妊娠期用藥原則

關(guān)于妊娠期用藥原則內(nèi)容妊娠期母體與胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物對(duì)胎兒毒性的判斷妊娠期用藥原則妊娠期常用藥物及注意事項(xiàng)常見妊娠疾病用藥分析第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天妊娠期藥物應(yīng)用的特殊性

妊娠期藥物應(yīng)用的二重性

胎盤屏障的特殊性

孕婦用藥的規(guī)律和趨勢(shì)

制定特殊治療方案的必要性第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度吸收作用位點(diǎn)的藥物濃度藥理效應(yīng)臨床反應(yīng)毒性療效分布于組織中的藥物消除代謝排泄藥動(dòng)學(xué)PK藥效學(xué)PD藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

母體胎兒吸收經(jīng)口給藥的吸收

吸入給藥的吸收

胎盤血管合體膜(VSM)的厚度與面積；胎盤通透性；藥物的脂溶性；藥物的分子量；藥物的解離程度；與蛋白的結(jié)合能力；胎盤血流量

分布1血容量2藥物與血漿蛋白的結(jié)合3脂肪肝內(nèi)藥物分布多。血腦脊液屏障發(fā)育不全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

血漿蛋白含量較母體低，游離濃度高代謝肝血流量增加，孕激素濃度增高，可引起肝藥酶活性增高，使某些藥物代謝加快。胎兒肝臟的酶功能僅為成人的30％-60％。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性僅為成人的1%。消除主要方式：經(jīng)胎盤返運(yùn)回母體母體消除。藥物經(jīng)代謝脂溶性降低，返回母體血中的速度降低，藥物容易在胎兒體內(nèi)蓄積。排泄心輸出量和腎血流量增加，清除率增加；膽汁郁積、妊娠晚期，仰臥位時(shí)間增多，腎血流量減少，藥物排出緩慢。胎兒腎小球?yàn)V過率甚低，腎臟排泄藥物能力差第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天胎兒對(duì)致畸物的反應(yīng)“全”或“無”（死亡或正常）456789345678

12

胎兒期（月）

胚胎期（周）

卵裂期（周）中樞神經(jīng)系統(tǒng)下肢下肢

心臟上肢眼耳唇面部上顎牙外生殖器高敏感區(qū)主要結(jié)構(gòu)異常較低敏感期功能或/和較小的結(jié)構(gòu)異常藥物對(duì)胎兒毒性的判斷第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥物對(duì)胎兒毒性的判斷1、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量2、藥物暴露于胎兒的確切時(shí)間及長(zhǎng)度3、受藥物暴露的時(shí)間4、親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)5、藥物的親和性6、同時(shí)受其它化學(xué)藥物、輻射等的影響第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥名給藥孕期不良影響沙立度胺早期四肢長(zhǎng)骨多處缺損、指趾畸形、短肢或無肢“海豹肢體畸形”，心臟、眼、耳、腎、聽覺缺損及鎖肛。氨甲蝶呤早期無腦兒、腦積水、腭裂、流產(chǎn)環(huán)磷酰胺早期四肢及外鼻畸形、腭裂、耳缺損苯丁酸氮芥早期腎、輸尿管缺損、腭裂己烯雌酚妊娠期女胎青春期患陰道腺病，男胎女性化、睪丸發(fā)育不良雄激素早期女胎男性化丙硫氧嘧啶妊娠期成骨遲緩、智力低下、甲狀腺腫甲巰嘧啶早期長(zhǎng)期應(yīng)用甲狀腺機(jī)能低下腎上腺皮質(zhì)激素早期手指畸形、先天性白內(nèi)障、長(zhǎng)骨發(fā)育不全早期腭裂、無腦兒、并指畸形、死胎、成骨遲緩第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天藥名給藥孕期不良影響苯妥英鈉妊娠期腭裂、唇裂、心臟、骨骼發(fā)育不全苯巴比妥妊娠期四肢畸形、肝、腦缺損氯丙嗪妊娠期腦發(fā)育不良、視網(wǎng)膜病變氯氮草早期唇裂、腭裂甲丙氨酯早期先天性心臟病水楊酸類妊娠期腎畸形、中樞神經(jīng)損害、發(fā)育障礙、新生兒紫癜、死胎非那西丁妊娠期腎、骨骼畸形美可洛嗪早期唇裂、腭裂、小肢癥、腦脊髓功能障礙苯海拉明妊娠期唇裂雙香豆素妊娠期軟骨發(fā)育不良、顱內(nèi)出血、死胎華法林早期小頭畸形、大腦發(fā)育不良、先天性失明鏈霉素妊娠期耳聾第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天妊娠期婦女用藥原則1、醫(yī)生問病史時(shí)勿忘問末次月經(jīng)，以免忽略用藥，并加強(qiáng)宣教。2、如有急慢性疾病，應(yīng)注意在孕前進(jìn)行治療；如有可能，早孕期最好避免使用所有藥物3、已用了某種可能致畸的藥物，應(yīng)根據(jù)用藥量，用藥時(shí)妊娠月份綜合考慮；早孕期間用過明顯致畸的藥物應(yīng)考慮終止妊娠第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天4、必須用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)孕婦病情需要選擇有效且對(duì)胎兒比較安全的藥物：（1）能單獨(dú)用藥就避免聯(lián)合用藥（2）用結(jié)論比較肯定的藥物（3）藥物應(yīng)選擇最小有效劑量，最短使用時(shí)間（4）盡量選用已經(jīng)在妊娠期廣泛應(yīng)用，并且具有良好安全記錄的藥，而不是選用具有理論優(yōu)勢(shì)而未被證實(shí)的新藥第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天妊娠期常用藥物及注意事項(xiàng)

