慢性丙型肝炎的抗病毒治療

關(guān)于慢性丙型肝炎的抗病毒治療WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染的流行概況<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable第2頁,共66頁，2024年2月25日，星期天>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川貴州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南

寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內(nèi)蒙古重慶(全國病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查1992~1995)我國不同省市自治區(qū)

抗-HCV流行率第3頁,共66頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙型肝炎（HCV）的疾病轉(zhuǎn)歸急性丙型肝炎等待肝移植慢性丙型肝炎60%～85%肝硬化20%～

50%肝功能衰竭～

20%肝癌～

20%第4頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

一、慢性丙型肝炎的標準治療方案第5頁,共66頁，2024年2月25日，星期天HCV治療的發(fā)展：總的SVR*61341395461010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2PEG-干擾素2000年3,4PEG-干擾素+RBV2002年5,61.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)25*ITT分析第6頁,共66頁，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎標準治療40kD-聚乙二醇化干擾素-2a

（固定劑量，180g/周）12kD-聚乙二醇化干擾素

-2b

（按體重給藥，1.5g/kg/周）兩種聚乙二醇化干擾素都要聯(lián)合利巴韋林第7頁,共66頁，2024年2月25日，星期天基因1型：PEGIFN-2a，180μg/周，利巴韋林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5μg/kg/周，利巴韋林>10.6mg/kg/天治療48周基因2/3型：PEGIFN-2a，180μg/周，利巴韋林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5μg/kg/周，利巴韋林>10.6mg/kg/天治療24周慢性丙型肝炎推薦方案（NIH）第8頁,共66頁，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a+利巴韋林的早期病毒學應答12周(N=453)n=390(86%)

2log10下降或HCVRNA低于檢測低限YesNon=253

(65%)SVRn=137(35%)NoSVRn=2

(3%)SVRn=61(97%)*NoSVRn=63

(14%)*SignificanceunknownduetofutilityclauseFriedMWetal.NEJM2002;347:975-982.第9頁,共66頁，2024年2月25日，星期天二、聚乙二醇化干擾素再治療普通干擾素治療失敗的慢性丙型肝炎第10頁,共66頁，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎治療無應答的原因宿主因素種族年齡性別纖維化體重胰島素抵抗藥物濫用合并癥治療因素

依從性差不良反應應用療效不理想的治療方案病毒因素

基因型

病毒載量治療失敗原因第11頁,共66頁，2024年2月25日，星期天干擾素不應答者的治療策略小劑量維持治療新的治療方法出現(xiàn)，蛋白酶抑制劑PEGIFN再治療PEGIFN大劑量PEGIFN長療程阻止肝硬化肝癌的發(fā)生清除病毒次要目標主要目標第12頁,共66頁，2024年2月25日，星期天三、大劑量誘導法再治療難治性的慢性丙型肝炎第13頁,共66頁，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a?180

g/周隨訪周0482412366072隨訪270

g+利巴韋林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a?180

g/周+利巴韋林1000–1200mg/天隨訪360

g+利巴韋林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a?180

g/周大劑量PEG-IFN-

2a?

12周誘導治療

（西班牙研究）研究設計DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72隨機分組第14頁,共66頁，2024年2月25日，星期天大劑量PEG-IFN-

2a?

誘導治療方案

提高SVRDiagoM,etal.55thAASLD2004;

Abstract52246%35%21%38%30%18%EVR*SVR**05101520253035404550病毒學應答(%)PEG-IFN-

2a?180

g/周+COPEGUS?(n=28)PEG-IFN-

2a?270

g/周+COPEGUS?(n=20)PEG-IFN-

2a?360

g/周+COPEGUS?(n=24)* EVR:HCVRNA<50IU/mLatweek

12** SVR:HCVRNA<50IU/mL24weekspost-treatment第15頁,共66頁，2024年2月25日，星期天REPEAT研究設計

950例患者按

2:1:1:2隨機分組研究計劃在12周進行中期分析PEG-IFN

-2a?180

g隨訪周04824961236607284隨訪360

g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a?180

g+RBV1000/1200mg/day

隨訪360

g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a?180

g

PEG-IFN

-2a?180

g隨訪+RBV1000/1200mg/day

ABCD180

g180

g第16頁,共66頁，2024年2月25日，星期天大劑量PEG-IFN-

2a?誘導治療顯著提高EVRPEG-IFN

-2a?

