抗菌藥物合理使用材料

關(guān)于抗菌藥物合理使用材料西方發(fā)達國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國藥學(xué)會的統(tǒng)計是，

三級醫(yī)院70%，二級醫(yī)院80%，一級醫(yī)院90%。第2頁,共125頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物

比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0其他17.1

第3頁,共125頁，2024年2月25日，星期天美國PinnerRW報道盡管強有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%第4頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

主要原因：是耐藥性在病原細菌中的播散，抗生素使用不當(dāng)，選擇出耐藥菌和破壞正常菌群個別細菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露

xxxxxxxxxx抗生素對耐藥菌的選擇第5頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn)無指征地預(yù)防用藥無指征地治療用藥選擇錯誤的品種、劑量、給藥次數(shù)及療程第6頁,共125頁，2024年2月25日，星期天不合理使用抗菌藥物的危害細菌產(chǎn)生耐藥性菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染藥不對癥，感染加重惡化引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,不便,重者致殘,死亡浪費藥物資源,增加醫(yī)療費用負擔(dān)

第7頁,共125頁，2024年2月25日，星期天附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐萬古霉素腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌第8頁,共125頁，2024年2月25日，星期天各地區(qū)分離革蘭陰性菌情況地區(qū)陰性菌腸桿菌屬非發(fā)酵菌ESBLs率大腸肺克華北地區(qū)1951110605837723.6%15.9%東北地區(qū)72394683248847.4%40.4%華東地區(qū)1980011474862527.4%15.6%中南地區(qū)80674115355055.2%38.9%西北地區(qū)100546422314847.1%29.8%西南地區(qū)101886516286337.5%29.1%合計74859438152905135.3%24.6%2006-2007年度衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。2007年8月第9頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南))三代頭孢菌素氟喹諾酮第10頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

金葡菌耐藥的變遷金葡菌青霉素1940s青霉素耐藥金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s萬古霉素200620021990s萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)1997萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺萬古霉素耐(藥)量(MBC/MIC)萬古霉素中耐金葡菌(VISA)2000第11頁,共125頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，從2004年7月1日起，所有抗生素類藥物包括口服用抗生素將作為處方藥進行規(guī)范管理。這一規(guī)定對于合理使用抗生素、遏制細菌耐藥性的出現(xiàn)和發(fā)展無疑起到了重要的積極作用。同時，臨床醫(yī)生如何正確、合理使用抗生素處方也將面臨新的課題。第12頁,共125頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于施行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號2004年08月19日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，中醫(yī)藥管理局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生局，各軍區(qū)、各軍兵種聯(lián)（后）勤部衛(wèi)生部，總參三部后勤部衛(wèi)生處、總參管理保障部、總政直工部、總裝后勤部衛(wèi)生局，武警部隊后勤部衛(wèi)生部：為推動合理使用抗菌藥物、規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員用藥行為，衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部共同委托中華醫(yī)學(xué)會會同中華醫(yī)院管理學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會和中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會，組織有關(guān)專家制訂了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布施行。各級各類醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)認真學(xué)習(xí)，貫徹執(zhí)行。在執(zhí)行中的意見和建議，請地方及時向中華醫(yī)學(xué)會反映，軍隊向全軍藥學(xué)專業(yè)委員會反映。

第13頁,共125頁，2024年2月25日，星期天衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知

2008年3月24日衛(wèi)生部48號令解讀第14頁,共125頁，2024年2月25日，星期天衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號

各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生局：

《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號）下發(fā)以來，各級衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機構(gòu)認真組織學(xué)習(xí)、貫徹落實，取得了一定的成效，部分地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物應(yīng)用比例有所下降，圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用進一步規(guī)范。為繼續(xù)推進抗菌藥物臨床合理應(yīng)用，根據(jù)2008年度全國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測與細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，現(xiàn)就抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題通知如下：我部于2008年3月24日印發(fā)的《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號）同時廢止。第15頁,共125頁，2024年2月25日，星期天《指導(dǎo)原則》的內(nèi)容一、抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則（1）、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則（2）、抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則（3）、抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則二、抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理三、各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項四、各類細菌性感染的治療原則及病原治療*其中一、二部分是強制執(zhí)行；三、四部分是參考第16頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

第一部分抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

第17頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

一、抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則

1）、診斷為細菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物

治療性應(yīng)用

細菌性感染

真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲感染

■■*暫不包括病毒性疾病和寄生蟲病的治療第18頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2）、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物規(guī)范培養(yǎng)，測藥敏，結(jié)合臨床評價