美國FDA根據(jù)藥物對(duì)胎兒的致畸的情況，將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為A、B、C、D、X5個(gè)級(jí)別：第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天A類：在人類有對(duì)照組的研究中，證明對(duì)胎兒無危害。包括多種維生素，孕期維生素制劑，但不包括大劑量維生素制劑。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)胎仔無危害，但尚無在人類的研究；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有不良作用，但在人類有良好對(duì)照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。

C類：尚無很好的動(dòng)物試驗(yàn)或人類的研究，或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒有不良作用，但在人類尚缺乏可利用的資料。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類。D類：已有證據(jù)證明對(duì)胎兒有危害，但在孕期應(yīng)權(quán)衡利弊，在利大于弊時(shí)，仍可使用。X類：已證明對(duì)胎兒的危險(xiǎn)明顯大于任何益處。本類藥物禁用于妊娠或即將妊娠的患者。第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

抗感染藥物安全使用

青霉素（B）：過敏時(shí)可權(quán)衡利弊選用阿奇霉素（B）頭孢菌素類（B）：可通過胎盤，由于孕期清除率比較高，較安全。紅霉素（B）：(較難通過胎盤)；螺旋霉素（C）：治療弓形蟲感染

慎用甲硝唑、奧硝唑（孕早期禁用）、氯喹；利福平（C）、異煙肼、乙胺丁醇；克林霉素（B）

紅霉素酯化物該類抗生素可導(dǎo)致孕婦肝內(nèi)膽汁淤積癥和肝實(shí)質(zhì)損害，引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及阻塞性黃疸等，其發(fā)生率高達(dá)40％，這可能與酯化物的高敏反應(yīng)有關(guān)，該類藥物妊娠全過程避免應(yīng)用。如依托紅霉素（無味紅霉素）、琥乙紅霉素等?？咕胁菟幋笄嗳~有直接興奮子宮平滑肌的作用，故量大可導(dǎo)致早產(chǎn)，孕婦應(yīng)慎用；板藍(lán)根和大青葉屬同類植物，也應(yīng)慎用妊娠期常用藥物及注意事項(xiàng)第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天禁用

氨基糖苷類（耳毒性，前庭損害）、四環(huán)素（牙齒和骨骼異常）、氟喹諾酮類（動(dòng)物研究：不可逆的關(guān)節(jié)病，胎兒軟骨發(fā)育）、磺胺（高膽紅素血癥，核黃疸）及甲氧芐啶、呋喃妥英（新生兒溶血）、氯霉素（骨髓抑制，灰嬰綜合癥）抗菌中（成）藥穿心蓮可對(duì)抗孕酮，抑制絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞生成，可導(dǎo)致流產(chǎn)，孕早期禁用。六神丸是清熱消腫藥，其有效成分為蟾酥，還有麝香，可引起子宮收縮，引起流產(chǎn)或早產(chǎn)，故孕婦禁用

