劑型因素影響

關于劑型因素影響案例一：硝苯地平（心痛定）是鈣拮抗劑中的一種，其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強，抑制血管痙攣效果最佳，是治療變異心絞痛和高血壓的首選藥物，宜于長期服用。面前已研制出膠囊劑、普通片劑、膜劑、氣霧劑、緩釋片、透皮制劑、栓劑、控釋片等。規(guī)格：片劑10g/片，膠囊5mg/膠囊；噴霧劑100mg/瓶。用法及用量：口服：一次5~10mg,每日3次，急用時舌下含服，對慢性心力衰竭，每6小時20mg;咽部噴藥,每次1.5~2mg問題：1.試分析硝苯地平各種劑型的特點？2.如何根據(jù)臨床需要，選擇適宜的硝苯地平劑型？第2頁,共66頁，2024年2月25日，星期天二、劑型對藥物吸收的影響

藥物的劑型對藥物的吸收和生物利用度有很大影響。

在口服劑型中，藥物吸收的順序大致為：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片同一劑型不同給藥途徑：甲硝唑①口服制劑給藥②口腔黏膜給藥不同機型給藥硫酸鎂：①口服用于瀉藥②注射用于治療驚厥3第3頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(一)液體制劑液體藥劑的概念是指藥物以不同的分散方法和分散程度，分散在適宜分散介質(zhì)中制成的液態(tài)劑型，可供內(nèi)服和外用。藥物：固體、液體、氣體（不同形式）分散方法：溶解、膠溶、乳化、混懸分散程度：離子、分子、膠粒、液滴、微粒4第4頁,共66頁，2024年2月25日，星期天（二）液體制劑的分類1．按分散體系分類：（1）均相分散體系：藥物以分子、離子狀態(tài)分散于液體介質(zhì)中，無相界面，真溶液。①低分子溶液劑：由低分子（<1nm）藥物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑，也稱溶液劑。②高分子溶液劑：由高分子化合物（1-100nm）分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑。

第5頁,共66頁，2024年2月25日，星期天（2）非均相分散體系：藥物以微粒（或微滴）形式分散于液體分散介質(zhì)中，有相界面①膠體溶液型液體制劑：又稱為疏水膠體溶液。由膠粒形態(tài)（分子聚集體，1～100nm）分散在分散介質(zhì)中所形成的分散體系，②乳濁液型液體制劑：由不溶性液體藥物以乳滴（>100nm）狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的不均勻分散體系。③混懸液型液體制劑：由不溶性固體藥物以微粒（>500nm）狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻分散體系第6頁,共66頁，2024年2月25日，星期天分散體系均相分散體系（分子或離子分散）非均相分散體系（微?；蛞旱畏稚ⅲ┑头肿尤芤簞?---分子或離子分散高分子溶液劑----高分子化合物分散溶膠分散體系粗分散體系乳濁液型液體制劑混懸液型液體制劑膠體溶液型液體制劑真溶液型液體制劑第7頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1、溶液劑

藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在口服制劑中吸收最快，且較完全。

影響因素：溶液粘度、滲透壓；增溶作用；絡合物的形成以及藥物的穩(wěn)定性等。第8頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2、乳劑

生物利用度高，原因：乳劑中油脂可促進膽汁分泌；乳化劑可改變胃腸粘膜性質(zhì)；乳劑中藥物的分散程度大，這些均促進藥物吸收。3、混懸劑

水性混懸劑是一種高效劑型。影響吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒種類和粘度及各組分間的相互作用。9第9頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(二)固體制劑

1、散劑

散劑比表面積大，易分散，服用后不經(jīng)過崩解和分散過程，吸收快，生物利用度較高。貯存中要防止吸濕。

2、膠囊劑

服用后囊殼破裂，藥物顆粒迅速分散，相較片劑，藥物吸收更快。

影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、空膠囊的質(zhì)量及貯存條件等。10第10頁,共66頁，2024年2月25日，星期天3、片劑由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋放-溶解到胃腸液中的速度較慢，生物利用度變異較大。

影響因素有：片劑的崩解、溶出、藥物顆粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。11第11頁,共66頁，2024年2月25日，星期天三、制劑處方對藥物吸收的影響(一)輔料的影響