根據(jù)臨床特點判斷病原種類危重感染先經(jīng)驗用藥第19頁,共125頁，2024年2月25日，星期天CAP-3查出院病歷全部資料病原學(xué)CAP-3.1急診抗菌藥物治療前采集血/或痰培養(yǎng)CAP-3.2住院24h以內(nèi)收住ICU患者，在住院前或住院后24h內(nèi)采集血/或痰培養(yǎng)CAP-3aCAP-3bCAP-4CAP-3A第20頁,共125頁，2024年2月25日，星期天規(guī)范培養(yǎng)，檢測藥敏痰標(biāo)本：自然咳痰：晨痰，清水漱口清潔口腔。用力咳，標(biāo)本量應(yīng)≥1ml。顯微鏡檢查：取膿性部分涂在玻片上低倍視野下看涂片，記錄5個視野下平均細胞數(shù)。

第21頁,共125頁，2024年2月25日，星期天痰涂片的判定分類 WBC 鱗狀上皮細胞

<25 <255 >25 <104 >25 10-253 >25 >25 10-25 >251 <10 >25分類中1～3類不做培養(yǎng)，要求重新留取標(biāo)本；

4、5類為合格標(biāo)本；6類為氣管穿刺液時，如未見白細胞，而鱗狀上皮細胞>10/低倍，亦應(yīng)重新留取標(biāo)本。第22頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

不同人群CAP患者初始經(jīng)驗性抗感染治療的建議不同人群常見病原體初始經(jīng)驗性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌，肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體等 （1）青霉素類(青霉素、阿莫西林等)；（2)多西環(huán)素（強力霉素）；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）第一代或第二代頭孢菌素；（5）呼吸喹諾酮類（如左旋氧氟沙星、莫昔沙星等）老年人或有基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等 （1）第二代頭孢菌素（頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛等）單用或聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類；（2）β－內(nèi)酰胺類/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類；（3）呼吸喹諾酮類需人院治療、但不必收住ICU的患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等（1）靜脈注射第二代頭孢菌素單用或聯(lián)用靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）靜脈注射呼吸喹諾酮類；（3）靜脈注射β－內(nèi)酰胺類/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)用注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)用注射大環(huán)內(nèi)酯類根據(jù)臨床特點判斷病原種類第23頁,共125頁，2024年2月25日，星期天增加特定細菌感染風(fēng)險的危險因素特定細菌危險因素耐藥肺炎鏈球菌年齡<65歲；近3個月內(nèi)應(yīng)用過β-內(nèi)酰胺類抗生素治療；酗酒；多種臨床合并癥；免疫抑制性疾病（包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療）；接觸日托中心的兒童軍團菌屬吸煙；細胞免疫缺陷：如器官移植患者；腎功能衰竭或肝功能衰竭；糖尿??；惡性腫瘤腸道革蘭陰性桿菌居住在養(yǎng)老院；心、肺基礎(chǔ)??；多種臨床合并癥；近期應(yīng)用過抗生素治療銅綠假單胞菌結(jié)構(gòu)性肺疾病(如：支氣管擴張、肺囊腫、彌漫性泛細支氣管炎等)；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d)；過去1個月中廣譜抗生素應(yīng)用>7d；營養(yǎng)不良；外周血中性粒細胞計數(shù)<1×109/L第24頁,共125頁，2024年2月25日，星期天某些特定狀態(tài)下CAP患者易感染的病原體狀態(tài)或合并癥易感染的特定病原體酗酒肺炎鏈球菌(包括耐藥的肺炎鏈球菌)、厭氧菌、腸道革蘭陰性桿菌、軍團菌屬 COPD/吸煙者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌居住在養(yǎng)老院肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌、肺炎衣原體患流感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌 接觸鳥類鸚鵡熱衣原體、新型隱球菌疑有吸入因素厭氧菌結(jié)構(gòu)性肺病(支氣管擴張、肺囊腫、彌漫性泛細支氣管炎等)銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、金黃色葡萄球菌近期應(yīng)用抗生素耐藥肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌第25頁,共125頁，2024年2月25日，星期天3）、按照藥物的抗菌作用特點及體內(nèi)過程特點選擇用藥

各種抗菌藥物的藥效學(xué)：抗菌譜和抗菌活性

人體藥代動力學(xué)：藥物吸收、分布、代謝、和排出過程第26頁,共125頁，2024年2月25日，星期天4）、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂

強調(diào)給藥方案科學(xué)合理劑量途徑次數(shù)療程第27頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略

1根據(jù)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，決定抗菌藥物使用策略

2根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略（1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證（2）時間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證（3）時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間（如PAE）較長的抗菌藥物

3根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級制定抗生素使用策略

4根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略

5抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略第28頁,共125頁，2024年2月25日，星期天1根據(jù)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定抗菌藥物使用策略

各國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果有的細菌對某類藥物的耐藥率很大差別

?

