兒童白血病診治

關(guān)于兒童白血病診治

急性白血病的診斷

兒童常見的急性白血病有兩種：

一、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)

二、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)

或

急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)

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急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)

形態(tài)學(xué)分型:L1,L2,L3。如:ALL(L1)

免疫學(xué)分型:可分別B細(xì)胞、T細(xì)胞

ALL及其亞型。細(xì)胞遺傳學(xué)分型:染色體易位、數(shù)目異常等。如t(9;22)

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急性髓細(xì)胞性白血病(AML)

急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)

形態(tài)學(xué)分型:M0,M1,M2,M3,M4,M5,M6,M7。如:AML(M2)

免疫學(xué)分型:CD13,CD14,CD15,CD33,CD34

等。細(xì)胞遺傳學(xué)分型:染色體易位、數(shù)目異常等。如t(8;21),t(15;17)

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白血病的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)分型簡稱為MIC分型(morphology,immunology,cytogenetics)，其主要的臨床意義是更能準(zhǔn)確診斷和判斷預(yù)后，制定相應(yīng)的治療方案。

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急性白血病的治療

白血病

（強(qiáng)度相對弱）化療/放療（強(qiáng)度大)

腫瘤負(fù)荷腫瘤負(fù)荷骨髓抑制骨髓造血功能喪失造血恢復(fù)造血干細(xì)胞移植造血重建腫瘤負(fù)荷免疫重建

長期存活長期存活

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急性白血病的治療

兒童急性白血病不同治療方法的長期無病生存率對比

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化療AlloSCT*

──────────────────────━━

非高危急淋70-90%70%

高危急淋10-60%40-60%

急非淋5-80%**40-60%

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*異基因干細(xì)胞種植**指高強(qiáng)度化療后的長期無病生存率

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因此，兒童急淋（ALL）除少數(shù)高危病例外無需做干細(xì)胞移植部分急非淋（AML）由于強(qiáng)化療效果好也不必做移植，如M3/t(15;17),M2b/t(8;21),M4Eo/inv(16)以及有較多Auer小體的M1、M2。

預(yù)計化療的治愈率＜40-50%者做移植

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急性白血病的治療

化療的費用：非高危急淋（共2年）：約8-11萬元急非淋（M3除外）（共半年）：約12-18萬急非淋M3：約5萬元我院近年總結(jié)了用“經(jīng)濟(jì)方案”治療兒童非高危急淋，初步結(jié)果總費用約3-4萬元，5年無病生存率達(dá)到72%（比標(biāo)準(zhǔn)方案略低），為低收入家庭提供了治療的機(jī)會。第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

急性白血病的治療

小結(jié):

一、兒童白血病可治療，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，已從不治之癥變?yōu)榭芍沃Y，治愈率肯定還會進(jìn)一步提高。二、必須要用正規(guī)的治療方案，而且是兒童的治療方案三、治療兒童白血病多數(shù)不需要干細(xì)胞移植。四、成功治療白血病需要多方面配合。第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期M分化

G2死亡

G1G0

M期:有絲分裂期

G0期:休止期

SG1期:DNA合成前期

S期:DNA合成期

G2期:DNA合成后期

第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)常用藥物

糖皮質(zhì)激素:強(qiáng)的松,甲基強(qiáng)的松龍,地塞米松蒽環(huán)類:柔紅霉素,阿霉素,去甲氧柔紅霉素,米托蒽醌烷化劑:環(huán)磷酰胺生物堿:長春新堿酶:L-門冬酰胺酶抗代謝藥:阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巰基嘌呤第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療Prednisone60mg/m2.dDexamethasone6-15mg/m2.d,用量根據(jù)天數(shù)而定作用：抑制胸腺嘧啶核苷摻入到淋巴細(xì)胞DNA中，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，使淋巴細(xì)胞溶解。副作用：用量大，cushing、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、水鈉儲留等不少見，但多數(shù)能過關(guān)。長春新堿（VCR）1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI

