惡性腫瘤與血栓

關(guān)于惡性腫瘤與血栓

靜脈血栓與惡性腫瘤1865年Trousseau即報道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無癥狀時。1965年MDAnderson首先發(fā)現(xiàn)子宮頸癌術(shù)后發(fā)生PE。1982年MDAnderson開始應(yīng)用肝素預(yù)防惡性腫瘤術(shù)后及化療后DVT和PE。第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國2007年統(tǒng)計上升了3倍,日本2008年統(tǒng)計上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

日本婦產(chǎn)科學(xué)會統(tǒng)計19912007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率為7倍，高出良性疾病16倍。~第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

臨床上易形成血栓的惡性腫瘤各種惡性腫瘤的血栓發(fā)生率有明顯不同。惡性腦腫瘤、卵巢惡性腫瘤、胰腺癌、大腸癌患者發(fā)生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌發(fā)生率最低。

日本ACCP資料10,2008第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤手術(shù)切除發(fā)生PE是非癌癥患者的3倍以上。子宮體癌、卵巢癌由于清除造成骨盆內(nèi)靜脈壓迫和擠壓易發(fā)生PE和DVT。第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天抗癌藥物

鉑類、烷化劑、蒽環(huán)類、紫杉類等細(xì)胞因子

GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天中心靜脈導(dǎo)管由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。給予健澤及順泊化療（GC方案）共進(jìn)行二個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機(jī)治療無效死亡。第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

臨床診斷：化療后肺感染，左心衰竭。

第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

進(jìn)行局部解剖死因：肺靜脈栓塞。第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

癌癥發(fā)生血栓基礎(chǔ)原因單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的宿主細(xì)胞和癌細(xì)胞互相作用，釋放細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。腫瘤細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞相互作用活化了血小板、X因子、Ⅶ因子，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓。

第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子促進(jìn)血栓形成。腺癌細(xì)胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進(jìn)X因子活化而易產(chǎn)生血栓。

第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

癌癥對凝血的影響組織因子的表達(dá)凝血機(jī)制通路激活第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天凝血因子上調(diào)（Ⅷ因子、纖維蛋白原↑）血小板增多纖維蛋白溶解減弱第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天增加內(nèi)皮的致血栓性減少生理抑制物下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天“高?！钡亩xVTE危險評分≥4Points:

癌癥

3(ICDcodes)

曾患

VTE

3(ICDcodes)

易栓癥

3(FVLeiden;ACLA)

大手術(shù)

2(>60minutes)

臥床

1(‘bedrest’order)

高齡

4(>70years)

肥胖

1(BMI>29Kg/m2)HRT/OC

1(orderentry)KucheN,etal.NEnglJMed,2005;352第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天癌細(xì)胞有關(guān)的止血調(diào)節(jié)因子蛋白水解酶膜蛋白/細(xì)胞膜關(guān)連物質(zhì)成長因子其他凝固系統(tǒng)癌細(xì)胞來源蛋白核酸TF，PAR黏蛋白纖溶系統(tǒng)T-PA，PAⅠ-Ⅱ，MMP血栓烷ⅡuPAR血小板系統(tǒng)可識別凋亡細(xì)胞的物質(zhì)TF促凝蛋白血管新生系統(tǒng)MMPTFVEGF其他黏蛋白第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成癌細(xì)胞

(炎癥性細(xì)胞因子TNF-α,IL-1)血小板激活·凝集TF-FⅦa-FXa活化血管內(nèi)皮細(xì)胞活化TNF-α,IL-1白細(xì)胞堆積PARPAR纖維蛋白網(wǎng)凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成補體，PAF，LT，IL-8白細(xì)胞活化堆積補體活化凝血酶白三烯癌

CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細(xì)胞因子IL-1，TNF，IFN補體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細(xì)胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細(xì)胞破壞血紅素活性酸素第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生F2F1+2aaATAT凝血酶凝血酶原