如：喹諾酮類對大腸桿菌耐藥率，我國高達50%以上，明顯高于歐、美各國。

~~~~~~泌尿系感染用藥策略~~~~~~

?

如:我國監(jiān)測結(jié)果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率（R%）低于某些歐美國家和亞洲某些地區(qū)，我國PRSP低于5%，PISP約為10%-20%~~~~~~肺類鏈球菌感染用藥策略~~~~~~第29頁,共125頁，2024年2月25日，星期天20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉2006-2007年度衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。2007年8月第30頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2、按PK/PD制定用藥方案第31頁,共125頁，2024年2月25日，星期天方案時間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用A

DC藥動學(xué)藥效學(xué)第32頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共125頁，2024年2月25日，星期天時間依賴性抗菌藥物（非濃度依賴，無PAE或很短）：青霉素類和第一、二、三代頭孢菌素及氨曲南等，建議投藥時縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC時間。濃度依賴性抗菌藥物（有較好的PAE）：氨基糖甙類、喹諾酮類，建議提高血藥濃度，適當(dāng)延長投藥間隔時間。介于時間、濃度依賴之間的藥物（非濃度依賴，有一定的PAE）：碳青霉烯類、第四代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、萬古霉素，投藥方法介于兩者之間。

第34頁,共125頁，2024年2月25日，星期天MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度MPCMICMSW概念第35頁,共125頁，2024年2月25日，星期天MSW臨床意義易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度<MIC易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度>MPC耐藥菌群被選擇擴增抗生素濃度在MSW內(nèi)藥物濃度在MSW之上時間越長，越有利于清除病原菌第36頁,共125頁，2024年2月25日，星期天各類抗菌藥物臨床合理應(yīng)用一、β內(nèi)酰胺類抗生素

β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有β內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細菌的耐藥性的問題也日益嚴(yán)重。第37頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共125頁，2024年2月25日，星期天1．青霉素類

本類藥物是由青霉菌分泌物中分離而得的殺菌劑。青霉素和（PenicillinG,Benzylpenicillin）和芐星青霉素（長效西林，BenzathinePenicillinG,Bicillin）的特點：①窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；②不耐酸、不耐β-內(nèi)酰胺酶，金黃色葡萄球菌（下稱金葡菌）和表皮葡萄球菌（下稱表葡菌）對其普遍耐藥；③腎小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競爭而延緩其排泄；④變態(tài)反應(yīng)反生率高，用藥前必須作過敏原皮試；⑤青霉素可肌注或靜脈給藥，芐星青霉素僅供肌注。第40頁,共125頁，2024年2月25日，星期天耐酶青霉素的特點：

①耐青霉素酶、耐酸②窄譜；③限用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；④組織滲透性好，能穿過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過血-腦屏障和眼玻璃體液。⑤同類藥物間的比較。第41頁,共125頁，2024年2月25日，星期天表耐酶青霉素類藥物間比較苯唑(Oxacillin,P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)雙氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白結(jié)合率(%)93949597血濃度(mg/l)16.7181823組織濃度較高者體液(除外腹水、痰、胎盤)胸水、骨、關(guān)節(jié)、胎盤、乳汁均衡骨、關(guān)節(jié)、胎盤第42頁,共125頁，2024年2月25日，星期天廣譜青霉素

1）氨芐青霉素類：包括氨芐青霉素（Ampicillin）和羥氨芐青霉素（阿莫西林,Amoxycillin）的特點：①廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；②對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥；第43頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2）抗假單胞菌青霉素類：包括羧芐青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋芐青霉素（Furbenicillin）等的特點：①廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌有效，主要用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染；②抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素＞呋芐青霉素＞替卡西林＞羧芐青霉素。因為羧芐青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時可能加重心衰或引起低鉀血癥；③替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達血藥濃度的30%～50%；④氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細菌有協(xié)同作用。⑤哌拉西林與替卡西林的比較第44頁,共125頁，2024年2月25日，星期天青霉素類藥物的共同特點：①繁殖期殺菌劑：對生長旺盛的細菌細胞壁粘肽的交叉聯(lián)結(jié)有較好的抑制作用，而對靜止期細菌幾天抑制作用。因此，一般不宜與抑菌劑合用。②因為其作用機制在于抑制敏感菌細胞壁的合成，而人類的細菌無細胞壁；故對人類的毒副反應(yīng)小。其殺菌作用與組織中藥物濃度有關(guān)，因此必要時可適當(dāng)?shù)卦黾佑盟巹┝亢?或給藥次數(shù)。③較易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克；為避免藥物引起的變態(tài)反應(yīng)，用藥前應(yīng)常規(guī)做皮試（除了少數(shù)經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)可免做皮試的口服青霉素制劑外）。④易被β-內(nèi)酰胺酶所水解、滅活。第45頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2．頭孢菌素類