輔料不僅會改變藥物的理化性質(zhì)，且直接影響到制劑中藥物的吸收速度和程度。1.黏合劑

注意黏合劑的用量和種類選擇

阿拉伯膠漿可延緩崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP則有利于片劑的崩解溶出。12第12頁,共66頁，2024年2月25日，星期天13第13頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2、稀釋劑(對主要藥物的吸附和分散作用）對于難溶性、小劑量藥物如為親水性輔料，將有助于改善疏水性藥物的潤濕性，促進藥物的溶解吸收；稀釋劑如對藥物產(chǎn)生吸附作用，則可能延緩藥物釋放與吸收而使療效降低。14分散作用利用不溶性吸附劑使藥物分散，增加藥物的表面積，從而增加溶解速度。第14頁,共66頁，2024年2月25日，星期天復旦大學藥學院15第15頁,共66頁，2024年2月25日，星期天3、崩解劑

崩解劑主要目的消除因粘合劑或由于加壓而形成結(jié)合力而使片劑崩解

崩解劑的品種、用量、加入方法對藥物的溶出均有影響。一般崩解劑在顆粒內(nèi)外同時加，崩解溶出效果最好。崩解劑崩解時間氫氧化鋁片5%淀粉29min5%CMS-Na<1min16第16頁,共66頁，2024年2月25日，星期天4、潤滑劑

潤滑劑多為疏水性的物質(zhì)，能阻止藥物與胃腸液的接觸，妨礙藥物的潤濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。注意制劑中加入的量。（1）增加顆粒的流動性（2）減輕物料對沖模的粘附性（3）降低顆粒間及其與沖頭、?？妆诘哪Σ?7度米芬咽喉

硬脂酸鎂1:3860滑石粉1:100000第17頁,共66頁，2024年2月25日，星期天18第18頁,共66頁，2024年2月25日，星期天5、增稠劑

溶液劑和混懸劑中常加入一些增稠劑來改善制劑的性質(zhì)，當溶液黏度增加時，溶出、擴散減慢，藥物的吸收降低。例：大鼠體內(nèi)吸收水楊酸鈉溶液>含2%MC的水楊酸鈉溶液19第19頁,共66頁，2024年2月25日，星期天6、表面活性劑

表面活性劑對藥物吸收的影響較復雜，可促進或延緩藥物吸收。促進吸收：降低表面張力，

疏水藥物粒子表面的潤濕性溶解消化道上皮細胞膜脂質(zhì)，上皮細胞通透性延緩吸收：形成膠束，藥物難以釋出，藥物通過生物膜20第20頁,共66頁，2024年2月25日，星期天21第21頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(二)藥物間及藥物與輔料間的相互作用1、胃酸調(diào)節(jié)如同時服用其他藥物引起胃腸道pH改變，將影響弱酸、弱堿性藥物的吸收。2、絡合作用藥物＋絡合劑?藥物絡合物通常只有游離藥物才能透過生物膜，如藥物與輔料形成的絡合物牢靠，則減少其吸收。例：Ca2+與四環(huán)素→難溶性絡合物22第22頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

3、吸附作用

物理吸附(溶液中藥物?吸附藥物（可逆吸附)

化學吸附

(不可逆，對藥物吸收影響大)

例：活性炭、白陶土23第23頁,共66頁，2024年2月25日，星期天4、固體分散作用親水性材料作載體，↑藥物溶出和吸收不溶性或腸溶性材料作載體，延緩藥物釋放5、包合作用

包合物是一種分子被包藏在另一分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)的復合物，這種結(jié)合屬于物理過程(如疏水鍵、氫鍵、范德華力等作用)。24第24頁,共66頁，2024年2月25日，星期天25第25頁,共66頁，2024年2月25日，星期天四、制備工藝對藥物吸收的影響(一)混合與制粒1、混合

混合方法不同，會對藥物分散表面積產(chǎn)生不同影響，從而影響其溶出速率，尤其是難溶性藥物。例：地高辛-乳糖，研磨粉碎法>溶劑分散法2、制粒不同制粒方法所得顆粒的形狀、硬度等均不同，致使藥物的崩解存在較大差異。26第26頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(二)壓片與包衣1、壓片壓力大小影響片劑的孔隙率，從而影響片劑的崩解和溶出，這種關系與原輔料性質(zhì)有關。有些藥物的溶出速率不受壓力影響，如水楊酸、阿司匹林等；有些藥物的溶出速率隨壓力增大而減小，如苯巴比妥片劑；有些藥物的溶出速率隨壓力增大而增大直至最大，然后又減小。27第27頁,共66頁，2024年2月25日，星期天28第28頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2、包衣

藥物吸收快慢與包衣層的厚度、包衣材料的種類以及藥物的溶解性有密切關系。

包衣材料：受腸道pH的影響很大，影響藥物的滯留時間。

衣層厚度：影響藥物的崩解度29第29頁,共66頁，2024年2月25日，星期天30第30頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設計一、藥物的吸收特征與制劑設計