VEGFreceptor表達(dá)血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細(xì)胞）

VEGF游離（血小板）內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增強血管平滑肌的PDGF，TGFb產(chǎn)生FibrinogenbFGF游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

PA，PAI游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

ProMMP2活化內(nèi)皮細(xì)胞的增殖基質(zhì)、基底膜的分解Fibrin

F1+2:prothrombinfragment1+2，F(xiàn)2:prothrombinfragment2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenicantithrombin(ThrombosisandCirculationVol13，p23，2005）凝血酶第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天血液血管新生Vol.18,No.10,2008CancercellMonocyte/M?FibrinClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombiFormation→Microcirculation↓↓ATⅢ↓(Liver)TcellFibrinClotECsdamageFⅡaFⅡIL-6↑PAI-Ⅰ↑↑FXFXaFVFⅦFⅦaoxgenfreeradicalelastaseTM↓TF↑TF↑TF↑TM↓TF↑FXFⅡaFⅡFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancercellTFTFTFTumorantigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術(shù)和

術(shù)后發(fā)生肺栓塞（PE)的頻率（日本［2000～2004.4］）病例數(shù)（N）

發(fā)生病例數(shù)(N)頻度（%）子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌

1,421

78

745

102

3051,251

1,243

68

3

24

3

5

16

64.79

3.85

3.22

2.94

1.641.280.48最高高高高中中中第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預(yù)防治療）文獻(xiàn)循證（%）循證（%）子宮體癌

食道癌

胃癌4.62

3.22

1.11

6.2

–

0.16

胰腺癌

結(jié)腸癌

直腸癌

肝囊癌

肝臟癌

3.85

0.57

1.55

–

–

5.8

1.63

2.78

2.5

0.91

合計

1.50

1.53第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天消化系統(tǒng)癌VTE主要病因血流滯留長期臥床（術(shù)后、再發(fā)時）腹水所致血管壓迫血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙抗癌劑治療、放射線治療血管新生抑制劑手術(shù)、廓清操作癌細(xì)胞所致血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓性能低下凝血系統(tǒng)亢進(jìn)術(shù)后的高凝狀態(tài)癌細(xì)胞使血小板的激活Tumorprocoagulant(tissuefactor等）細(xì)胞因子（Ⅱ-1，TNF，VEGF）第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天各種惡性腫瘤患者VTE比例患者特點危險評分子宮體癌卵巢癌胃癌胰腺癌2肺淋巴瘤1睪丸癌1血小板計數(shù)≥350×109/L

1血紅蛋白<100g/L

1白細(xì)胞計數(shù)>11×109/L

1體重指數(shù)≥35Kg/m2

1AdaptedfromKhorana,etal.Blood2008,111:4902-4907第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天急性靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓(DVT)肺

栓

塞(PE)第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天VTE治療指南（AHS2008年12月）

起始治療

皮下注射肝素

逐與VK拮抗劑重疊

再過渡到二級預(yù)防治療

通常需治療3-12個月。

低分子量肝素未級分肝素磺達(dá)肝癸鈉（安卓）第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天抗凝治療基于兩種藥物，肝素和華法林，它們早在60多年前便已引入。肝素為快速起效的腸外抗凝藥，而華法林則是一種可長期使用的有效口服抗凝藥。然而，基于這兩種藥物的局限性，需要抗凝患者的數(shù)目大且不斷增長，以及凝血系統(tǒng)生物化學(xué)的進(jìn)展，都促使藥品工業(yè)不斷努力開發(fā)新的藥物。新的腸外抗凝藥物包括廣泛使用的低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉和凝血酶直接抑制劑。第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天新的抗凝血藥的藥代動力學(xué)特性藥物代謝半衰期劑量監(jiān)測阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min

1.5-3.baselinePTT

比伐盧定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%腎水解0.125mg/kg/hr磺達(dá)肝癸鈉100%腎18hrs0.1mg/kgoncedaily

0.5-1mg/L4hourspost-dose

第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天最常見的血栓及其診斷的實驗室研究血栓實驗一線檢查因子ⅤLeiden突變PCR或凝血試驗篩查凝血酶原突變20210PCR