第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗病毒藥：病毒唑（X）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)幾乎所有種類的受試動(dòng)物應(yīng)用本品后，都出現(xiàn)致畸和殺胚胎作用，孕期禁用。本品在體內(nèi)消除很慢，停藥4周尚不能自體內(nèi)完全清除。阿昔洛韋（B）：本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報(bào)道：581例孕期使用此藥者，畸形發(fā)生率未增加。更昔洛韋（C）干擾素：孕期最好不用拉米夫定、齊多夫定（C）：可用于孕期AIDS的治療。抗真菌藥：孕期慎用制霉菌素、克霉唑（B）：兩性霉素B（B）：確有指針時(shí)候才可用，孕婦無良好對(duì)照研究咪康唑、氟康唑?yàn)椋–）依曲康唑(C)：缺乏在人類早期妊娠的研究,孕期慎用。大劑量氟康唑可致動(dòng)物胎兒畸形，但無人類孕期致畸的報(bào)道。第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

解痙止抽藥物

硫酸鎂(B)：安全，無致畸作用。母體與胎兒血藥濃度一樣。分娩前后大量應(yīng)用，可能導(dǎo)致新生兒肌張力下降嗜睡，呼吸抑制，產(chǎn)后應(yīng)監(jiān)測(cè)新生兒。產(chǎn)前2h避免使用。孕婦禁用其導(dǎo)瀉。

吲哚美辛(B/D)

：硫酸鎂治療失敗的早產(chǎn)，但可引起新生兒壞死性小腸結(jié)炎，腎衰、動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉等、母體產(chǎn)后出血。禁用于羊水過少、可疑胎兒腎臟或心臟異常。（國內(nèi)資料禁用）

倍他米松/地塞米松：美國婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)的國立衛(wèi)生組織委員會(huì)（NIH）推薦符合使用倍他米松/地塞米松的婦女為24-34周進(jìn)行解痙治療的所以早產(chǎn)婦女。首選倍他米松，因其肌注次數(shù)少，是唯一能降低新生兒死亡率的藥物，第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

抗高血壓藥

中樞性降壓藥(B)：肼屈嗪（口服，無致畸）,甲基多巴（可用于孕婦）

、β受體阻斷藥(C)：拉貝洛爾（口服安全）

受體阻斷藥(C)：酚妥拉明（孕婦可用，尤適用于重度先兆子癇合并心力衰竭，曾有孕婦做嗜鉻細(xì)胞瘤降壓試驗(yàn)時(shí)致死的個(gè)案報(bào)道，應(yīng)慎用；注意藥物相互作用）

血管擴(kuò)張藥(C)：硝普鈉（僅用于重度先兆子癇，可通過胎盤，用量過大可引起胎兒氫化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒）

第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天鈣拮抗劑(C)：

硝苯地平（本品不降低子宮胎盤的血流灌注。但舌下含化可引起母親嚴(yán)重低血壓和胎兒抑制，嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)有致畸胎作用，妊娠期禁用）；

尼莫地平（僅用于妊高癥并發(fā)腦病時(shí)）利血平：可通過胎盤，晚期應(yīng)用可致新生兒鼻塞，肌張力下降，禁用

ACEI(C)：新生兒期長(zhǎng)期腎衰，頭骨骨化，腎小管不發(fā)育，新生兒無尿。禁用

β受體阻斷劑(C)

：生長(zhǎng)發(fā)育受限，新生兒心動(dòng)過緩，低血糖。禁用利尿藥：呋塞米（C）（可影響胎盤灌注）；氫氯噻嗪（B/D）（無致畸報(bào)道，可使胎兒及新生兒產(chǎn)生黃疸、血小板減少；長(zhǎng)期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂）第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

鎮(zhèn)靜劑地西泮(D)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用；人類有個(gè)例報(bào)道致腭裂及肢體畸形，但大樣本研究未發(fā)現(xiàn)其致畸率增加。孕早期、分娩前和分娩時(shí)禁用。巴比妥類(D)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明有致畸性；孕婦長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征，孕期慎用。鋰鹽：過去認(rèn)為是致畸藥物，可引起嚴(yán)重心臟畸形及開放性神經(jīng)管畸形。1992年一項(xiàng)包括148例患者的研究表明，新生兒心臟畸形發(fā)生率為2.8%。現(xiàn)FDA將其分為D級(jí)。氯丙嗪(C)：并不增加先天畸形的發(fā)生率，但分娩過程中應(yīng)用，應(yīng)注意對(duì)新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用，及對(duì)新生兒肌張力的影響。第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（C\D）：大樣本研究證明早孕期應(yīng)用不增高致畸率。但孕晚期應(yīng)用，影響孕婦血凝并可致羊水過少、胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉等。有研究認(rèn)為孕期小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的。