三個參數(shù)描述藥物的吸收特征：

吸收指數(shù):藥物在胃腸道滲透性高低函數(shù)

劑量指數(shù)：藥物溶解性能函數(shù)

溶出指數(shù)：藥物從制劑中釋放速度函數(shù)31滲透性：高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)證明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收劑量指WHO推薦單次最大給藥劑量在PH1~7.5范圍，如果藥物單次最大給藥劑量可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則認為該藥物為高溶解性藥物第31頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1、吸收指數(shù)(absorptionnumber,An)

預測口服藥物吸收的基本變量Peff：有效滲透系數(shù)；R：腸道半徑；Tsi：藥物在腸道中的滯留時間；Tabs：腸道內(nèi)藥物的吸收時間對某一個體，Peff和Tsi決定了An的大小。Peff<2，藥物吸收不完全；Peff>2，藥物能完全吸收32第32頁,共66頁，2024年2月25日，星期天對于口服溶液劑（藥物的溶出不限制藥物的口服吸收)

F：吸收分數(shù)

當An=1.15，約90%藥物吸收

An>1.15時，吸收較完全33第33頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2、劑量指數(shù)(dosenumber,Do)

評價水溶性藥物口服吸收的參數(shù)M：藥物劑量；V0：溶解藥物所需體液體積，通常設為250ml；Cs：藥物的溶解度

Do<1說明為高溶解藥物，>1則說明為低溶解藥物。Do值小，吸收好當服用相同劑量藥物時，飲用較多水時吸收佳。34Do是藥物在一定體積（250ml）水中的濃度與飽和溶解度的比值，也可看做是溶解該劑量藥物所需水的份數(shù)（每份250ml)第34頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

如吸收過程不受溶出的限制（混懸劑），則

An大、Do小，小腸末端不會有粒子存在，吸收較好

Do減小，F(xiàn)值增大，但藥物不一定能達到最大吸收，因為An限制藥物的吸收。35第35頁,共66頁，2024年2月25日，星期天3、溶出指數(shù)(dissolutionnumber,Dn)

主要反應藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)用于評價受溶出擴散的劑型及難溶性藥物吸收參數(shù)

D：擴散系數(shù)；r：粒子半徑；

：藥物密度；Tdis：藥物溶出的時間

Dn越大，藥物吸收越好;評價藥物吸收的重要參數(shù)，受劑型因素的影響，并與F值密切相關。36第36頁,共66頁，2024年2月25日，星期天綜合分析這三種參數(shù)，可判斷藥物被吸收的可能性。當Dn值高、Do值小，吸收取決于An；當Dn、Do值均很小，溶出控制藥物吸收；當Dn、Do值均很大，則Do值控制藥物吸收總之：較大的An和Dn值，或較小的Do，F(xiàn)值較高37第37頁,共66頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論：

高通透性、較小的粒子、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多的水以及延長藥物在延長胃腸道的滯留時間等均可增加藥物的吸收。38第38頁,共66頁，2024年2月25日，星期天二、促進藥物吸收的方法(一)提高藥物溶出速度改善藥物的溶出是設計速效藥物制劑，提高生物利用度的主要方法。1、增加藥物的溶解度(1)制成鹽類(2)制成無定型藥物39分類限速過程制劑設計的重點制劑的策略Ⅰ類胃排空輔料不影響藥物的溶解及滲透簡單的膠囊或片劑Ⅱ類腸內(nèi)溶出改善制劑的崩出與溶出藥物微粉化+表面活性劑、納米技術、固體分散體、熔融制粒Ⅲ類跨膜作用改善膜的滲透性簡單的膠囊或片劑+吸收促進劑Ⅳ類多種因素改善溶出和滲透性聯(lián)合Ⅱ類+吸收促進劑第39頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(3)加表面活性劑應注意其使用濃度，通常在CMC以下為宜。2、增加藥物的比表面積(1)微粉化技術(2)固體分散技術40第40頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(二)加入口服吸收促進劑吸收促進劑(permeationenhancer)：是一些特異或非特異性增強藥物胃腸道透過性，勁兒起到提高血藥濃度和生物利用的制劑材料。41第41頁,共66頁，2024年2月25日，星期天復旦大學藥學院促藥物跨細胞膜轉(zhuǎn)運機制：①降低粘液粘度和彈性；②提高膜的流動性；③膜成分的溶解作用；④與膜蛋白相互作用。42第42頁,共66頁，2024年2月25日，星期天促進藥物細胞旁路轉(zhuǎn)運機制：①增加細胞旁路的水吸收，促進藥物從該通道通過；②引發(fā)緊密連接處的肌動蛋白、肌球蛋白環(huán)的收縮，導致該部位空間擴展而增加通透性。43第43頁,共66頁，2024年2月25日，星期天44第44頁,共66頁，2024年2月25日，星期天三、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設計

