.57(0.43-0.75)0.74(0.56-0.97)0.69(0.52-0.90)0.69(0.55-0.87)0.61(0.48-0.77)*與單用化療相比.O’Shaughnessy,etal.CancerRes.2009;69(suppl):512s.Abstract207.貝伐珠單抗III期試驗(yàn)中的常見不良事件總結(jié)除高血壓外，多數(shù)與貝伐珠單抗相關(guān)的3-5級不良事件發(fā)生率<5%≥3級的不良事件E2100AVADORIBBON1Pac/Bev(n=363)Doc/BevCap/Bev(n=404)Tax/Bev(n=203)Anthra/

Bev(n=210)Bev

7.5mg/kg(n=252)Bev

15mg/kg(n=247)出血l*2%1%1%0.2%5%0高血壓?16%0%3%10%9%10%*安慰劑組出血率0-0.9%.?安慰機(jī)組高血壓率0-2%Robert,etal.CancerRes.2009;69(suppl):850s.Abstract6083無論與何種化療藥物聯(lián)合，每項(xiàng)研究各自均顯示一致的PFS顯著獲益為了提供貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的更多信息，使用對2447名參加過下列研究患者的個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行匯萃分析，包括：E2100AVADO（不使用7.5mg/kg治療組數(shù)據(jù)）RIBBON-1（卡培他濱和紫杉類/蒽環(huán)類隊(duì)列）該薈萃分析的方法比直接從研究層面上進(jìn)行的薈萃分析更有力基于一線治療的三項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析：

研究背景和方法學(xué)O’Shaughnessyetal.ASCO2010薈萃分析：數(shù)據(jù)集小結(jié)對療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析使用Kaplan-Meier法估計(jì)PFS和OS：對于PFS，從取自各自研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃中的主要研究分析數(shù)據(jù)進(jìn)行分析對于OS和安全性，則使用一個(gè)更晚的決斷值以期獲得更為成熟的數(shù)據(jù)用于分析試驗(yàn)中位生存期隨訪

（月）E210035AVADO29RIBBON-1：卡培他濱23RIBBON-1：紫杉類/蒽環(huán)類26O’Shaughnessyetal.ASCO2010尚處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者：

未接受貝伐珠單抗 1008 680 464 210 111 38 18 9 1 0 0

接受貝伐珠單抗 1439 1157 885 491 292 134 67 22 8 2 1未接受貝伐珠單抗

(n=1008)接受貝伐珠單抗

(n=1439)中位PFS，月6.79.2HR(95%CI)0.64(0.57–0.71)1.0036 9 12 15 18 21 24 2730時(shí)間（月）PFS估計(jì)薈萃分析：含貝伐珠單抗的方案顯著改善PFSO’Shaughnessyetal.ASCO20100.80.60.40.20含貝伐珠單抗方案更優(yōu)不含貝伐珠單抗方案更優(yōu)

0.2 0.5 1 2 5基線危險(xiǎn)因素病例數(shù)HR(95%CI)全部患者24470.64(0.58–0.71)年齡，歲

<65

≥65

1917

530

0.62

0.70

(0.56–0.70)

(0.56–0.88)受體三陰型

是

否

621

1762

0.63

0.64

(0.52–0.76)

(0.57–0.73)存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移

是

否

1707

740

0.66

0.60

(0.59–0.75)

(0.49–0.74)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量

<3個(gè)

≥3個(gè)

1463

980

0.62

0.64

(0.54–0.71)

(0.55–0.75)無病間期，月

≤24

>24

924

1519

0.65

0.63

(0.55–0.77)

(0.56–0.72)先前接受過（新）輔助化療

是

否

1525

922

0.60

0.71

(0.53–0.68)

(0.60–0.84)匯總分析：在所有與臨床相關(guān)的亞組中均達(dá)到PFS獲益O’Shaughnessyetal.ASCO2010a在基線狀態(tài)時(shí)存在可測量病灶的患者中進(jìn)行薈萃分析：ORRa患者(%)32%未接受貝伐珠單抗(n=788)接受貝伐珠單抗(n=1105)49%O’Shaughnessyetal.ASCO2010020406080100尚處于風(fēng)險(xiǎn)的患者：

未接受貝伐珠單抗 1008 892 746 621 426 178 51 19 8

接受貝伐珠單抗 1439 1333 1127 916 591 204 55 23 5薈萃分析：OS數(shù)據(jù)類似未接受貝伐珠單抗

(n=1008)接受貝伐珠單抗

(n=1439)時(shí)間（月）OS估計(jì)中位OS，月26.426.7HR(95%CI)0.97(0.86–1.08)1年生存率，%7782O’Shaughnessyetal.ASCO20101.00612 18 24 30 36 42 480.80.60.40.20aE2100試驗(yàn)沒有相關(guān)數(shù)據(jù)AVADO與RIBBON-1試驗(yàn)中交叉和研究后的后續(xù)治療情況a

患者（%）未接受貝伐珠單抗

(n654)接受貝伐珠單抗

(n1071)任何化療藥物7165貝伐珠單抗5140任何內(nèi)分泌治療藥物2523后續(xù)抗腫瘤藥物的數(shù)量≥42723315122272611015O’Shaughnessyetal.ASCO2010≥3級特定不良事件發(fā)生率匯總%未接受貝伐珠單抗接受貝伐珠單抗(n=982)(n=1679)中性粒細(xì)胞減少7.110感覺神經(jīng)病變8.59.5高血壓1.29發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少3.56.5靜脈血栓栓塞事件3.82.8蛋白尿02.3動(dòng)脈血栓栓塞事件0.31.6出血0.41.5左心室收縮功能降低0.21.5傷口愈合障礙0.30.8瘺0.30.5胃腸道穿孔0.30.5可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）0<0.1O’Shaughnessyetal.ASCO2010該薈萃分析證實(shí)了在一線治療的

各個(gè)研究中的結(jié)果薈萃分析顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療可獲得顯著的PFS優(yōu)勢1含貝伐珠單抗治療組中的患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低36%在所有的亞組中，包括在帶有預(yù)后不良因素的患者以及疾病疾病進(jìn)展相對緩慢的患者中，均可以觀察到不貝伐珠單抗的獲益治療組間OS結(jié)果類似，但交叉和后續(xù)治療中使用貝伐珠單抗可能為該數(shù)據(jù)帶入混雜貝伐珠單抗的安全性與在單個(gè)研究中觀察到的結(jié)果類似O’Shaughnessyetal.ASCO2010其他針對VEGF受體的藥物Sunitinib（SU11248，Pfizer）在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的四項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)均未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)1-4其他許多針對VEGFR的受體/酪氨酸激酶抑制劑目前正在臨床研發(fā)中，大多處于臨床早期（I期或II期）5：Sorafenib（BAY43-9006，Bay