頭孢菌素類（Cephalisporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比，具有抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對不同細菌其抗菌活性均有差異。第46頁,共125頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G—菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒++++耐青霉素酶第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特++++耐青霉素酶+頭孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑++++第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs第47頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉第一代頭孢為廣。對耐藥葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于第一次，但對革蘭陰性菌的作用更強，不僅對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細菌的抗菌作用良好；對細菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于G—桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。第48頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素的主要特點是對各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細菌的作用突出、毒性低、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。嚴(yán)重感染時用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對不動桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松（頭孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。第49頁,共125頁，2024年2月25日，星期天頭孢唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對銅綠假單胞菌作用更強，半衰期達4.5小時。第50頁,共125頁，2024年2月25日，星期天頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用第51頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2007年2月15日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局評價中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒因此，決定立即對頭孢曲松鈉說明書進行修訂，頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用”。任何年齡的患者都不宜混合使用或同時使用羅氏芬與含鈣液體，即使是在不同的部位使用不同的給藥方式頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用/WS01/CL0389/26525_2.html第52頁,共125頁，2024年2月25日，星期天在[警告]部分

任何年齡的患者都不宜混合使用或同時使用羅氏芬與含鈣液體，包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），即使是在不同的部位使用不同的給藥方式。出于理論上和頭孢曲松鈉半衰期的考慮，任何患者在使用羅氏芬48小時之內(nèi)不宜使用含鈣溶液。沒有數(shù)據(jù)證明靜脈頭孢曲松鈉和口服含鈣產(chǎn)品、肌內(nèi)注射頭孢曲松鈉和含鈣產(chǎn)品（靜脈注射劑或口服劑）之間存在相互作用。在[禁忌癥]部分的“新生兒”子項目中增加了：“……羅氏芬不得與含鈣靜脈注射溶液合用,包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），……曾有過在新生兒的肺和腎中出現(xiàn)頭孢曲松鈉-鈣復(fù)合物沉淀而引起死亡的病例報告……患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）不宜使用羅氏芬。第53頁,共125頁，2024年2月25日，星期天頭霉素類有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。頭霉素的抗菌譜與第二代頭孢相似，頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜類似第三代頭孢，但都對包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢西丁與頭孢美唑相似，但二者相比，頭孢美唑的抗菌作用稍強，血藥濃度稍高。頭孢替坦（cefotetam）和頭孢拉宗（ceftuperazone）應(yīng)用較少，前者的半衰期較長，每日給藥僅需2次，后者對需氧革蘭陰性桿菌的作用優(yōu)于頭孢西丁。第54頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氧頭孢烯類

氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam,latamoxef,噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，但對G+菌有較強作用，且對各種厭氧菌較強的抗菌作用；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。氟氧頭孢對金葡菌、鏈球菌屬的作用與頭孢唑啉相仿，對腸桿菌科細菌的作用與拉氧頭孢相似，對耐甲氧西林金葡菌、流感桿菌和脆弱類桿菌有高效。血藥濃度高，為拉氧頭孢的1.5倍。腎毒性比頭孢唑啉低，對凝血功能影響小，用于健康志愿者未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)或生物化學(xué)的異常。第55頁,共125頁，2024年2月25日，星期天單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan,Azactam）抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強的抗菌活性。與其它抗生素比較，對大多數(shù)腸桿菌科細菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。第56頁,共125頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復(fù)合抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護β-內(nèi)酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴大抗菌譜和增強抗菌活性的作用第57頁,共125頁，2024年2月25日，星期天常用藥物誘酶能力大小對酶誘導(dǎo)力青霉素類