作用:抑制微管蛋白的聚合，阻止紡錘體形成，使有絲分裂停止，作用于M期。

副作用：主要為神經(jīng)毒，無力、足下垂、腸麻痹，與抑制神經(jīng)細(xì)胞微管蛋白有關(guān)。外滲引起組織壞死。

第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療蒽環(huán)類:DNR、ADM、MA、IDA等，抑制DNA的合成，阻止細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期，主要的毒副作用是心臟毒性。急性心臟毒性反應(yīng)：與累積劑量無關(guān)，主要是心電圖改變和心率失常，多能逆轉(zhuǎn)。慢性心臟毒性反應(yīng)，與累積劑量有關(guān)，表現(xiàn)為左心功能下降，最后死于心力衰竭，多數(shù)不可逆。預(yù)防心臟毒性的措施是減慢滴注時間，不要超過累積用量?，F(xiàn)代兒童ALL的治療方案中已將DNR的累積量從過去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少見。第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療環(huán)磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PICTX是ALL常規(guī)化療藥，經(jīng)肝臟代謝變成有活性的磷酸胺氮芥，是細(xì)胞周期非特異性藥物，但G1晚期及S期更有效。

毒副反應(yīng)是骨髓和免疫抑制、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、脫發(fā)、不育。出血性膀胱炎是有CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛引起，水化尿液可預(yù)防：3000ml/m2。必須要與止吐藥一起用：5HT3受體拮抗劑。累積量不要超過200mg/kg

第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療L-門冬酰胺酶門冬酰胺對正常細(xì)胞來說不是必須氨基酸，但對淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞是必須氨基酸，必須由外界供給，L-ASP分解門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞“餓死”。

L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d給藥。主要不良反應(yīng)是過敏、胰腺炎、糖尿病和肝臟合成白蛋白和凝血因子減少。第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療Ara-C常規(guī)劑量是100-150mg/m2.次

PI或SC

中大劑量是1-3gm2.次q12h

經(jīng)胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干擾S期細(xì)胞的DNA合成。主要副作用是骨髓抑制，嘔吐和神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性更多地發(fā)生于大劑量用藥時，特別是累積劑量大于48g/m2。第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療MTX用量大，2-5g/m2

常與6MP聯(lián)用

葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶核苷酸DNA作用于細(xì)胞S期劑量大，能通過血腦、血睪屏障，克服耐藥。毒副作用：

對更新快的細(xì)胞影響大，骨髓細(xì)胞、口腔黏膜細(xì)胞、胃腸道、皮膚等。沉積于腎小管引起腎衰。同時堿化水化尿液，減少腎沉積，促進(jìn)排泄。四氫葉酸解救第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療化療藥物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的藥物，也有作用于多個細(xì)胞周期的周期非特異性藥物，可從各個階段消滅癌細(xì)胞。利用周期特異性的特點，更多地殺滅癌細(xì)胞。如Ara-C，作用于S期，同時能延緩細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，Ara-C半衰期短，約12分鐘，當(dāng)其作用解除后細(xì)胞同步進(jìn)入S期，這時再給藥可殺傷更多細(xì)胞，如聯(lián)合其它S期特異性藥物如6MP，效果更好。第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療兒童ALL該怎樣治療?什么才是最佳的治療方案?50年代單用Pred，可獲得50%的緩解率，隨后Pred+VCR（VP）聯(lián)合治療達(dá)到90%的緩解率，但最后都復(fù)發(fā)，這對于兒童來說是沒有任何意義的，兒童治療的目的是治愈。聯(lián)合化療可增加治愈率加CTX5年無病生存率從31%提高到83%

加L-ASP5年無病生存率從31%提高到71%

加DNR5年無病生存率從47%提高到67%

用HDMTX5年無病生存率從64%提高到82%第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病藥物治療1999年國內(nèi)《中華兒科雜志》的試行方案誘導(dǎo):VDLP

鞏固:CAM

髓外預(yù)防:HDMTX+6MP

早期強(qiáng)化:VDLP-EA

維持:MTX+6MP,VP

強(qiáng)化:COAP,VDLP,HDMTX+6MP(多次)

總療程:3-4年缺點:療程過長,費用大,療效并無提高,似過度治療雖然如此無可否認(rèn)對規(guī)范國內(nèi)的治療起到重大作用第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天兒童ALL治療方案組成我院兒科首創(chuàng)國內(nèi)兒童ALL經(jīng)濟(jì)方案