對(duì)乙酰氨基酚(B)：妊娠各期短期應(yīng)用是安全的。吲哚美辛、布洛芬（B\D）：用藥時(shí)間長(zhǎng)、用藥量大可導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉過早，充血性心力衰竭、水腫等，應(yīng)避免使用。

降糖藥胰島素(B)、磺酰脲類、甲苯磺丁脲（動(dòng)物致畸）第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

抗癲癇藥物

癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物阻止葉酸代謝，致畸

苯妥英苯比妥常伴有葉酸缺乏撲癇酮（Donaldson,1989）卡馬西平丙戊酸英國亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報(bào)告。葉酸：孕婦每日服用0.4mg，葉酸屬A級(jí)藥物，對(duì)孕婦是安全的，但如每日劑量超過0.8mg就成為C級(jí)藥物。第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

激素類藥物B類：降鈣素、潑尼松。C類：倍他米松、地塞米松（容易通過胎盤，促胎肺成熟）。D類：黃體酮、炔諾酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可的松。X類：己烯雌酚

抗癲癇藥卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報(bào)道苯二氮卓類(神經(jīng)發(fā)育)第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

抗凝藥肝素為（C）：分子量大，不易通過胎盤，對(duì)胎兒幾乎無影響，孕期可用。但是產(chǎn)后可能增加母體出血危險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)。先兆流產(chǎn)者禁用。香豆素類（X）：禁用

子宮收縮抑制藥利托君（B）：20周后的研究表明，不增加畸形危險(xiǎn)，可通過胎盤屏障，使胎兒或新生兒的心率改變，低血糖。沙丁胺醇（C）：延緩早產(chǎn)。不良反應(yīng)：心臟以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用(心臟病、糖尿病、甲亢禁用)硝酸甘油：用于產(chǎn)前、產(chǎn)中、產(chǎn)后子宮舒張第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

消化系統(tǒng)用藥抗酸藥（B）：鋁碳酸鎂（無便秘腹瀉）、水和氫氧化鋁（便秘）慎用質(zhì)子泵抑制藥（B）：

埃索美拉唑、蘭索拉唑：慎用

奧美拉唑（有嬰兒先天性異常報(bào)道）、雷貝拉唑（動(dòng)物致畸）：禁用（易通過胎盤）

泮托拉唑：孕早期禁用H2受體阻斷劑（B）：可通過胎盤，禁用胃粘膜保護(hù)藥（C）：膠體果膠鉍、復(fù)方鋁酸鉍、枸櫞酸鉍鉀、胃三聯(lián)、米索前列醇（子宮收縮）禁用，硫糖鋁（孕早期慎用）

第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

肝病輔助用藥谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸、肌苷、齊墩果酸、核糖核酸、多烯磷脂酰膽堿、葡醛內(nèi)酯：尚不明確，慎用腺苷蛋氨酸：安全熊去氧膽酸(B)

：尚不明確，國內(nèi)資料禁用（孕早期禁用）聯(lián)苯雙酯、甘草酸二胺、硫普羅寧：禁用乳果糖(B)：慎用

抗腫瘤藥

大多數(shù)抗腫瘤藥有毒性，胚胎細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物比成熟分化的細(xì)胞敏感，因此，這類藥物大多在較低劑量時(shí)就對(duì)胚胎產(chǎn)生較大的損害。抗菌素類如鏈霉素、卡那霉素以及大部分抗結(jié)核藥，激素類和活疫苗等在孕早期即致畸敏感期使用均有致畸危險(xiǎn)。禁用第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

維生素維生素A

維生素A5,000IU/日無害，量過多可以致畸。Rothman等（1995）報(bào)告，在20,000孕婦中，》10,000IU先天性畸形率將為1/57。美國大學(xué)婦產(chǎn)科科學(xué)會(huì)（1995）意見，致畸劑量在25,000－50,000IU/日維甲異酸

