抗膽堿能藥物在兒童喘息中的應(yīng)用

關(guān)于抗膽堿能藥物在兒童喘息中的應(yīng)用內(nèi)容抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天嬰幼兒喘息是一個很重要的問題發(fā)病高峰：2-5個月齡150%的嬰幼兒至少有2次或2次以上的喘息發(fā)作2生后頭3年喘息的嬰幼兒中有40%喘息持續(xù)至6歲3在美國60%以上的嬰兒在生后第一年有喘息發(fā)作4在冬季兒童醫(yī)院收治的患兒中將近50%是由于喘息入院5References:1HolbergCJ,etal.AmJEpidemiol1991;133:1135-51.2MartinezFD,GodfreyS:WheezingDisordersinthePreschoolChild.2003 3MartinezFD,etal.NEnglJMed1995;332:133-8. 4TagerIB,etal.AmRevRespirDis1993;147:811-7.5WilsonNM.ClinExpAllergy1994;24:522-29.第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天嬰幼兒喘息的分類（我國2008）我國對嬰幼兒喘息的分類：早期一過性喘息：多見于早產(chǎn)兒和父母吸煙者，喘息主要因為環(huán)境因素導(dǎo)致肺的發(fā)育延遲所致，隨年齡增長，肺發(fā)育逐漸成熟，大多數(shù)患兒在3歲后喘息逐漸消失早期起病的持續(xù)性喘息（3歲前起病）：表現(xiàn)為與急性呼吸道病毒感染相關(guān)的反復(fù)喘息，無特應(yīng)癥表現(xiàn)，也無家族過敏史。一般持續(xù)至學(xué)齡期。部分患兒在12歲時仍有癥狀。遲發(fā)性喘息/哮喘：有典型的特應(yīng)癥背景，往往伴濕疹，哮喘癥狀常遷延持續(xù)至成人期，氣道有典型哮喘病理特征。洪建國等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008,46(10)：745-753第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天嬰幼兒喘息應(yīng)早期干預(yù)兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制盡管存在過度治療的可能性，但與使用抗生素相比，抗哮喘藥物治療能明顯減輕嬰幼兒喘息發(fā)作的嚴(yán)重程度和縮短喘息時間洪建國等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志,2008,46(10)：745-753第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天異丙托溴銨對嬰幼兒療效更優(yōu)研究發(fā)現(xiàn)健康的兒童氣道反應(yīng)性高于成人，氣道反應(yīng)性年齡相關(guān)的差異可能是嬰幼兒更易發(fā)生氣道阻塞的原因與β受體通路相比，年幼兒童的喘息可能更多的是通過膽堿能機制介導(dǎo)1幼年個體氣道平滑肌M受體高表達(dá)，使其對膽堿能刺激的反應(yīng)更敏感2嬰幼兒β受體發(fā)育不成熟且稀少，反復(fù)使用β受體激動劑后氣道內(nèi)β受體數(shù)量和敏感性均下降，產(chǎn)生耐受性31.LifeSciences2007;81:204-92.MedJAust2002;177:S64-6.3.MedJQilu2008;23:542-3.第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天愛全樂有效治療嬰幼兒喘息Cochrane薈萃分析結(jié)果顯示，共有6項研究的321例患兒納入研究與單用β2受體激動劑相比，異丙托溴銨與β2受體激動劑聯(lián)合治療有效減少額外治療的需求與安慰劑相比，異丙托溴銨與β2受體激動劑聯(lián)合治療顯著改善24小時臨床評分與安慰劑相比，家長更喜歡使用霧化吸入異丙托溴銨緩解患兒癥狀EverardML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD001279.第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天愛全樂?有效治療嬰幼兒喘息年作者研究患者人數(shù)結(jié)果P值1987aMalloletal隨機、對照、平行分組急性喘息患兒79愛全樂與β2受體激動劑聯(lián)合治療24小時，顯著改善臨床評分<0.051987bMalloletal單盲、隨機、對照、平行分組急性喘息患兒28愛全樂顯著改善臨床評分<0.051992NaspitzCKetal隨機、雙盲、對照急性喘息患兒61愛全樂與β2受體激動劑聯(lián)合較β2受體激動劑單用更顯著改善喘息和呼吸困難癥狀<0.051992Wangetal隨機、雙盲、安慰劑對照急性喘息患兒62愛全樂與β2受體激動劑聯(lián)合較β2受體激動劑單用更顯著改善血氧飽和度<0.051984Henryetal雙盲、對照、交叉急性喘息患兒23家長對愛全樂治療的總體評價更高<0.05EverardML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD001279.第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天愛全樂顯著改善嬰幼兒喘息及呼吸困難癥狀對照組：非諾特羅0.1mg/kg體重異丙托溴銨組：異丙托溴銨50μg+非諾特羅0.1mg/kg體重P<0.05JAsthma1992;29:253-8.癥狀改善的患兒比例（%）第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)：異丙托溴銨治療兒童喘息嬰幼兒喘息在兒童中發(fā)病率高兒童喘息的早期干預(yù)有利于疾病的控制異丙托溴銨對嬰幼兒的療效更優(yōu)薈萃分析顯示：異丙托溴銨能有效治療兒童喘息第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺發(fā)育不良引起的喘息第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天病毒感染與嬰幼兒喘息密切相關(guān)嬰幼兒喘息性疾病的發(fā)病率逐年上升。嬰幼兒的第一次喘息，往往以毛細(xì)支氣管炎起病。病毒感染是誘發(fā)嬰幼兒喘息的重要因素50%反復(fù)喘息患兒存在呼吸道合胞病毒感染副流感病毒是僅次于呼吸道合胞病毒的引起嬰幼兒喘息的病原32%的急性喘息患兒為人類偏肺病毒感染鼻病毒可致迷走神經(jīng)反射導(dǎo)致支氣管收縮，80%-85%學(xué)齡期兒童的哮喘加重與鼻病毒感染有關(guān)JApplClinPediatr2007;22:1212-4.第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)節(jié)副交感神經(jīng)氣道平滑肌粘膜下腺體LeeAM,etal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:223-9MM1受體起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2受體是負(fù)反饋調(diào)節(jié)受體，抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張M3受體介導(dǎo)乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多膽堿能M1、M2、M3受體第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天病毒感染與M2受體功能障礙(一)Pharmacology&Therapeutics98(2003)59-69.ANTIGECHALLENGEEosinophilsOZONEINSULINMBP干擾素巨噬細(xì)胞神經(jīng)氨酸酶病毒M2基因表達(dá)M2VITAMINADEFICIENCY第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天病毒感染與M2受體功能障礙(二)CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006;12:60-67.AchAch副交感神經(jīng)節(jié)M3受體（+）抑制M2受體（-）氣道平滑肌煙堿受體（+）CD8+T淋巴細(xì)胞節(jié)后神經(jīng)病毒感染M1受體（+）節(jié)前神經(jīng)第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天β、M受體是氣道內(nèi)存在的主要植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，介導(dǎo)體內(nèi)交感、副交感神經(jīng)遞質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)，與氣道高反應(yīng)性關(guān)系密切。RSV感染可使?受體親和力下降，M受體密度增加、親和力上升，兩種受體系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)是引起氣道高反應(yīng)性的機制之一。RSV感染對M受體的長時間影響可能是RSV感染后氣道高反應(yīng)性較長時間存在的原因之一M受體與氣道高反應(yīng)性田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對豚鼠肺組織β、M受體的影響.中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）.第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天呼吸道合胞病毒感染后低親和力M受體密度及