PredVDexVDLDexHDMTX+6MPCOADex

維持和強(qiáng)化鞘內(nèi)注射整個治療2.5年費用3-4萬元RMB6年無病生存率70%，比標(biāo)準(zhǔn)方案稍低。經(jīng)濟(jì)方案為低收入家庭提供了治療方案通過合理設(shè)計方案，減少并發(fā)癥而減少治療費用，但治療強(qiáng)度減低，治愈率也稍有降低第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進(jìn)展pDFS1.0B組（86.0%）

0.8A組（83.9%）

C組（72.6%）

0.6

0.4

0.2

0122436486072月圖.A、B、C三組的pDFS。Log-rank檢驗：A組與B組：

P=0.605；A組與C組：P=0.320；B組與C組：P=0.187第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

各組住院化療費用（萬元）和年齡（歲）中位年齡（范圍）中位費用（范圍）

A1組4(1~13)

9.1(6.5~19.0)A2組5(2~13)9.3(7.9~13.7)B1組5(2~13)7.4(5.3~12.6)#B2組8(3~14)7.6(5.1~9.7)^C組3(1~13)△3.1(2.3~4.4)*注：①費用比較：C組與各組，*P<0.0001；B2

組與A1或A2組，^P<0.002；B1組與A1或A2

組，#p<0.002；②年齡比較：C組與B2組，△P<0.002；A1組與B2組，

P<0.01。第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性髓性白血病（AML）常用藥物蒽環(huán)類：DNR、MA、IDAAra-CHDAra-C2-3g/m2.次PIq12h3天

劑量大，能克服耐藥足葉乙甙（VP16）作用于G2期，靶點是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，誘導(dǎo)染色體斷裂、姐妹染色體交換、染色體畸變及細(xì)胞死亡。常用量100-150mg/m2,PI三尖衫堿（Har）細(xì)胞周期非特異性藥，常用量

3mg/m2PI第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性髓性白血?。ˋML）常用藥物全反式維甲酸（ATRA）

25mg/m2.d分次口服

1986年我國首次在臨床上用ATRA治療早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）并取得成功，ATRA能誘導(dǎo)t(15;17)陽性的APL細(xì)胞分化成熟，同時能改善APL患者的凝血功能，為減少APL患者的死亡率、提高治愈率開創(chuàng)了新紀(jì)元，是我國的一大貢獻(xiàn)。目前ATRA是治療APL的必用藥物，由于引入ATRA，使APL的治愈率達(dá)到80%以上。第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天急性髓性白血病（AML）常用藥物砷劑三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）0.2mg/kgPI

四硫化四砷（As4S4，白血康）口服促進(jìn)APL細(xì)胞分化，大劑量促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡砷劑治療起源于我國70年代的黑龍江，90年代總結(jié)對APL有效，是我國的又一大貢獻(xiàn)。目前用于復(fù)發(fā)和難治性的APL。第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AML的藥物治療兒童AML的預(yù)后較ALL差，約占一半的患兒需做造血干細(xì)胞移植才能治愈，但部分低?；驘o法找到合適配型的病例仍需通過藥物化療來達(dá)到治愈目的。什么是有效的藥物？怎樣的才是合理的方案？以前的治療方案中包含了Pred、VCR，現(xiàn)在證明這些化療藥效用不高，反而增加了毒副作用。有效的治療主要是蒽環(huán)類、Ara-C、VP16、

Har。特別是方案中引入HDAra-C后，使預(yù)后大為改善。第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AML的治療方案組成直到上世紀(jì)90年代,國內(nèi)治療AML是低強(qiáng)度治療，誘導(dǎo)：DA