180

g/周

+

RBV

(n=469)PEG-IFN

-2a?360

g/周

+RBV(n=473)病毒學應答

(%)HCVRNA降低≥2-log1045%62%p<0.000101020304050607025%42%<600IU/mLp<0.0001MarcellinP,etal.41stEASL2006;Abstract11<50IU/mL13%20%p=0.003第17頁,共66頁，2024年2月25日，星期天大劑量誘導治療組和標準劑量組

耐受性相似

PEG-IFN

-2a+利巴韋林1000/1200

mg/day180μg/week(n=469)*360

μg/week(n=473)*早期停藥16(3)26(5)因不良事件停藥者11(2)9(2)PEG-IFN

-2a減量63(13)88(19)發(fā)生嚴重不良事件者19(4)10(2)MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174第18頁,共66頁，2024年2月25日，星期天四、應答指導的個體化治療RGTAmJGastroenterol2009;104:70–75第19頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA陰性持續(xù)44周HCVRNA陰性36周HCVRNA(-)24周

最低檢測限0標準48周療程：HCVRNA陰性持續(xù)時間RVR第20頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA陰性持續(xù)44周最低檢測限0RGT療程:維持HCVRNA陰性44周RVRHCVRNA陰性持續(xù)44周HCVRNA陰性持續(xù)44周56周68周第21頁,共66頁，2024年2月25日，星期天研究設計AmJGastroenterol2009;104:70–7548周第22頁,共66頁，2024年2月25日，星期天病人特征N=113日本人基因1b型，高基線病毒載量(>105IU/mL)年齡20～75歲代償性肝病第23頁,共66頁，2024年2月25日，星期天隨機分組及治療過程N=113基因1b型，高病毒載量48周標準療程組N=56個體化療程組N=57中止治療N=1124周HCVRNA仍陽性N=13N=32完成治療及隨訪N=36完成治療及隨訪中止治療N=924周HCVRNA仍陽性N=121:1隨機入組AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b1.5g/kg/周利巴韋林:體重<60kg,600mg體重60-80kg,800mg體重>80kg,1000mg第24頁,共66頁，2024年2月25日，星期天RGT療程的SVR顯著高于標準療程AmJGastroenterol2009;104:70–75第25頁,共66頁，2024年2月25日，星期天PEGIFN

-2b治療基因1型高載量:小結(jié)基因1型丙肝的標準療程為48周，SVR40%～50%根據(jù)HCVRNA陰性時間制定應答指導的個體化療程（RGT），使RNA陰性時間持續(xù)44周，顯著提高第16～

24周轉(zhuǎn)陰患者的SVR第26頁,共66頁，2024年2月25日，星期天五、小劑量聚乙二醇化干擾素

與慢性丙型肝炎維持治療第27頁,共66頁，2024年2月25日，星期天PEGIFN治療普通干擾素失敗的慢性丙型肝炎聚乙二醇化干擾素

-2aHALT-C（先標準劑量，再失敗者小劑量維持）聚乙二醇化干擾素

-2bEPIC3（先標準劑量，再失敗者小劑量維持）COPILOT（小劑量維持）第28頁,共66頁，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎肝硬化維持治療研究HALT-C COPILOTEPIC3病人類型Ishak4-6Ishak3–6Metavir2–4病例數(shù) 10008002200(3項研究)

治療終點 Fibrosis/ClinicalFibrosis/ClinicalFibrosis/Clinical初始治療劑量PEG-IFN

-2a+riba800mgNonePEG-IFN

-2b+Rebetol?

按體重維持治療PEG-IFN

-2a90

gPEG-IFN

-2b0.5

g/kgPEG-IFN

-2b0.5

g/kg對照組安慰劑秋水仙堿觀察（無治療）療程(年)3.544入組情況完成中期分析入組中第29頁,共66頁，2024年2月25日，星期天COPILOT:生存曲線PEGIFN秋水仙堿050100024487296120AfdhalN.etal.Hepatology.2004;40:239A.AbstractNo.171.P=0.003周生存率第30頁,共66頁，2024年2月25日，星期天六、慢性丙型肝炎抗病毒治療的藥物基因組學第31頁,共66頁，2024年2月25日，星期天-組學技術(shù)應答者發(fā)生不良事件者不應答者基于-組學技術(shù)，選擇合適的患者，給予不同的治療策略藥物基因組學帶來的希望第32頁,共66頁，2024年2月25日，星期天病毒學[TruGene-HIV1,CervistaHPV16/18]乳腺癌預后[Mammoprint*,Oncotype-Dx]格列衛(wèi)[BCR-Abl*]赫賽汀[HER-2/neu*]伊立替康[UGT1A1*]藥物代謝[AmplichipCYP2D6/2C19*]免疫抑制[Allomap]華法林[CYP299*&VCORC1*]*FDA已批準已經(jīng)應用的基因組學檢驗第33頁,共66頁，2024年2月25日，星期天全球樣本最大的肝病療效比較試驗已完成并發(fā)表第34頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