利用制劑學手段可改變藥物的釋放特征而產(chǎn)生緩釋、速釋或特定部位釋放的效果。在設計調(diào)節(jié)釋藥的劑型時，首先要了解藥物的胃腸道吸收特征及吸收部位，其次是劑量及臨床治療要求等因素。45第45頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(一)速釋制劑

(

immediate-releasepreparation)

指采用特殊輔料和方法制備出比普通制劑釋藥速率還要快的制劑。例：口崩片、口溶片、分散片46第46頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(二)緩控釋制劑

(sustained-releaseandcontrolledreleaseprepration)設計時需考慮：(1)藥物的油/水分配系數(shù)

應適宜，過大、過小均影響吸收(2)藥物的穩(wěn)定性對于在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物不適于設計口服緩控釋給藥系統(tǒng)。47第47頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(3)藥物體內(nèi)吸收特性

主動轉(zhuǎn)運或只在某一特定部位吸收的藥物不宜制成普通的緩控釋制劑。(4)晝夜節(jié)律

結(jié)合臨床疾病發(fā)生的晝夜節(jié)律設計脈沖給藥。(5)藥物的運行狀態(tài)

通常藥物服用后9~12h到達大腸，如藥物在胃和小腸吸收，宜設計每12h服1次，若在大腸也有一定吸收，則可考慮設計24h服1次。48第48頁,共66頁，2024年2月25日，星期天下列藥物通常不適宜制成緩控釋制劑：t1/2很短(<1h)或很長(>24h);一次劑量大(>0.5g)；藥理活性強；溶解度小或受pH影響顯著；吸收不規(guī)則或受生理因素影響顯著；臨床應用時劑量需精密調(diào)節(jié)等抗生素類藥物49第49頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(三)定位釋藥制劑

為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下滅活或避免緩控釋制劑因受胃腸道運動影響而導致吸收不完全，或為了治療胃腸道局部疾病，提高療效，降低毒副作用等，需將藥物口服后直接輸送到某一特定部位吸收的制劑稱為口服定位給藥系統(tǒng)。50第50頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1、口服胃滯留制劑

使藥物在胃內(nèi)排空速率降低，滯留時間延長，與胃粘膜接觸面積增大，提高藥效。胃內(nèi)漂浮型

密度：釋藥系統(tǒng)<胃內(nèi)容物常選親水膠體為骨架材料，如HPMC、EC、PVP與PVA聯(lián)用，制成片劑或膠囊劑。其它輔料：疏水性、密度小的酯類、脂肪醇類等受食物影響大，作用不肯定。51第51頁,共66頁，2024年2月25日，星期天胃內(nèi)膨脹型

胃壁粘附型具生物粘附性的聚合物材料與胃粘液中的粘蛋白結(jié)合，使釋藥系統(tǒng)粘附在胃壁表面。材料：聚丙烯酸(Carbopol)，殼聚糖等52第52頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2、口服小腸遲釋制劑pH敏感型

選用不同類型的腸溶材料包衣(如EudragitL100，pH>6溶解)時控型結(jié)構(gòu)：①里面為藥芯(小丸)，在處方中添加有機酸；

②外用非pH依賴性成膜材料包衣(

EudragitRS)

包衣材料的類型、用量以及有機酸的用量對釋藥系統(tǒng)的時滯起調(diào)節(jié)作用。53第53頁,共66頁，2024年2月25日，星期天54第54頁,共66頁，2024年2月25日，星期天3、口服結(jié)腸遲釋制劑

與胃和小腸相比，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運時間較長，且酶的活性較低，這種生理環(huán)境對結(jié)腸定位給藥較有利。應用：①局部治療作用；②提高大分子多肽、蛋白藥物的口服生物利用度。55第55頁,共66頁，2024年2月25日，星期天56第56頁,共66頁，2024年2月25日，星期天復旦大學藥學院57第57頁,共66頁，2024年2月25日，星期天(3)酶解型

制備含偶氮鍵的前體藥物、包衣材料或多糖-藥物復合物，利用結(jié)腸特有的酶如偶氮還原酶、多糖酶等降解釋出活性成分產(chǎn)生藥效(4)壓力控制型利用結(jié)腸腸腔壓力較大使壓力控制型結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)崩解釋藥。58第58頁,共66頁，2024年2月25日，星期天復旦大學藥學院四、口服藥物吸收的研究方法(一)體外法1、組織流動室法(膜滲透性）59第59頁,共66頁，2024年2月25日，星期天應用：研究離子、