可在早孕階段致畸，腭裂，眼距過遠(yuǎn)，心臟、大血管畸形，小耳或無耳。

57例早孕時(shí)用，16%流產(chǎn)，19%有大畸形。（Lammer等，1987）維生素D：過量可致胎仔畸形。維生素K3:臨產(chǎn)前不宜使用，大劑量時(shí)可導(dǎo)致新生兒（特別是早產(chǎn)兒）高膽紅素血癥、溶血性貧血、黃疸。第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

娛樂性藥物酒精：胎兒酒精綜合癥（出生之前和之后受限，特征性面容）有報(bào)道子代白血病發(fā)病率增加、無有效治療措施、目前尚不了解酒精的安全劑量可卡因：生長(zhǎng)延遲，胎盤早剝，子宮破裂，禁用煙草：已證明孕期吸煙對(duì)胎兒影響有量效關(guān)系（Stillman等，1986）吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤早期剝離發(fā)生率增加。但對(duì)煙草的研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

中藥

香港地區(qū)曾有報(bào)道：人參的主要活性成分人參皂甙對(duì)大鼠胚胎有致畸作用，建議婦女在妊娠前3個(gè)月內(nèi)慎用人參。國外報(bào)道：甘草能刺激孕婦體內(nèi)制造前列腺素，可使孕婦早產(chǎn)，孕早期慎用。禁用：螈青(青娘蟲)、斑蝥、天雄、烏頭、野葛、水銀、巴豆、芫花、大戟、硇砂、地膽、紅砒、白砒、附子、生半夏、生南星、皂莢、廑蟲、水蛭、虻蟲、蜈蚣、雄黃、雌黃、牽牛子、干漆、鱉甲、麝香慎用：白茅根、木通、瞿麥、通草、薏苡仁、代赭石、芒硝、牙硝、樸硝、桃仁、牡丹皮、三棱、牛膝、干姜、肉桂、槐花、蟬蛻、麻黃、桂枝、白芷、細(xì)辛、柴胡、梔子、黃連、龍膽草、苦參、大青葉、板藍(lán)根、山豆根、馬齒莧、生地黃、玄參、紫草、路路通、厚樸、砂仁、白豆蔻、吳茱萸、太子參、甘草、蜂蜜、海龍、海馬、當(dāng)歸、白芍、丹參、澤蘭、血竭第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

中成藥（慎用或禁用）1、清熱解毒類：如六神丸，在懷孕早期服用可能引發(fā)眙兒畸形，孕后期服用易致兒童智力低。而含有牛黃等成分的中成藥，因其攻瀉下之力較強(qiáng)，易致孕婦流產(chǎn)。2、活血化瘀類：此類祛瘀活血力強(qiáng)，可刺激子宮、反射性引起子宮收縮、導(dǎo)致胎兒官內(nèi)缺血缺氧，使眙兒發(fā)育不良產(chǎn)生畸形，甚至引起流產(chǎn)或死胎。如七厘散、小金丹、云南白藥3、消食導(dǎo)滯類：如檳榔四消丸、清胃和中丸、九制大黃丸、香砂養(yǎng)胃丸、大山楂丸等，都具有活血行氣效，故易致流產(chǎn)。4、祛風(fēng)濕類：大活絡(luò)丸、天麻丸、華佗再造丸、傷濕祛痛膏等。5、理氣類：具有疏暢氣機(jī)，降氣行之功效的中成藥，如術(shù)香順氣丸、十香止痛丸、氣滯胃痛沖劑。6、瀉下類：有通導(dǎo)大便、排除腸胃積滯或攻逐水飲、潤(rùn)腸通便的中成藥，如十棗丸、舟車丸、麻丸、潤(rùn)腸丸等，因攻下力甚強(qiáng)，有損胎氣。7、利濕類：如利膽排石片、膽石通等，皆具何化濕利水、通淋瀉濁之功效，故孕婦不宜服用。第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天致過敏反應(yīng)的中藥 1、引發(fā)皮膚癥狀的各型藥物：常見的如天麻、五味子、蒲公英魚腥草、穿心蓮、金錢草、天花粉、瓜蔞殼、桑葉、青蒿、板藍(lán)根、麻黃、柴胡、當(dāng)歸、川芎、續(xù)斷、地黃、半夏、砂仁、黃芩、黃連、黃柏、大黃、牛黃解毒丸、六神丸、復(fù)方丹參片等。2、引發(fā)支氣管哮喘的藥物有：板藍(lán)根、枇杷葉、黃連、茵梔黃、冰片等；3、引發(fā)藥熱的有：穿心蓮、丹