頭孢菌素類碳青霉烯類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑替卡西林哌拉西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢西丁頭孢三嗪頭孢他定頭孢哌酮亞胺培南克拉維酸舒巴坦他唑巴坦具有高度誘導(dǎo)性輕中重第58頁,共125頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類進入臨床應(yīng)用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點：①抗菌譜極廣，抗菌活性極強。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細菌均有抗菌作用。②亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時也降低其腎毒性。美洛培南可單獨應(yīng)用于臨床。③較易引起二重感染。④適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株感染療效最佳的品種。第59頁,共125頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類藥物比較Imipenem(IP)Meropenem(MP)PaniPenem(PP)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定聯(lián)合用藥加抑酶劑西司他丁無須用為減輕腎小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗腸球菌科++++++++++抗銅綠假單胞菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++腎毒、神經(jīng)毒＜4g每天則毒性降低小小酶誘導(dǎo)強弱第60頁,共125頁，2024年2月25日，星期天表4幾種強有力廣譜抗菌藥物的比較特點類型碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不動＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厭氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超廣譜酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特點血血肝膽肝膽毒副作用神經(jīng)、腎臟輕腎臟>美平輕出血肝損引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用劑量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5第61頁,共125頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類藥物作用特點抗菌譜廣：除對G—桿菌有強大作用外，尚對部分G+菌、軍團菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬殺菌劑。體內(nèi)分布廣：其蛋白結(jié)合率低，能滲透入各組織和體液中，細胞內(nèi)濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射，可用于序貫療法。血漿消除半減期較長，有后效作用，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。第62頁,共125頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮分類及特征簡表

第一代 第二代 第三代 第四代代表藥 萘啶酸 吡哌酸氧氟沙星 莫西沙星 環(huán)丙沙星

抗菌譜 只對大腸桿菌G(-)桿菌G(-)桿菌 G(-)桿菌 痢疾桿菌、克非典型菌 G(+)球菌G(+)球菌 雷伯桿菌、少 非典型菌非典型菌 部分變形桿菌 厭氧菌 厭氧菌應(yīng)用范圍尿路、腸道尿路、腸道、細菌性痢疾各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染第63頁,共125頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,

潮紅(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS=centralnervoussystemGAT=gatifloxacin,GRX=grepafloxacin,LOM=lomefloxacin,LVX=levofloxacin,OFX=ofloxacin,SPX=sparfloxacin,TVA=trovafloxacin

BreenJ,etal.JRespirDis.1999;20(suppl11):S70-S76.CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中風(fēng)(LOM),

頭痛(GAT4%)Heart:QT間期延長(SPX,GRX)胃腸道：惡心(GAT8%,LVX1.3%),

腹瀉(GAT4%)第64頁,共125頁，2024年2月25日，星期天大多數(shù)氟喹諾酮類藥物都會導(dǎo)致肌腱病損的發(fā)生其中有關(guān)培氟沙星和環(huán)丙沙星的報道最多諾氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也有相關(guān)的報告不管是否是使用正常的治療劑量和標(biāo)準(zhǔn)的、短于或長于正常的療程中都可能發(fā)生肌腱損傷氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損

——背景（續(xù)）第65頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損

——肌腱病損發(fā)生率人群發(fā)生率健康人群0.14%-0.4%腎移植12.2%～15.6%正常移植患者沒有接受氟喹諾酮類藥物0.6%～3.6%第66頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損

——肌腱病損部位跟腱是肌腱損傷最常見的部位90%的患者肌腱損傷發(fā)生在跟腱40%的病例為雙側(cè)同時發(fā)生第67頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損

——肌腱病損高危因素最常見的高危因素是使用皮質(zhì)激素和腎功能不全其它因素：老年既往有肌腱損傷病史鎂缺乏甲狀旁腺功能亢進使用利尿劑周圍血管病變風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎糖尿病激烈的體育活動第68頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損

——肌腱病損發(fā)病機制缺血影響基質(zhì)降解現(xiàn)象毒性改變第69頁,共125頁，2024年2月25日，星期天一旦出現(xiàn)肌腱疼痛的癥狀應(yīng)立即停止使用喹諾酮類藥物治療并且限制運動直至肌腱炎被排除采取手術(shù)或保守治療方法保守治療包括休息，非甾體抗炎藥，矯正治療，可的松注射，冰敷，超聲及傳統(tǒng)的物理治療氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損

——肌腱病損的治療第70頁,共125頁，2024年2月25日，星期天用藥注意事項不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。不宜與阿的平和H2受體阻滯劑同用。不宜與制酸劑同用。第71頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮與MRSA的相關(guān)性一項病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用結(jié)果顯示：結(jié)論：

氟喹諾酮的使用是MRSA產(chǎn)生的重要危險因素抗菌藥物MRSA(n=121)MSSA(n=123)ORP值左氧氟沙星41.3%5.7%7.3<0.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第72頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性一項病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素結(jié)果：結(jié)論：

喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險因素抗菌藥物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹諾酮41%5%12.80.001Jesu′sRodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.第73頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類與多重耐藥的不動桿菌的相關(guān)性減少氟喹諾酮類藥物的用量降低多重耐藥的不動桿菌的檢出率DanielVillers,etal.AnnInternMed1998;129:182–9.第74頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性一項病例-對照研究，分析CDAD的危險因素,結(jié)果：加拿大一項大型的定群追蹤研究,調(diào)查了7421例住院病例,其中CDAD293例,結(jié)果顯示,接受過氟喹諾酮治療是CDAD產(chǎn)生的危險因素,其調(diào)整后的風(fēng)險比為3.44(P<0.001)結(jié)論：氟喹諾酮類藥物是導(dǎo)致CDAD爆發(fā)的風(fēng)險因素

6周內(nèi)使用過的抗菌藥物CDAD組(n=30)非CDAD組(n=60)P值氟喹諾酮22例15例<0.01ME.McCusker,etal.EmergingInfectiousDiseases,Vol.9,No.6,June2003：P730-3.PepinJ,etal.ClinInfectDis.2005Nov1;41(9):1254-60.第75頁,共125頁，2024年2月25日，星期天衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用醫(yī)療機構(gòu)要進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題。第76頁,共125頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)共同代學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。該類藥物作用于細菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一類難溶于水的鹼性藥物。第77頁,共125頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類藥物

本類藥物新品種有阿齊、克拉、羅紅、地紅、氟紅、羅地、米歐卡霉素等。新品種優(yōu)點：①口服吸收完全，不受胃酸影響；②血藥及組織濃度增高；③半衰期長；④主要抗G+菌加強，也對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強；⑤副作用小。第78頁,共125頁，2024年2月25日，星期天14、15、16、元環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然品種（第一代）半合成新紅霉素衍生物（第二代）14元環(huán)紅霉素Erythromycin克拉霉素Clarithromycin羅紅霉素Roxithromycin氟紅霉素Flurithromycin地紅霉素Dirithromycin15元環(huán)阿奇霉素Agithromycin16元環(huán)柱晶白霉素Leucomycin羅他霉素Rokitamycin麥地霉素Medemycin歐美卡霉素Miocamycin交沙霉素Josamycin螺旋霉素Spiramycin乙酰螺旋霉素Acetyspiramycin第79頁,共125頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床拓寬使用

非感染性疾病：冠心病(肺炎衣原體、幽門螺桿菌)閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎肺大皰：化學(xué)刺激作用破壞肺大皰(封閉)老年性慢性便秘、術(shù)后腸脹氣：有效促進結(jié)腸動力新生兒胸糜胸：有效粘連胸膜間隙骨髓瘤：對免疫影響哮喘、平喘(抑制巨噬細胞產(chǎn)生炎性介質(zhì))克隆氏病第80頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類藥物來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）第81頁,共125頁，2024年2月25日，星期天作用特點水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對葡萄球菌屬、需氧G—桿菌有良好抗菌作用。作用機制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性。蛋白結(jié)合率低?？诜詹睿∽⑽蘸?，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳霉性、神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯作用。藥物胞內(nèi)濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。第82頁,共125頁，2024年2月25日，星期天肽類抗生素1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）萬古霉素和去甲萬古霉素對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報導(dǎo)?？诜灰孜铡Ｖ饕赡I臟以原形排泄，腎功能不全者半衰期明顯延長，易致毒性反應(yīng)。組織體液分布好，能進入胎兒體內(nèi)，不易進入房水與CSF中。腦膜有炎癥時藥物滲透增加，可達1.2～4.8mg/L。第83頁,共125頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)與預(yù)防

不良反應(yīng):①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細胞減少等。預(yù)防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時以上；④藥物療程不超過10～14天。第84頁,共125頁，2024年2月25日，星期天替考拉寧（Teicoplanin）替考拉寧結(jié)構(gòu)類似萬古霉素，但半衰期長（47小時），可以每天給藥1次。與萬古霉素區(qū)別在于萬古霉素對葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉寧對某些腸球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉寧的不良反應(yīng)比萬古霉素小，可肌肉給藥，尚未有紅人綜合征報導(dǎo)，但與萬古霉素有交叉過敏反應(yīng)。第85頁,共125頁，2024年2月25日，星期天林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用機制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強4～8倍。二藥對金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。所有G—菌及腸球菌均對之耐藥。第86頁,共125頁，2024年2月25日，星期天林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。