高加索人非洲裔美國人西班牙人總和SVR%IL-28C等位基因與SVR有關(guān)第35頁,共66頁，2024年2月25日，星期天IL-28B：分別完成的可重復的有效的數(shù)據(jù)第36頁,共66頁，2024年2月25日，星期天SNPrs2979860C/T等位基因型的全球分布頻率可能說明其與SVR率地理變異之間的關(guān)系第37頁,共66頁，2024年2月25日，星期天中位HCVRNA改變值（Log10IU/ml）IL-28B基因型對病毒動力學的影響(高加索人)第38頁,共66頁，2024年2月25日，星期天Logistic回歸，向后選擇相關(guān)變量：rs12979860(2)，種族(4)，年齡(>40)，性別，BMI(>30),病毒載量(>600000)，ALT(>ULN)，空腹血糖(≥5.6)，肝臟皮脂腺病(>0%)，纖維化(METAVIRF34)，RBV(≤13mg/kg/d)IL-28B和應答預測：它比得上其他基線指標么？第39頁,共66頁，2024年2月25日，星期天IL-28B與RVR驅(qū)動這其中沒有勝者，只不過有著關(guān)鍵而重要的相互作用第40頁,共66頁，2024年2月25日，星期天IL-28BC/C患者現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療≈70%SVR等待3藥DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？第41頁,共66頁，2024年2月25日，星期天IL-28B非C/C患者現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療≈20-30%SVR等待3藥DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？第42頁,共66頁，2024年2月25日，星期天在接受PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的發(fā)生貧血風險極低的丙肝患者中，約30%可檢測到ITPA基因變異第43頁,共66頁，2024年2月25日，星期天中止復發(fā)過去現(xiàn)在應答指導治療（RGT）彌合應答差距未來中止復發(fā)中止復發(fā)5%未來HCV治療：應答指導治療總結(jié)第44頁,共66頁，2024年2月25日，星期天七、Boceprevir和Telaprevir開創(chuàng)了慢性丙型肝炎抗病毒治療的DAA時代第45頁,共66頁，2024年2月25日，星期天HCV生命周期及潛在的直接作用抗病毒(DAA)靶點第46頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

非結(jié)構(gòu)區(qū)有4個裂解位點需要NS4A輔因子活性為HCV復制所必需

絲氨酸蛋白酶

疏水性活性位點位置表淺蛋白酶大多數(shù)先進的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3第47頁,共66頁，2024年2月25日，星期天BOC和TVR的化學結(jié)構(gòu)及NS3蛋白酶與抑制劑復合體的三維結(jié)構(gòu)（圖示活性位點Ser139所處側(cè)鏈和V158和V163兩個突變位點）處于3期臨床研究的蛋白酶抑制劑：Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR)第48頁,共66頁，2024年2月25日，星期天丙型肝炎治療的未來

特異性HCV酶抑制劑第49頁,共66頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromMannsMPetal.NatRevDrugDiscovery.2007;6:991-1000.研發(fā)中的口服小分子抗病毒藥物藥物名稱 分類 臨床前 I期 II期 III期MK-0608（Merck）R7128（Pharmasset&Roche）NIM811（Novartis）ITMN-191（InterMune&Roche）MK-7009（Merck）BI12202（Boehringer）R1626（Roche）終止研究DEBIO-025（Debiopharm）Celgosivir（Migenix）Telaprevir（VertexPharmaceuticals）Boceprevir（Schering-Plough）TMC435350（Tibotec&Medivir）NucleosidepolymeraseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitora-glucosidaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorXXXXXXXXXXXX第50頁,共66頁，2024年2月25日，星期天BOC和TVRⅡ期臨床研究：初治患者人群概況第51頁,共66頁，2024年2月25日，星期天SPRINT-1:PEGIFN

-2b/RBV+Boceprevir治療初治基因1型丙型肝炎KwoP,etal.AASLD2008.AbstractLB16.*SVR12for48-wkarmsandSVR24for28-wkarms.SVR,SustainedVirologicResponse*SVR（%）P/R對照

48周P/R/B

28周P/R4→P/R/B24周P/R/B48周P/R4→P/R/B44周8060402007466565538100P=PegIntron,R=Ribavirin,B=Boceprevir36%18%第52頁,共66頁，2024年2月25日，星期天ADVANCE：TVR治療初治患者的Ⅲ期臨床研究

第53