親和力顯著增加，此過程持續(xù)至少3周肺組織M受體在感染RSV后3天即出現(xiàn)受體最大結(jié)合容量(Bmax)增高，第7天達(dá)高峰。第21天仍與對照組差異顯著肺組織M受體在感染RSV后3天即出現(xiàn)受體平衡解離常數(shù)(Kd)值降低，第5天時達(dá)最低值。第21天仍與對照組差異顯著平衡解離（pmol/L）在接種后的變化**************受體最大結(jié)合容量（fmol/gpro）在接種后的變化*病毒感染組與安慰劑組相比，P<0.01田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對豚鼠肺組織β、M受體的影響.中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志.2006，20（4）.第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天病毒感染M2受體功能障礙M1、M3受體數(shù)量增加，親和力上升氣道高反應(yīng)持續(xù)存在至少3周病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，并且應(yīng)從急性期開始較長時間霧化吸入第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎使用最廣泛的藥物臨床治療問卷調(diào)查顯示支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎時使用最廣泛的藥物。支氣管擴張劑使用率美國加拿大歐洲96％77%~80％95％MalloryMD,ShayDK,GarrettJ,BordleyWC.Pediatrics.2003,11:e45-e51.LawBJ,DeCarvalhoV,PicnicOO,etal.PediatrInfectDisJ.1993,12:659-63.KimpenJLL,SchaadUB.PediatrInfectDisJ.1997,16:479-81.該調(diào)研中支氣管舒張劑包括沙丁胺醇，異丙托溴銨和腎上腺素第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天支氣管舒張劑治療