兩藥在骨組織中濃度高，均能透過胎盤，進入乳汁，但不能透過腦膜。腦膜炎癥時，克林霉素可滲入CSF中或腦膿腫之膿液中，CSF中藥物濃度約為血濃度之40%。與林可霉素比較，克林霉素在休內(nèi)外的抗菌作用更強，骨中濃度更高。腎功能減退時其半衰期延長不如林可霉素明顯。不良反應(yīng)有腹瀉，重者產(chǎn)生偽膜性腸炎。其他少見的不良反應(yīng)有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高；白血球和血小板減少；大劑量快速靜脈滴注可引起心電圖變化甚至心跳停止。第87頁,共125頁，2024年2月25日，星期天磷霉素（Fosfomycin）本藥屬快效殺菌劑，通過關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移酶減少肽糖合成，抑制細菌細胞壁的早期合成。對金葡菌、大腸桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌所致的各種感染均有一定療效，藥品與其他抗菌藥物之間無交叉過敏性和耐藥性，毒性極低。磷霉素分子量小，易吸收，可通過主動轉(zhuǎn)運，在菌體內(nèi)形成高濃度，血清蛋白結(jié)合率低，并能與多重耐藥性細菌作用，使其外膜出現(xiàn)破跡，有利其他藥物進入，故磷霉素與多種抗菌藥物有好的協(xié)同作用。近年報道多種同時并用療法和時間差攻擊療法，用磷霉素加諾氟沙星（或氟氧頭孢、頭孢他定等）治療MRSA或銅綠假單胞菌感染，后者如靜脈注射磷霉素2g，60分鐘后再點滴頭孢哌酮/舒巴坦（或阿米卡星等）。第88頁,共125頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類藥物

目前常用有四環(huán)素（Tetacycline）、多西環(huán)素（Doxycyoline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、甘氨四環(huán)素（Glycylcycline）。屬快效抑菌劑，高濃度也有殺菌作用?？咕V極廣，除革蘭陽性、陰性菌和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用，各品種中以米諾環(huán)素最強，多西環(huán)素次之，四環(huán)素最差。近來報導(dǎo)新的甘氨四環(huán)素具有高效低毒特點，尤其適用于G+球菌。四環(huán)素不良反應(yīng)除有肝、腎毒性外，學(xué)齡前兒童服藥過多引起牙齒黃染；可影響胎兒、早產(chǎn)兒、新生兒骨骼發(fā)育；偶爾引起顱內(nèi)高壓反應(yīng)（停藥可恢復(fù)）；可引起二重感染。米諾環(huán)素可引起耳前庭功能紊亂。多西環(huán)素毒性較低，可安全用于腎功能不全者，口服方便，常用于門診一般性感染。由于四環(huán)素的耐藥普遍和不良反應(yīng)多，目前只用于霍亂、布魯菌病、衣原體感染、立克次體病的首選藥。其次用于支原體肺炎。第89頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氯霉素（Chloramphenicol）

屬快效抑菌劑，由于其對造血系統(tǒng)有肯定抑制作用，目前僅作為沙門氏菌感染、化膿性腦膜炎、厭氧菌感染的第二線藥物。因其前房濃度較高，常用于眼科局部給藥。第90頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥最突出的特點＊獨特的抗菌特點

耐藥革蘭陽性菌萬古霉素替考拉寧利奈唑酮、奎奴普汀/達福普汀產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合劑、頭霉素耐慶大革蘭陰性菌異帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麥芽窄食單胞菌特美汀、舒普深、氟喹諾酮類＊感染部位藥物濃度高＊安全第91頁,共125頁，2024年2月25日，星期天組織濃度骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠第92頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）曲康唑利福平呋新兩性B

乙胺丁醇西丁乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬古第93頁,共125頁，2024年2月25日，星期天3根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級制定抗生素使用策略不同人群CAP患者初始經(jīng)驗性抗感染治療的建議不同人群常見病原體初始經(jīng)驗性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌，肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體等 （1）青霉素類(青霉素、阿莫西林等)；（2)多西環(huán)素（強力霉素）；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）第一代或第二代頭孢菌素；（5）呼吸喹諾酮類（如左旋氧氟沙星、莫昔沙星等）老年人或有基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等 （1）第二代頭孢菌素（頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛等）單用或聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類；（2）β－內(nèi)酰胺類/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類；（3）呼吸喹諾酮類需人院治療、但不必收住ICU的患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等（1）靜脈注射第二代頭孢菌素單用或聯(lián)用靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）靜脈注射呼吸喹諾酮類；（3）靜脈注射β－內(nèi)酰胺類/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦）單用或聯(lián)用注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)用注射大環(huán)內(nèi)酯類第94頁,共125頁，2024年2月25日，星期天需入住ICU的重癥患者A組：無銅綠假單胞菌感染危險因素肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等（1）頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）靜脈注射呼吸喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；（3）靜脈注射β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類B組：有銅綠假單胞菌感染危險因素A組常見病原體＋銅綠假單胞菌（1）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類，必要時還可同時聯(lián)用氨基糖苷類；（2）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合靜脈注射喹諾酮類；（3）靜脈注射環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類第95頁,共125頁，2024年2月25日，星期天4根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略