鞏固：DA、EA、HA、AT方案序貫化療，至CCR二年半后停藥。雖然有70%的緩解率，但最終絕大多數(shù)復(fù)發(fā)，同樣對兒童來說沒有任何意義。第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AML的治療方案組成90年代以來歐美幾個大的治療中心的臨床研究均證實，治療方案中加入HDAra-C，進(jìn)行短療程高強(qiáng)度的化療（半年），能使治愈率達(dá)到50%，現(xiàn)在國內(nèi)部分條件較好的醫(yī)院已采用類似的治療方案。我們醫(yī)院于99年在華南地區(qū)首先采用含HDAra-C的方案治療兒童AML，取得53%的4年無病生存率，與國際上的治療效果相同。第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AML的治療方案組成我們的方案誘導(dǎo)：DAE

鞏固強(qiáng)化：HDAra-C+MA/VP163-4療程

HAE

半年結(jié)束治療

該方案于2004年已被廣州兒童白血病接納為標(biāo)準(zhǔn)的兒童AML化療方案。第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AML的治療方案組成該方案治療強(qiáng)度極高，

HDAra-C2-2.5g/m2.次PIq12h3天同時聯(lián)合蒽環(huán)類等化療，骨髓抑制明顯，需要良好的支持治療：

清潔的環(huán)境，嚴(yán)格的護(hù)理措施，藥物支持等：抗生素，G-CSF，IVIG等，輸紅細(xì)胞，血小板等第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AML的治療方案組成AML-M3（早幼粒細(xì)胞白血?。?/p>

誘導(dǎo)：ATRA+NVT

鞏固強(qiáng)化：ATRA+MA/DNR

維持：MTX+6MP+ATRA/白血康特點是：

ATRA誘導(dǎo)的同時進(jìn)行化療

ATRA除用于誘導(dǎo)期外，也用于鞏固和維持期

5年無病生存率達(dá)80%以上。第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天并發(fā)癥影響白血病治療順利進(jìn)行的關(guān)鍵因素是并發(fā)癥。費用，化療延遲，死亡主要是骨髓抑制引起一系列的并發(fā)癥：粒細(xì)胞缺乏招致感染貧血血小板減少引起的出血其中感染引起的死亡占白血病死亡的50%，國內(nèi)的細(xì)菌感染以G-桿菌為主感染的防治措施除了清潔衛(wèi)生、護(hù)理外，還有就是合理應(yīng)用抗生素第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天并發(fā)癥細(xì)菌感染的抗生素應(yīng)用原則：經(jīng)驗用藥根據(jù)藥敏調(diào)整合理的經(jīng)驗用藥很重要經(jīng)驗用藥的原則：根據(jù)本地區(qū)、本院和本科常見的菌種、藥敏制定。我科每2-3年統(tǒng)計一次，制定出我科白血病兒童抗感染用藥的原則。第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2002美國IDSA頒布

《中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南》低危高危不需要萬古霉素口服i.v需要萬古環(huán)丙沙星+阿莫西林+克拉維酸（僅適于成人）頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類單藥治療雙藥聯(lián)用氨基糖甙類+頭孢吡肟抗假單孢菌青霉素頭孢他啶碳青霉烯萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨基糖甙類3~5天后再評價中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗性治療流程圖（T≥38.3℃+ANC＜500mm3）第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天指南的評價頭孢吡肟可用于輕中度腎功能衰竭或使用順鉑、環(huán)孢菌素和兩性霉素B等腎毒性的化療藥物的患者(CID2002:34·7371stparagraph)頭孢吡肟覆蓋G(+)和G(-),對草綠色鏈球菌和肺炎球菌的抗菌活性高(CID2002:34·7364thparagraph)指南指出醫(yī)生應(yīng)了解到隨著廣譜?-內(nèi)酰胺酶和1-型?-內(nèi)酰胺酶大量產(chǎn)生已嚴(yán)重降低了頭孢他啶單藥治療FN的有效性(CID2002:34·7364thparagraph)頭孢他啶日益增長的耐藥性證實:頭孢吡肟+萬古霉素替代傳統(tǒng)的頭孢他啶+萬古霉素成為最佳的聯(lián)合用藥方案(CID2002:34·7383rdparagraph)頭孢吡肟單藥治療后需加用萬古霉素治療頻率少于頭孢他啶(CID2002:34·7364thparagraph)酶抑制劑復(fù)合制劑與列入指南中的推薦藥物相比，臨床研究證據(jù)仍不足夠(CID2002:34·7364thparagra