抗凝血酶缺乏癥顯色或凝血試驗蛋白C缺乏顯色或凝血試驗

蛋白S缺乏凝血試驗或游離和總蛋白

S抗原的免疫吸附試驗高同型半胱氨酸血癥空腹同型半胱氨酸高脂蛋白（a）酶聯(lián)免疫吸附試驗抗磷脂抗體磷脂為基礎(chǔ)的凝血試驗，（PTT、DRVVT或者StaclotLA）使用外源性磷脂驗證試驗的抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測針對心臟和β2糖蛋白的IgG及IgM

因子Ⅷ增高一步凝血試驗，顯色法二線檢查*纖維蛋白原異常血癥凝血試驗（Clauss法），免疫監(jiān)測，凝血酶時間

因子Ⅸ、Ⅺ增高一步凝血試驗*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天血栓形成傾向與凝血激活標(biāo)志物作為兒童及成人靜脈血栓栓塞預(yù)后預(yù)測因素的引文概括預(yù)測因素預(yù)后成人文獻(xiàn)兒童文獻(xiàn)

急起病后3~6月D二聚體升高VTE復(fù)發(fā)，PTS56-585縮略詞：VTE，靜脈血栓栓塞；PTS，血栓綜合征；內(nèi)在抗凝缺陷VTE復(fù)發(fā)20-2363純合子萊頓Ⅴ因子VTE復(fù)發(fā)32，3763純合子凝血酶原G20210AVTE復(fù)發(fā)——凝血酶原G20210AVTE復(fù)發(fā)—64Ⅷ因子升高VTE復(fù)發(fā)，PTS445高半胱氨酸癥VTE復(fù)發(fā)48—抗磷脂抗體綜合征VTE復(fù)發(fā)50-5366，69，70各種血栓形成傾向VTE復(fù)發(fā)35，54，5563

急性D二聚體升高VTE復(fù)發(fā)，PTS—5第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天癌癥手術(shù)患者治療計劃高齡女性患者進(jìn)行骨盆內(nèi)手術(shù)后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術(shù)后預(yù)防血栓治療發(fā)生PE減少。低分子肝素和肝素預(yù)防同樣有預(yù)防血栓的作用。第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天子宮體癌及卵巢癌患者術(shù)前及術(shù)后可應(yīng)用肝素一日三次或一日二次，兩者無差別。第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天一般癌癥外科手術(shù)可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天婦科領(lǐng)域靜脈血栓癥預(yù)防指南婦產(chǎn)科領(lǐng)域預(yù)防法低危險度30分以內(nèi)的小手術(shù)早期離床、積極活動中危險度激素療法中患者良性疾患手術(shù)（開腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法（IPC）高危險度骨盆內(nèi)惡性腫瘤根治術(shù)靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術(shù)肝素或低分子肝素（LDH)最高危險度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術(shù)IPC+LDH或ES+LDH第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于日本癥狀性肺塞栓癥·致死性肺塞栓癥的頻度（未預(yù)防治療）癥狀性肺塞栓癥（%）致死性肺塞栓癥（%）婦產(chǎn)科領(lǐng)域胸部外科領(lǐng)域腹部外科領(lǐng)域胸·腹部外科領(lǐng)域

3.721.150.320.18

1.10.340.030.07第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天肝臟乳房甲狀腺血液腫瘤腦肺子宮消化管卵巢腎臟前列腺膽囊膀胱腎上腺95%confidenceinterval

PE的頻度（%）惡性腫瘤PE合并頻度024680.773.035.39第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤化療后預(yù)防VTE指南腦、脊髓手術(shù)和出血有活動性出血血小板減少（<50×109/L）血小板功能低下近期大手術(shù)（有出血可能）凝血障礙硬膜外麻醉NOYES肝素

5000IUSC3次/日低分子肝素

5000IUSC/日IPCES第43頁,共47頁，