大量不合理使用第三代頭孢菌素不但選擇出產(chǎn)ESBL、AmpC的大量耐藥菌，而且也是目前醫(yī)院感染中MRSA、MRSE及VRE發(fā)生率明顯上升的一個重要原因選擇性壓力第96頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第三代頭孢菌素過度使用后的選擇作用G-G+產(chǎn)ESBL

的大腸桿菌，肺炎克雷伯菌等高產(chǎn)

AMPC

酶的腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等MRSA，VRE，PRP對第三代，及第四代頭孢菌素等耐藥對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素

萬古霉素選擇性壓力第97頁,共125頁，2024年2月25日，星期天干預(yù)措施：（一）對細菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信息及時通報有關(guān)醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員。（二）對細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)驗用藥。（三）對細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥敏試驗結(jié)果用藥。（四）對細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果再決定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用。衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號

（2009.3.25）第98頁,共125頁，2024年2月25日，星期天引入馬斯平前后細菌對三代頭孢菌素敏感性的變化腸桿菌科細菌(n=264)腸桿菌屬(n=11)枸櫞酸菌屬(n=12)

1995年之前：使用頭孢他啶或頭孢噻肟的原治療方案

1995年1月之后：使用馬斯平的新治療方案GeffroyCE,etal.3rdInternationalSymposiumonFebrileNeutropeniaBrussels.December10-13,1997,Abstract#30馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后腸桿菌科細菌恢復(fù)對三代頭孢菌素的敏感性(法國CentreHerri醫(yī)院1995-1996)頭孢他啶頭孢噻肟90%79%94%87%敏感率%P＝0.017P＝0.035頭孢他啶頭孢噻肟90%10%90%10%敏感率%P＝0.0003P＝0.0003頭孢他啶頭孢噻肟86%50%75%56%敏感率%P＝1.0P＝0.620第99頁,共125頁，2024年2月25日，星期天最新國內(nèi)抗生素干預(yù)研究用藥趙宗珉，鍺云卓，陳佰義等，《中華內(nèi)科雜志》2007年9月第46卷第9期第100頁,共125頁，2024年2月25日，星期天最新國內(nèi)抗生素干預(yù)研究結(jié)果替換前、后期產(chǎn)ESBLs大腸桿菌發(fā)生率對照產(chǎn)ESBLs大腸桿菌發(fā)生率下降58%P=0.009第1-3個月第7-9個月趙宗珉，鍺云卓，陳佰義等，《中華內(nèi)科雜志》2007年9月第46卷第9期第101頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

①抗生素“干擾”策略如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應(yīng)使用相對不易耐藥或“低耐藥潛能”的新抗生素，如選用頭孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所謂抗生素“干擾”策略。第102頁,共125頁，2024年2月25日，星期天②“降階梯”治療策略在重癥醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機相關(guān)性肺炎和ICU內(nèi)血源感染，應(yīng)及早應(yīng)用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案的經(jīng)驗治療，48-72h獲得病原菌診斷后，立即改用敏感抗生素即窄譜/相對窄譜抗生素的目標(biāo)治療。此即所謂“降階梯”治療策略。

第103頁,共125頁，2024年2月25日，星期天③“轉(zhuǎn)換”治療策略：在中-重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜脈應(yīng)用抗生素，3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素，如后者血藥濃度能達到前者水平，就稱為“序貫治療”；而口服?-內(nèi)酰胺類/大環(huán)內(nèi)酯類時血藥濃度達不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為“降級”治療。第104頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

④門診胃腸外靜脈使用抗生素治療策略：指征：無致命性危險因素或病理生理狀況，但病情需要靜脈給藥，可在門診或家庭實施。質(zhì)控：選用有效、安全、穩(wěn)定性高、半衰期長的品種，如頭孢曲松每日一次給藥即可。第105頁,共125頁，2024年2月25日，星期天5抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略

抗菌藥物聯(lián)合用藥合理聯(lián)合不合理聯(lián)合

·

提高抗感染療效·

菌群失調(diào)，二重感染

·

減少細菌產(chǎn)生耐藥性·

導(dǎo)致細菌發(fā)展多重耐藥

·減少不良反應(yīng)發(fā)生率·

增加不良反應(yīng)發(fā)生率或或減輕不良反應(yīng)加重不良反應(yīng)程度

第106頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑：

·β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

·

磺胺藥/四氫葉酸還原酶抑制劑（TMP）2有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合：

·

如青霉素類或頭孢菌素類某個品種/氨基糖苷類某個品種3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強菌作用，減少耐藥性

·

抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療

·

二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染第107頁,共125頁，2024年2月25日，星期天4不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對混合感染中某種致病菌，如以下混合感染

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革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染

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需氧菌與厭氧菌混合感染

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細菌與真菌混合感染5細菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯，可能作用強度不夠或有混合感染應(yīng)改為聯(lián)合用藥