有效降低毛細(xì)支氣管炎患兒臨床癥狀評分ArchPediatrAdolescMedica1996;150:1166-72.-2-101有利于治療有利于對照臨床評分Gadomskietal.nebGadomskietal.poGadomskietal.nebGadomskietal.poKlassenetal.Wangetal.pooled一項薈萃分析，其中包括734例兒童，所使用的支氣管舒張劑包括沙丁胺醇，腎上腺素和異丙托溴銨第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天CahillP,etal.IrMedJ.2002;95:167-9.ChavasseRJ,etal.ArchDisChild.2002;87:546–7.愛全樂?是治療病毒性毛細(xì)支氣管炎的

首選支氣管舒張劑首選不同治療藥物兒科的醫(yī)師比例（%）英國愛爾蘭第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天異丙托溴銨治療1歲以內(nèi)小兒毛細(xì)支氣管炎

顯著改善患兒臨床癥狀Respiration2008;76:283-7臨床評分

安慰劑異丙托溴銨

基線

0.5h

8h1098765432***與安慰劑相比，P=0.001一項隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究70例首次發(fā)作喘息住院治療的中重度毛細(xì)支氣管炎嬰兒患兒隨機接受異丙托溴銨（0.25mgq6h）、沙丁胺醇（2.5mgq6h）或安慰劑治療治療后30min以及8h，異丙托溴銨組臨床評分改善顯著優(yōu)于安慰劑組第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天異丙托溴銨治療1歲以內(nèi)小兒毛細(xì)

支氣管炎顯著改善血氧飽和度Respiration2008;76:283-7*與安慰劑相比，P=0.005?與安慰劑相比，P=0.05血氧飽和度%

安慰劑異丙托溴銨

基線

0.5h

8h

24h100989694929088868482*?一項隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究70例首次發(fā)作喘息住院治療的中重度毛細(xì)支氣管炎嬰兒患兒隨機接受異丙托溴銨（0.25mgq6h）、沙丁胺醇（2.5mgq6h）或安慰劑治療治療后8h以及24h，異丙托溴銨組血氧飽和度改善顯著優(yōu)于安慰劑組第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)：愛全樂?治療病毒性支氣管炎病毒感染導(dǎo)致M2受體功能障礙，M1、M3受體數(shù)量增加，親和力上升，引起氣道高反應(yīng)，增加發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險，并且持續(xù)至少21天支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細(xì)支氣管炎使用最廣泛的藥物，愛全樂?是治療病毒性毛細(xì)支氣管炎的首選支氣管舒張劑愛全樂?能有效緩解毛細(xì)支氣管炎患者癥狀，改善患者血氧飽和度第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容抗膽堿能藥物在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用嬰幼兒喘息病毒誘發(fā)喘息（包括毛細(xì)支氣管炎）肺支氣管發(fā)育不良引起的喘息第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天異丙托溴銨治療肺支氣管發(fā)育不良患兒

顯著改善動脈血氣治療后30min與基線相比的改變（kPa）PaO2PaCO2ArchDisChild1994;70:F218-F222**與治療前相比，P<0.05一項開放、隨機、安慰劑對照研究10例需機械通氣治療、具有呼吸窘迫綜